糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變——新進(jìn)展及治療模式的轉(zhuǎn)變上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院林毅目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑2013年最新IDF糖尿病地圖：

糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國(guó)糖尿病患者近1億！糖尿病慢性并發(fā)癥心血管疾病腦血管疾病下肢血管病變神經(jīng)病變腎臟病變視網(wǎng)膜病變糖尿病足皮膚病變DPN：是足部潰瘍和截肢的最大危險(xiǎn)因素之一“我驚愕于人們會(huì)付一大筆錢給外科醫(yī)生讓他截去一個(gè)人的腿——但吝嗇于保護(hù)它”。-蕭伯納概況-流行病學(xué)是糖尿病的最常見的長(zhǎng)期并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)糖尿病患者的50%以上在美國(guó)，超過(guò)60%非外傷性下肢截肢是由糖尿病引起糖尿病患者一旦出現(xiàn)癥狀性周圍神經(jīng)病變，5~10年的病死率明顯提高，可達(dá)25%~50%對(duì)DPN及早明確診斷，有助于及時(shí)有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)，從而可能減慢或停止病情進(jìn)展甚或逆轉(zhuǎn)。0102糖尿病前期和糖尿病患者的DPN患病率德國(guó)研究中國(guó)研究IGR：impairedglucoseregulation糖尿病足潰瘍：甚至比癌癥更糟糕？ArmstrongDG,etal.IntWoundJ2007,4(4):286-287Rayman

G,etal.FastTrackforaFootAttack2013在英國(guó)，截肢人數(shù)已經(jīng)從2009/2010年的5700例上升到2010/2011年的6000例據(jù)預(yù)測(cè)到2014/2015，在英格蘭將有超過(guò)7000例糖尿病患者不得不接受截肢手術(shù)截肢的糖尿病患者中，僅有50%存活超過(guò)2年5年死死亡率%前列腺癌乳腺癌霍奇金病神經(jīng)性潰瘍截肢結(jié)腸癌缺血性潰瘍外周動(dòng)脈疾病肺癌胰腺癌1007550250糖尿病神經(jīng)病變的分型局灶性或多發(fā)局灶性神經(jīng)病變（主要由神經(jīng)缺血缺氧引起）糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變(DPN)卡壓如正中神經(jīng)，尺神經(jīng)，腓神經(jīng)遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(DSPN)

(典型DPN)多發(fā)病灶

“多發(fā)性神經(jīng)炎”神經(jīng)根病變腰骶,胸和頸單神經(jīng)病變非典型DPNs自主神經(jīng)SolomonTesfaye,etal.DiabetesCare.2010;332285-2293AndrewJ.M.etal.DiabetesCare.2005;28(4):956-962（主要由糖毒性/脂毒性/氧化應(yīng)激等引起）目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理改變常見的病理改變01是節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性02有髓鞘03神經(jīng)纖維04無(wú)髓鞘05神經(jīng)纖維06節(jié)段性脫髓鞘07軸突變性08糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；MichaelBrownlee，Diabetes2005;54:1615-1625MichaelBrownlee氧化應(yīng)激血糖↑組織損傷

(神經(jīng)元損害)↑多元醇通路↑AGE途徑↑PKC途徑↑己糖胺通路↑周圍神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)YagihashiS,etal.JDiabetesInvestig2011,2(1):18-32——血供不足周圍神經(jīng)被覆神經(jīng)束膜，僅有少量的小動(dòng)脈能穿過(guò)神經(jīng)束膜進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)膜；自主神經(jīng)末端神經(jīng)支配分布少，血管的自身調(diào)節(jié)能力差血管與神經(jīng)病變正常DPNDPN的微血管受損CameronNE,etal.Diabetologia2001,44(11):1973-1988糖尿病對(duì)照組01020304DPN組——?jiǎng)屿o脈分流血液直接通過(guò)動(dòng)靜脈分流進(jìn)入靜脈，神經(jīng)組織不能得到充分血供DPN的微血管異常TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266-74YagihashiS,etal.JDiabetesInvestig2011,2(1):18-32DMcontrolDPNDMcontrolDPN從外周到中樞外周損傷中樞損傷——迄今一直被視為周圍神經(jīng)病變的DPN，是否可能出現(xiàn)中樞性的表現(xiàn)？DPN患者脊髓神經(jīng)萎縮EatonSE,etal.Lancet2001,358(9275):35-36橫街面積（mm2）4.05.56.05.04.57.06.5脊髓萎縮Cvs.DPN(P=0.016)Dvs.DPN(P=0.07)CDDPN101019C：健康對(duì)照；D：糖尿病無(wú)DPNDPN患者腦結(jié)構(gòu)差異的磁共振神經(jīng)影像學(xué)研究灰質(zhì)容量(ml)健康志愿者無(wú)DPN無(wú)痛性DPN

痛性DPN目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑傷害性刺激導(dǎo)致疼痛存在個(gè)體差異傷害刺激引起疼痛：疼痛程度取決于……環(huán)境-疼痛信念-期望-不良環(huán)境適應(yīng)能力

認(rèn)知定向-過(guò)度警覺-注意力集中-注意力分散

傷害-外周&中樞-敏感心情-壓抑-絕望感-焦慮-絕望感化學(xué)&結(jié)構(gòu)-神經(jīng)退行性變-阿片能、多巴胺能

傷害輸入放大輸入信號(hào)痛性DPN的機(jī)制研究25廖二元等.《內(nèi)分泌學(xué)》2010,1448-1452相同點(diǎn)臨床體征電生理表現(xiàn)定量感覺測(cè)試（QST）不同點(diǎn)神經(jīng)外膜血流量皮膚微血管受損程度自主神經(jīng)紊亂程度丘腦血流痛性和無(wú)痛性DPN痛性DPN患者的腓腸神經(jīng)外膜血流量增加血管內(nèi)氧飽和度(HbO2)熒光素上升時(shí)間(FRT)FRT（秒）無(wú)痛性DPN痛性DPN痛性DPN

無(wú)痛性DPNP=0.046P=0.021HbO2（%）痛性DPN皮膚微血管反應(yīng)受損QuattriniC,etal.DiabetesCare2007,30(3):655-659對(duì)照組：健康參與者NND：無(wú)糖尿病神經(jīng)病變PLDN：無(wú)痛性糖尿病神經(jīng)病變PDN：痛性糖尿病神經(jīng)病變P<0.05P<0.01P<0.01ANOVAP=0.0004較基線時(shí)的下降值（%）吸氣相的血流量變化46±2345±1446±1714±9痛性DPN患者自主神經(jīng)紊亂較無(wú)痛性DPN更嚴(yán)重非線性預(yù)測(cè)分析和常規(guī)方法下自主功能檢驗(yàn)結(jié)果靜息相心率(bpm)R-R間期變化（靜息相）R-R間期（深呼吸）R-R間期（屏氣用力）R-R間期（站立）HRV頻域分析甚低頻低頻高頻高低頻全波段

HRV時(shí)域分析（

對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值)總體標(biāo)準(zhǔn)差均方根健康志愿者無(wú)DN無(wú)痛性DPN痛性DPNP(ANOVA)例數(shù)常規(guī)方法痛性和無(wú)痛性DPN的丘腦血流SelvarajahD,etal.DiabetesCare2011,34(3):718-720Postnumber1134目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑12位DPN診斷專家對(duì)24位糖尿病患者（伴或不伴有DPN）進(jìn)行連續(xù)2天的評(píng)估，臨床診斷結(jié)果只有75%重合度客觀的診斷技術(shù)發(fā)展臨床檢查方法存在主觀因素5種簡(jiǎn)易體征篩查方法

針刺痛覺、溫度覺、10g單絲壓力覺、128Hz音叉振動(dòng)覺以及踝反射是5種簡(jiǎn)單且實(shí)際的門診篩查方法上述5種簡(jiǎn)單方法的敏感性、特異性以及準(zhǔn)確度均較高，可以推廣至各級(jí)醫(yī)院的門診使用項(xiàng)目壓力覺振動(dòng)覺針刺覺溫度覺踝反射

靈敏度（%）19.4477.7831.4835.1934.12

特異度（%）95.6260.8784.7889.1369.42糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南（討論稿）蘇州CDS會(huì)議明確的糖尿病病史；在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；以下4項(xiàng)檢查中如果任1項(xiàng)異常則診斷為DPN：踝反射異常（或踝反射正常，膝反射異常）；針刺痛覺異常；振動(dòng)覺異常；壓力覺異常；排除其它病變（如頸腰椎病變、腦梗、格林巴利綜合征等），以及嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對(duì)神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷的患者，可做神經(jīng)肌電圖檢查。診斷技術(shù)新視野SorensenL,etal.DiabetesCare2006,29(4):883-887KennedyWR.MuscleNerve2004,29(6):756-767——金標(biāo)準(zhǔn)：皮膚活檢診斷技術(shù)新視野MalikRA.Diabetes2014,63(7):2206-2208KrishnanST,RaymanG.DiabCare2004;27:2930-35A:controlsubjectB:patientswithmildDNC:patientswithmoderateDND:patientswithsevereDNDNVSNC:P＜0.0001DCVSNC:P=0.01DCVSDN:P＜0.0001——角膜共聚焦顯微鏡診斷技術(shù)新視野歐米諾(Neuropad)異常異常正?！诤构δ茉u(píng)估診斷技術(shù)新視野簡(jiǎn)單的fMRI試驗(yàn)：棋盤格翻轉(zhuǎn)試驗(yàn)神經(jīng)活動(dòng)血氧變化核磁信號(hào)——功能性核磁共振（fMRI）DPN診斷的確立possible有DPN癥狀或體征異常probable有DPN癥狀和體征異常subclinical僅有NC異常confirmed有DPN癥狀或體征異常及NC異常多倫多糖尿病神經(jīng)病變共識(shí)委員會(huì)目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑視網(wǎng)膜病變76％（P≤0.002）1腎病54％（P<0.04）2神經(jīng)病變60％（P≤0.002）DCCTGroup.NEnglJMed.1993):977-86.3強(qiáng)化血糖控制可降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)1型糖尿?。篋CCT降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)2型糖尿?。篤ADT——強(qiáng)化降糖對(duì)DPN進(jìn)展無(wú)影響HbA1c8.4%vs.6.9%隨訪時(shí)間中值5.6年DuckworthWetal.NEnglJMed.2009;360:129-39.P=0.9492型糖尿病的研究結(jié)果——STENO2G?de,P.et.al.NEnglJMed2003;348:383-393糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防43代謝控制良好控制血糖，糾正血脂異常，控制高血壓。加強(qiáng)足部護(hù)理定期進(jìn)行篩查及病情評(píng)價(jià)全部患者應(yīng)該在診斷為糖尿病后至少每年篩查一次DPN對(duì)于糖尿病病程較長(zhǎng)，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔3-6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療44血糖控制神經(jīng)修復(fù)：如甲鈷胺抗氧化應(yīng)激：如α-硫辛酸改善微循環(huán)：如前列腺素E2改善代謝紊亂：如醛糖還原酶抑制劑其他：如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)對(duì)因治療治療順序：甲鈷胺和α-硫辛酸→傳統(tǒng)抗驚厥藥→新一代抗驚厥藥→度洛西汀→三環(huán)類抗抑郁藥物→阿片類止痛藥等