【靶點(diǎn)Talk】TIM-3腫瘤免疫治療新興靶點(diǎn)

【靶點(diǎn)Talk】TIM-3，腫瘤免疫治療新興靶點(diǎn)TIM-3，眾多新興免疫檢查點(diǎn)中一種有希望的抑制性受體，其單一療法或與抗PD-1/PD-L1藥物組合的臨床試驗(yàn)初見成效。今天靶點(diǎn)科普給大家?guī)鞹IM-3作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)展：1TIM-3的“簡歷”TIM-3（T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白-3，又稱CD366、HAVCR2）是一種負(fù)調(diào)控的免疫檢查點(diǎn)蛋白。表達(dá)于CD4+T細(xì)胞亞群（Th1/Th17細(xì)胞）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、CD8+T細(xì)胞亞群(Tc1)以及天然免疫細(xì)胞（DC、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）TIM-3配體TIM-3有多個(gè)配體，如半乳糖凝集素9（Galectin-9，主要配體）、癌胚抗原細(xì)胞粘附分子1（CEACAM-1）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、磷脂酰絲氨酸（PtdSer）。TIM-3信號(hào)通路當(dāng)TIM-3未與配體結(jié)合時(shí)，與BAT3（HLA-B關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)錄因子3）相互作用，并通過酪氨酸激酶LCK募集維持T細(xì)胞活化。當(dāng)TIM-3與配體結(jié)合后，BAT3從TIM-3中釋放出來，F(xiàn)yn結(jié)合上去，從而使TIM-3發(fā)揮其抑制功能。多數(shù)靶向TIM-3的抗體阻礙配體與TIM-3的結(jié)合，從而維持TIM-3與BAT3的結(jié)合狀態(tài)。TIM-3的抑制作用TIM-3的主要作用是抑制T細(xì)胞的活化、增殖，減少正向調(diào)控免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在抗腫瘤的免疫過程中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。TIM-3與其配體(Galectin-9)結(jié)合導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞(Th1/Th17)凋亡，減弱對(duì)其它免疫細(xì)胞的激活和分化。2.CD8+T細(xì)胞與半乳糖凝集素9（Galectin-9）結(jié)合后導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭和IFN-

γ和TNF-

α的分泌降低。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）與腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞（DCs）上的TIM-3結(jié)合，抑制DC細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中的Tregs高表達(dá)TIM-3，并分泌IL-10，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞功能。2TIM-3靶點(diǎn)研究進(jìn)展根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球共有52個(gè)TIM-3靶點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目正在推進(jìn)，目前國內(nèi)外尚無已上市藥物。TIM-3靶點(diǎn)臨床在研管線競(jìng)爭程度中等，臨床III期兩個(gè)（諾華、GSK）、臨床II期5個(gè)（羅氏、百濟(jì)神州、BMS等）、臨床I期6個(gè)（維立志博、恒瑞、上海健信生物等），主要適應(yīng)癥為急性髓系白血?。ˋML）和骨髓增生異常綜合癥（MDS）、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。單克隆抗體21項(xiàng)信達(dá)生物開發(fā)的差異化IBI104可有效引起TIM-3內(nèi)吞，從而關(guān)閉整個(gè)TIM-3介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，與PD-1抗體聯(lián)用時(shí)顯示出有效的抗腫瘤作用。雙抗8項(xiàng)健信生物PD-1/TIM-3雙抗

（LNL-005）為國內(nèi)首個(gè)申報(bào)臨床的TIM-3雙抗，臨床前藥效顯示對(duì)PD-1單藥以及與TIM-3抗體聯(lián)和用藥均無效的腫瘤有顯著抑制作用。依據(jù)目前臨床數(shù)據(jù)，TI