小兒病毒性腦炎的診斷及治療

小兒病毒性腦炎的

診斷與治療杭州市兒童醫(yī)院李光乾病毒性腦炎（viralencephalitis，VE；病腦）是由多種病毒引起腦和腦膜病變的總稱。通常主要是指病毒侵入腦組織直接產(chǎn)生的腦實質(zhì)急性炎癥病腦（除乙腦、森林腦炎外），多無季節(jié)性、地域性，具有“散發(fā)性”和病原多元性的特點病毒性腦炎的概念急性或亞急性起病，多有發(fā)熱有腦實質(zhì)損害的癥狀及體征CSF檢查：2/3以上患兒可呈非化膿性改變病毒病因?qū)W檢查：方法主要有CSF病毒特異性抗體測定，CSF病毒培養(yǎng)、鑒定EEG檢查：當大腦皮層廣泛重度損害時，EEG示廣泛高電壓δ波除外其它診斷不能僅靠臨床表現(xiàn)及EEG診斷病腦，因EEG陽特異性低、不能做病因?qū)W診斷。0102病毒性腦炎的診斷標準臨床表現(xiàn)：臨床癥狀、體征01病原學檢查：病毒分離、免疫學方法、分子生物學方法02輔助檢查：CSF、EEG、頭顱CT/MRI03病毒性腦炎的診斷主要依據(jù)病毒性腦炎的診斷01020304約半數(shù)病例有前驅(qū)癥狀急性或亞急性起病腦實質(zhì)損害癥狀—意識障礙，精神、行為異常，運動障礙，驚厥發(fā)作等體征—錐體束征；錐體外系損害；出現(xiàn)原始反射；顱神經(jīng)障礙；失語；共濟失調(diào)等臨床表現(xiàn)—與病變的部位和程度有關01年長兒常以精神行為異常、意識障礙起病02嬰幼兒多以發(fā)熱，驚厥起病臨床表現(xiàn)—與年齡有關病腦的病原有多種，不同病原有其各自不同的臨床特點01在國內(nèi)，病腦的第1位病原是腸道病毒，HSV緊隨其后（在重癥腦炎中占首位）；腸道病毒中又以柯薩奇病毒更多見02而各種蟲媒病毒則是危害最大、傳播最廣的病原，如乙腦病毒，西尼羅病毒、各種馬腦炎病毒和加利福尼亞病毒等03臨床表現(xiàn)—與病原有關腸道病毒引起的CNS感染主要是腦膜炎，但是有10%～20%的腦炎是由腸道病毒引起的，主要是柯薩奇A組病毒多發(fā)生在夏秋季，常侵犯多臟器，引起重型心肌炎、肝功能衰竭，甚至發(fā)生休克周圍血WBC計數(shù)，有報道高達50×109/L者，個別CSF中WBC數(shù)可增至2000×106/L目前對于腸道病毒腦炎最敏感、特異和快速的病原診斷方法是用RT-PCR從CSF中擴增腸道病毒的核酸（基因片段），敏感性和特異性分別為86～100%和92～100%腸道病毒腦炎STEP4STEP3STEP2STEP1約占病腦的2%～19%和散發(fā)性壞死腦炎的20%～75%臨床表現(xiàn)為急性起病，高熱、頭痛、嘔吐、肌陣攣及癲癇發(fā)作，大多伴有意識障礙，重者迅速進入深昏迷疾病早期反復的抽搐發(fā)作及提示顳葉或額葉病損的局灶性體征，都強烈提示病因是HSV很難從CSF中分離到皰疹病毒，目前認為對于皰疹病毒腦炎的病原診斷，最為可靠的方法是用PCR從CSF標本中檢測到病毒的基因片段急性單純皰疹病毒性腦炎發(fā)生于夏秋季節(jié)，具有嚴格的季節(jié)性01兒童多見；高熱、意識障礙明顯，重者引起中樞性呼吸衰竭，具有較高的病死率02周圍血WBC計數(shù)多在10～20×109/L，CSF中WBC數(shù)可以高達（100～1000）×106/L03CSF特異性IgM抗體（多在病程的3～6d陽性）有助早期診斷04流行性乙型腦炎01病毒分離02特異性病毒抗體檢測03病毒核酸檢測病原學檢測流行性乙型腦炎為病原診斷的金標準。但要求實驗室條件苛刻、費時，不利于臨床的早期診斷和應用，臨床已不多用目前可進行分離的有乙型腦炎病毒、森林腦炎病毒、腸道病毒、麻疹病毒、HSV、流行性腮腺炎病毒、CMV等，還有許多病毒至今無法分離病原學診斷—病毒分離病原學診斷—免疫學方法免疫學方法包括酶免疫方法、免疫熒光法等，可以用于病毒鑒定、病毒抗原檢測、特異性病毒抗體檢測。但是病毒抗原檢測的敏感性低No.3如CSF中某種病毒的IgM抗體陽性，一般可以確定診斷如能證實CSF中某一種病毒特異性免疫球蛋白（Ig）相對高于血清，也可確定診斷；[抗體指數(shù)＝（CSF特異性Ig/CSF總Ig）/（血清中特異性Ig/血清中總Ig）。如該指數(shù)≥1.5，則提示該病毒引起的腦炎或腦膜炎]CSF中某種病毒的急性期和恢復期（間隔14d以上）IgG抗體滴度有4倍或以上升高，一般可以確定診斷（對于HSE，若血清和CSF抗體比值≤20︰1，一般可以診斷）No.2No.1病毒抗體檢測結果分析01機體免疫反應需要一段時間，并且診斷往往需要早期和恢復期雙分標本病毒抗體滴度4倍升高，因此無法提供早期診斷指導治療，僅可用于回顧診斷02有時抗體滴度的升高可能是非特異性的，可能是由于感染后的多克隆激活引起03單份血清病毒抗體檢測不能確定是該病毒的既往感染或是再激活還是非原發(fā)感染血清及CSF病毒特異性抗體的檢測有以下幾個問題：目前常用的方法有聚合酶鏈反應（PCR）、多重PCR、時時PCR及生物學芯片等雖然PCR技術敏感，但假陽性率高，標本易污染，且迄今為止衛(wèi)生部未同意PCR用于臨床疾病診斷，而僅用于臨床研究病毒核酸的PCR檢測是早期快速診斷方法，敏感性高達98%，特異性94%010302病原學診斷—分子生物學方法CSF檢查：外觀清亮，壓力正?；蛏?，WBC數(shù)正?；蜉p度增多，分類計數(shù)以淋巴細胞或單核細胞為主，但在發(fā)病早期（48h以內(nèi)）可能以中性粒細胞為主，蛋白質(zhì)大多正?；蜉p度增高，糖和氯化物含量正常，少數(shù)患兒CSF可完全正常有研究顯示不同CSF變化，特別是CSF白細胞的數(shù)目，與腦炎的臨床表現(xiàn)有一定的相關性。CSF白細胞數(shù)>100×106/L時，腦膜受累的癥狀趨于明顯，腦膜刺激征及頭痛的出現(xiàn)增多（P<0.05）；同時，當CSF白細胞數(shù)增多時，腦實質(zhì)損害癥狀，如意識障礙、抽搐、腦電圖異常出現(xiàn)減少（P<0.05）輔助檢查—腦脊液EEG作為一種無創(chuàng)性檢查，易被家人及患兒所接受，對病腦的診斷具有一定價值。特別是對兒童意識障礙存在與否的判斷較敏感，但無特異性目前，國內(nèi)研究報道病腦時EEG的異常率為78%～100%，主要表現(xiàn)為彌漫性異常慢活動背景；或在基本節(jié)律慢波化的基礎上，出現(xiàn)陣發(fā)或持續(xù)性棘（尖）波、棘（尖）慢復合波；低幅平坦EEG，甚至全導低電壓、電靜息或正常多數(shù)患兒的EEG改變與臨床病情的嚴重程度相平行，并隨病情好轉而逐漸恢復，病情重者EEG恢復慢輔助檢查—腦電圖腦電圖判讀注意事項：EEG正常，不能排除病毒性中樞感染EEG異常，不能肯定病腦的診斷病腦異常EEG的判斷：EEG異常程度與實際病變嚴重性不一定完全一致EEG異常較臨床體征敏感，有時臨床神經(jīng)系統(tǒng)腦實質(zhì)受累體征并不明顯，EEG檢查可出現(xiàn)異常病腦的異常EEG恢復較臨床恢復為慢，常為數(shù)周或數(shù)月之久個別病腦恢復期隨訪EEG出現(xiàn)癇樣放電，如果未出現(xiàn)臨床發(fā)作，不能單憑EEG診斷癲癇，甚至加用抗癲癇藥物小嬰幼兒尤其是2歲以內(nèi)的病腦患兒病腦超早期進行EEG檢查時腦干腦炎型腦皮質(zhì)不受累，廣泛深層腦白質(zhì)受累時小腦炎型病腦時，正常EEG主要見于以下情況腦電圖判讀注意事項：1頭部CT/MRI可用于病腦早期的鑒別診斷，如除外腦腫瘤或腦血管意外2CT和MRI可直接發(fā)現(xiàn)炎性病灶或炎癥并發(fā)出血、水腫等情況，可成為病腦的診斷依據(jù)之一，是早期診斷及預后判斷的重要檢測手段3一般起病后數(shù)天，病腦的MRI改變才明顯，有學者認為7d最明顯，MRI雖然檢查費用較高，掃描時間比CT長，但因其顯示病變優(yōu)于CT，所以如果有條件還是首選MRI為好輔助檢查—頭顱影像學個月復查與急性期改變無大變化個月復查則有明顯變化，（輕型中型可見水腫消退，小點片狀高信號多數(shù)消失。病情重者，腦壞死、軟化更加明顯）個月復查，腦皮質(zhì)及白質(zhì)萎縮已十分明顯。極重癥腦軟化，腦呈多囊狀，全腦萎縮，包括腦干、小腦，側腦室相對全面擴大。腦局部病變者，局部腦萎縮與其相鄰的局部腦室擴大年后復查，頭部MRI病變性質(zhì)、范圍與6個月時大體相同，但程度比6個月時更明顯病腦頭顱MRI的動態(tài)隨訪研究感染后腦炎01肺炎支原體腦炎02多發(fā)性硬化癥03不典型化膿性腦膜炎04病腦的鑒別診斷又稱急性播散性腦脊髓炎，是一組與自身免疫障礙有關的神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病1多發(fā)生在CNS外感染之后，多在1～3周后，在原發(fā)感染消退時出現(xiàn)腦癥狀2腦和CSF中不能分離出病毒3CSF可有IgG指數(shù)的升高，寡克隆區(qū)帶及髓鞘堿性蛋白陽性4MRI常見多發(fā)性不對稱白質(zhì)異常信號5感染后腦炎STEP03STEP01STEP02臨床表現(xiàn)及CSF檢查與病腦相似多在呼吸道感染后并發(fā)，少數(shù)直接以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)血和CSF特異性MP-IgM（1周左右）或MP-DNA（早期）陽性肺炎支原體腦炎1注意前驅(qū)史，凡遇有中耳炎或敗血癥，或伴有CNS畸形、外傷者，應考慮化膿性腦膜炎2盡早復查CSF，同時對比分析血和CSF糖、生化改變，注意CSF培養(yǎng)3動態(tài)觀察血常規(guī)、血沉、CRP、降鈣素原變化4某些CSF細胞因子測定有助于二者鑒別：如IL-8在化腦時明顯升高5頭顱CT檢查：是否存在硬膜下積液不典型化膿性腦膜炎病腦的急性期治療主要是消除病因，阻止病毒在體內(nèi)的復制和擴散，盡快控制炎癥和免疫反應對腦組織的損害以及對癥治療，維持生命功能正常病腦的恢復期治療主要是恢復受損傷的腦組織功能病腦的治療給予足夠的熱量和營養(yǎng)物質(zhì)，不能進食者應鼻飼，必要時靜脈補液01有效退熱控制體溫在正常范圍，以降低腦耗氧量和腦代謝02及時止驚，防止驚厥性腦損傷03合理使用脫水劑降低顱內(nèi)壓，防止腦疝的發(fā)生04加強護理，防止肺內(nèi)感染、褥瘡、和尿路感染05抗病毒治療選擇廣譜有效的抗病毒藥物06合理應用激素、丙種球蛋白、干擾素、納絡酮等07給予營養(yǎng)腦細胞的藥物08病腦的治療重癥病腦主要表現(xiàn)是意識障礙、顱高壓癥、中樞性呼吸衰竭、腦疝形成、稽留高熱、頻繁或持續(xù)性抽搐、多器官功能受損至衰竭010102這些癥狀的病理生理互有聯(lián)系，并常為惡性瀑布效應02重癥病腦的治療昏迷是腦功能發(fā)生嚴重抑制的病理狀態(tài)，是最嚴重的意識障礙昏迷往往發(fā)生在顱高壓加重后、頻繁抽搐或一次長時間的抽搐之后，如不及時處理往往呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、腦性高熱隨之而來Glasgow昏迷評分應用能幫助評定有無昏迷及昏迷的程度，在兒科有一定的臨床價值昏迷的治療重癥病腦的治療早期、大劑量使用納絡酮，適用于Glasgow評分≤7分者01本藥是4種阿片受體的拮抗劑，是NS鈣離子拮抗劑，興奮性氨基酸及其受體（NMDA）的拮抗劑，還可改善呼吸抑制、促進意識恢復、調(diào)節(jié)NS興奮及抑制功能、改善微循環(huán)、減輕腦水腫、減輕腦結構損害。無毒副反應02首劑劑量0.4～0.8mg，稍稀釋后靜注、以后按0.4～1.2mg每30min至2～4h重復靜滴、病情穩(wěn)定后12～24h停用03昏迷的治療重癥病腦的治療重癥病腦的治療選用甲基潑尼松龍，2～5mg/kg，每日2～3次靜滴。大劑量應用時要除外結核感染、一定要同時給予廣譜、高效的抗病毒藥、觀察應激性上消化道潰瘍、預防感染。一般應用不超過3～5d床頭抬高30°、維持至輕度脫水狀態(tài)、但要保證血壓及微循環(huán)正常1甘露醇：連續(xù)應用5～6次以后作用逐漸減弱，應與速尿、地塞米松、甘油、白蛋白合用，以增加療效2腎上腺皮質(zhì)激素：應同時給予抗酸和保護胃黏膜制劑3甘油：安全、副作用少，可較長時間服用，可與甘露醇除交替使用4顱內(nèi)壓增高的治療速尿：應注意水電解質(zhì)紊亂。2002年10月國際及美國顱腦創(chuàng)傷會議提到，速尿可引發(fā)正常腦出現(xiàn)腦水腫或加重腦水腫，故建議不做常規(guī)應用。01人血清白蛋白：作用緩慢而持久。有人認為白蛋白與速尿合用效果更佳02過度通氣療法：腦血管收縮，還能降低毛細血管的通透性及減少CSF形成；晚期無效03控制性側腦室引流：主要適用于腦積水引起的顱內(nèi)壓增高04顱內(nèi)壓增高的治療要快速有效控制即刻發(fā)作，在病程中預防反復驚厥發(fā)作。避免小量、多藥、長間隔用藥01地西泮：是驚厥現(xiàn)場急救的首選藥物02氯硝西泮：作用強于地西泮、維持時間長、但呼吸道分泌物加多、肌張力明顯低下、嗜睡等副作用大于地西泮。因影響病情評估建議限制使用03咪唑安定：起效速度與地西泮大致相同，療效較地西泮好。不良反應輕，停藥可迅速蘇醒04驚厥的控制一般病腦在驚厥控制后不需長期口服抗癲癇藥12病后3個月、6個月復查EEG，若背景活動正常，HolterEEG無癇樣放電、臨床無后遺癥，則可考慮漸停抗癲癇藥3但反復全身性、部分性發(fā)作狀態(tài)；部分性發(fā)作后有運動、言語等障礙；昏迷超過24h伴有抽搐者；影像學有局灶性炎癥病灶或梗塞灶者；這些病例遺留癲癇的可能性較大，近期反復發(fā)作也易加重腦損傷，故在負荷量后，建議加用口服抗癲癇藥病腦長期口服抗癲癇藥物問題高熱可增加腦血流量和腦代謝率，加重腦水腫及病灶酸中毒和循環(huán)障礙；高熱易誘發(fā)驚厥促進呼吸衰竭及腦疝；高熱還可誘發(fā)神經(jīng)元死亡和凋亡，升高本病的致死率和病死率01控制高熱有物理降溫，化學降溫，中藥治療01高熱的處理:低溫療法已證明其腦保護的多機制作用，療效也得到充分肯定一般維持核心體溫34～36℃。時間過長，溫度過低常有一系列不良反應，具體操作，兒科還缺乏報道。但頭部冷敷、簡易冰帽仍較易做到物理降溫在機體冷反射未經(jīng)藥物阻斷下，若在驅(qū)體或大血管處外用冰敷，則可以引起表皮血管收縮及寒戰(zhàn)反應，前者引起周圍循環(huán)障礙、阻止經(jīng)皮膚輻射及對流散熱，后者造成產(chǎn)熱增加使高熱更難下降。0102高熱的處理:無環(huán)鳥苷（ACV）：主要是阻止胞內(nèi)HSVDNA的合成，對正常細胞幾乎無影響。是治療HSE的首選藥物，并已取得了較肯定的臨床療效更昔洛韋（GCV）：ACV的衍生物，是目前治療CMV感染的常用藥，治療有效率均>80%病毒唑（ribavirine，RBV）：具有廣譜抗病毒作用，對DNA、RNA型多種病毒均有顯著抑制作用病腦的抗病毒治療干擾素（IFN）：可選擇性阻斷病毒mRNA，從而抑制病毒蛋白的合成，但對病毒無直接殺滅作用。目前IFN尚無統(tǒng)一的治療劑量范圍，一般IFN-α為每次100～300萬單位，肌注，連用3～5d為1個療程臨床回顧性觀察結果顯示IFN可縮短發(fā)熱、抽搐、意識障礙時間，減輕NS癥狀、體征。但由于IFN可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、頭痛、肌痛等流感樣癥狀，需要在注射前肌注地塞米松或口服退熱藥以減輕上述癥狀病腦的抗病毒治療除此之外，極個別情況IFN可引起脫發(fā)、血沉加速、肝臟轉氨酶升高及病毒抗體下降等應當指出，由于IFN大、小劑量作用機制不同，且不易通過BBB，故應在疾病早期大劑量使用0102病腦的抗病毒治療關于激素應用問題仍存在爭議一方面，實驗證明激素可抑制干擾素和抗體生成易導致病毒感染擴散對機體不利，并可能引起繼發(fā)性細菌感染，給治療帶來困難。故有學者認為激素對病腦有益無害一方面，激素可以保護BBB，降低毛細血管通透性，拮抗炎癥介質(zhì)和抑制細胞因子釋放，拮抗氧自由基，保護細胞膜和溶酶體，改善腦循環(huán)和供血，保護鈉泵和鈣泵功能，減少CSF分泌010203病腦的激素治療目前，大多數(shù)學者認為，對重癥病腦如激素使用得當能有利于消除炎癥和腦水腫，從而降低腦炎病死率和減少NS后遺癥。在臨床上出現(xiàn)顱壓增高、反復驚厥、呼吸衰竭等腦水腫、腦疝征兆危及生命時，使用激素并同時配合有效抗病毒藥物使用，隨后盡快停用可能是合理的國外學者在HSE的動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，無環(huán)鳥苷治療組和無環(huán)鳥苷加用激素治療組的病毒量沒有明顯差異，但無環(huán)鳥苷加用激素治療能明顯改善病情12病腦的激素治療近年來國內(nèi)外用IVIG治療各種病腦或腦脊髓炎的臨床報道較多并取的較好的療效有關IVIG的作用機制研究較少，確切機制尚未完全闡明，目前認為與下列因素有關:（1）