《麻醉藥理學(xué)》全套教學(xué)課件

1麻醉藥理學(xué)ANESHETICPHARMACOLOGY目錄01_緒言、藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥物的基本作用、不良反應(yīng)、構(gòu)效關(guān)系）02_藥物效應(yīng)動力學(xué)（時(shí)效關(guān)系、量效關(guān)系）、藥代動力學(xué)03_概述、苯二氮卓類藥物的作用機(jī)制、藥理作用（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）04_苯二氮卓類藥物的藥理作用05_安定、咪唑安定06_BDZ受體拮抗劑、巴比妥類、新型鎮(zhèn)靜催眠藥、吩噻嗪類、丁酰苯類07_概述（疼痛、鎮(zhèn)痛藥的分類）08_概述（阿片受體與阿片樣肽）、阿片受體激動藥（嗎啡）09_阿片受體激動藥（哌替啶、芬太尼及其衍生物）10_阿片受體激動-拮抗劑、阿片受體阻斷藥、非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥11_概述（吸入麻醉藥的歷史、理化性質(zhì)與分類、體內(nèi)過程）12_概述（MAC、血?dú)夥峙湎禂?shù)、全麻作用機(jī)制）、乙醚13_恩氟烷、異氟烷、七氟烷14_七氟烷、氧化亞氮、地氟烷、氟烷15_靜脈麻醉藥的發(fā)展史、分類、優(yōu)缺點(diǎn)、巴比妥類靜脈麻醉藥（硫噴妥鈉）16_非巴比妥類靜脈麻醉藥（丙泊酚）17_丙泊酚、依托咪酯18_氯胺酮、羥丁酸鈉19_局麻藥的分類和構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制、藥理作用及其影響因素20_局麻藥的體內(nèi)過程、不良反應(yīng)、酯類局麻藥、酰胺類局麻藥21_肌松藥的分類、神經(jīng)肌肉接頭的興奮傳遞22_肌松藥的作用機(jī)制、藥效動力學(xué)23_藥代動力學(xué)、去極化肌松藥、非去極化肌松藥（特點(diǎn)、種類、泮庫溴銨、哌庫溴銨）24_維庫溴銨、羅庫溴銨、阿曲庫銨、抗膽堿酯酶藥25_7-3作用于膽堿受體的藥物26_為什么要學(xué)“作用于腎上腺素受體的藥物”27_概述、腎上腺素受體激動藥——腎上腺素28_麻黃堿、多巴胺、去甲腎上腺素、間羥胺、去氧腎上腺素、甲氧明、可樂定29_右旋美托咪啶、異丙腎上腺素、腎上腺素受體阻滯藥30_概述、強(qiáng)心苷類（體內(nèi)過程、藥理作用）31_強(qiáng)心苷類（臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)）、非苷類正性肌力藥32_作用機(jī)制、藥物分類、利多卡因（體內(nèi)過程、藥理作用）33_利多卡因（藥理作用、臨床作用、不良反應(yīng)等）、胺碘酮34_概述、血管擴(kuò)張藥（硝普鈉）35_血管擴(kuò)張藥（硝酸甘油、三磷酸腺苷）、鈣通道阻滯劑、鉀通道開放藥36_概述、羥乙基淀粉37_臨床常用的羥乙基淀粉、明膠制劑、右旋糖酐、全氟碳化合物38_概述、麻醉藥的相互作用39_圍術(shù)期常用藥物的相互作用教學(xué)要求(一)掌握藥物的基本作用、麻醉藥物的不良反應(yīng)、效能和效價(jià)強(qiáng)度、作用機(jī)制

(二)熟悉藥物作用的構(gòu)效、時(shí)效和量效關(guān)系、房室模型

(三)了解麻醉藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)、發(fā)展史與展望；藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、分布和消除；計(jì)算機(jī)輔助輸注

教學(xué)目的

掌握藥物的代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)；了解麻醉藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)、發(fā)展史與展望Background標(biāo)志現(xiàn)代麻醉學(xué)的開始第一章總論

第一節(jié)緒言（Introduction）第二節(jié)藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）第四節(jié)計(jì)算機(jī)輔助輸注(Computerassistedinfusion,CAI)（自學(xué)）

第一節(jié)緒言一、藥理學(xué)與麻醉藥理學(xué)的幾個(gè)概念：

藥理學(xué)（pharmacology）研究藥物與機(jī)體相互作用的科學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics）研究藥物對機(jī)體的作用（防治作用、不良反應(yīng)等），簡稱藥效學(xué)藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）研究機(jī)體對藥物作用（吸收

、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄等），簡稱藥動學(xué)

麻醉藥理學(xué)（anestheticpharmcology）是藥理學(xué)的分支，主要研究麻醉藥物（全麻、局麻、肌松藥等）與機(jī)體的相互作用（可逆性）麻醉藥理學(xué)是麻醉學(xué)必修的專業(yè)基礎(chǔ)課，即麻醉醫(yī)師必須掌握的一門學(xué)問學(xué)習(xí)的目的是？為圍手術(shù)期合理用藥奠定基礎(chǔ)

無痛圍手術(shù)期的焦慮、緊張、恐懼；使患者肌肉松弛；調(diào)控患者的呼吸、循環(huán)功能的相對穩(wěn)定;減輕傷害性刺激所引起的機(jī)體應(yīng)激性反應(yīng);必要時(shí)還要進(jìn)行控制性降血壓，降低體溫等等

圍手術(shù)期優(yōu)秀的麻醉醫(yī)生需要解決好的問題:二、麻醉藥理學(xué)的發(fā)展史

Ⅰ.“麻醉”發(fā)展史淵源流長

解除術(shù)中痛苦是人類長期的迫切追求

古代：“西方”落后于“東方”

1205年分散注意力1562年綁扎四肢方法止痛1661年冷凍方法止痛

……

中國古代麻醉的發(fā)展

針刺鎮(zhèn)痛

扁鵲（春秋戰(zhàn)國）：

莨菪子mandragora

大麻，烏頭

華佗（后漢141－203）：

麻沸散，全麻，剖腹

近代麻醉學(xué)的發(fā)展

——源于18世紀(jì)“工業(yè)革命”化學(xué)藥物應(yīng)運(yùn)而生1540年Valerings乙醚1772年P(guān)ristleyN2O（笑氣）

1782年BlackCO2

1798年

氧化亞氮全麻揭開近代麻醉學(xué)的序幕乙醚：1842年首次用于鎮(zhèn)痛乙醚：1846年(WilliamT.G.Morton)

N2O1798年Ether1846年氯仿1930年七氟醚1980年地氟醚1990年氟烷1950年異氟醚1966年吸入麻醉藥水合氯醛1872年普魯卡因1909年巴比妥1903年硫噴妥鈉1933年氯胺酮1965年異丙酚1977年靜脈麻醉藥Procaine1905年Dibucaine1929年Tetracaine1932年Chlorprocaine1995年Ropivacaine1996年Lidocaine1947年Bupivacaine1963年局部麻醉藥

奠定近代麻醉方法學(xué)基礎(chǔ)

——局部麻醉（浸潤與表面麻醉）——區(qū)域麻醉（神經(jīng)干、叢及椎管內(nèi)阻滯）——全身麻醉（吸入、靜脈、復(fù)合）

外科學(xué)發(fā)展的重要里程碑

——沒有麻醉藥理學(xué)的發(fā)展就沒有外科學(xué)的今天意義三、展望--任重而道遠(yuǎn)現(xiàn)代麻醉已經(jīng)走過了160多年的歷程，但全麻藥物致意識消失的機(jī)制至今仍不完全為人所知鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性，目前麻醉致意識消失的研究還處于起步階段第二節(jié)藥物效應(yīng)動力學(xué)

一、藥物的基本作用1、藥物作用（drugaction）與藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）的區(qū)別

腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應(yīng)）

(一)興奮作用和抑制作用

任何藥物都不能使機(jī)體產(chǎn)生新的作用，只能使機(jī)體原有活動的機(jī)能水平發(fā)生改變功能提高稱為興奮(excitation)、亢進(jìn)(augmentation)功能降低稱為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭(failure)，是另外一種性質(zhì)的抑制

(二)藥物作用的選擇性(selectivity)

概念：指同一劑量的某一藥物對不同的組織器官引起不同(興奮或抑制，強(qiáng)度亦可不同)的反應(yīng)

機(jī)制：產(chǎn)生選擇性的機(jī)制多種，如藥物分布不勻、與不同的組織、受體、受體亞型親合力不同等

特點(diǎn)：藥物作用的選擇性是相對的，同一藥物劑量小時(shí)往往選擇性較高，劑量增大后則選擇性降低

意義：通常選擇性高的藥物針對性強(qiáng)，是研制新藥的主要方向二、藥物的不良反應(yīng)（Adversereaction）1、副作用（sidereaction）

選擇性低，與治療劑量同時(shí)發(fā)生固有作用，可預(yù)料，隨用藥目的而改變

如幾乎所有的全身麻醉藥都有呼吸、循環(huán)的抑制作用2、毒性作用（toxicreaction）

過敏反應(yīng)（對藥物質(zhì)的反應(yīng)）中毒反應(yīng)（對藥物量的反應(yīng)）如局麻藥的毒性反應(yīng)

3、其他不良反應(yīng)：后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

這些反應(yīng)在麻醉藥物比較少見或意義不大三、藥物作用的構(gòu)效、時(shí)效和量效關(guān)系1、構(gòu)效關(guān)系（structureactivityrelationship,SAR）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其效應(yīng)的關(guān)系藥物作用的特異性取決于化學(xué)反應(yīng)的專一性，后者取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括基本骨架、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長短、立體構(gòu)型、旋光性、手型等27有部分藥物的作用與其結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，如全身麻醉藥28第二講第一章總論29有部分藥物的作用與其結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，如全身麻醉藥

2、時(shí)效關(guān)系（time-effectrelationship）即：藥物效應(yīng)與時(shí)間的關(guān)系藥物效應(yīng)常隨著時(shí)間變化用藥至開始出現(xiàn)效應(yīng)--潛伏期（latentperiod）主要反映藥物的吸收、分布過程和起效的快慢靜脈注射時(shí)無吸收過程但可能有潛伏期根據(jù)潛伏期可將藥物分成速效、中效、慢效藥

從開始起效至效應(yīng)消失--持續(xù)期（persistentperiod）反映了藥物作用維持時(shí)間的長短根據(jù)持續(xù)期可將藥物分為短效、中效、長效藥

了解藥物的時(shí)效關(guān)系對制訂合理的治療方案、選擇最佳給藥時(shí)機(jī)對發(fā)揮最大療效、減少不良反應(yīng)，均有重要意義

3、量效關(guān)系（dose-effectrelationship）

藥物的劑量與其效應(yīng)的關(guān)系不同的藥物有不同的量效關(guān)系，量效曲線也多種多樣但一般說來，在一定的范圍內(nèi)，藥物效應(yīng)隨劑量的增大而增強(qiáng)（但并非成正比）若劑量繼續(xù)增大到一定限度，效應(yīng)可不再增強(qiáng)甚至減弱，而不良反應(yīng)往往加重因此，不能為提高療效而任意加大劑量

最小有效量或閾劑量（thresholddose）能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（濃度）高于此量的依次稱為治療量（常用量）、極量、最小中毒量和最小致死量極量（maximaldose）是藥典規(guī)定的最大用量。

超過極量用藥引起醫(yī)療事故者應(yīng)負(fù)法律責(zé)任

半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）指藥物引起半數(shù)實(shí)驗(yàn)動物發(fā)生陽性反應(yīng)(質(zhì)反應(yīng))的劑量若以死亡作為陽性反應(yīng)的指標(biāo),為半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)因此，LD50可視為ED50的一個(gè)特例ED50表示藥物作用強(qiáng)度的大小，LD50表示藥物毒性的大小，兩者的測定原理、

計(jì)算方法相同

藥物的治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)

等于兩者的比值，即TI=LD50/ED50,表示對半數(shù)動物有效的劑量增大多少倍可引起半數(shù)動物死亡，是評價(jià)藥物安全性的重要指標(biāo)4、麻醉用藥的效能和效價(jià)強(qiáng)度麻醉藥的效能通常指它所能達(dá)到的最大麻醉深度例如，乙醚、氟烷等揮發(fā)性全麻藥，如果給予足夠高的濃度，均能使病人的麻醉達(dá)到三期四級、甚至延髓麻痹而死亡，故都是高效能全麻藥而氧化亞氮，即使吸入濃度高達(dá)80%，也只能引起淺麻醉，再加大濃度，則勢必引起缺氧，甚至吸入100%氧化亞氮（臨床上不允許），也不能產(chǎn)生深麻醉，因此，氧化亞氮是低效能全麻藥。

每支嗎啡為10mg，哌替啶為100mg，芬太尼為0.1mg，它們的鎮(zhèn)痛效果大致相似，稱為“等效劑量”同類藥物的比較，一般應(yīng)在等效劑量下進(jìn)行。如吸入麻醉藥的比較，通常在同一MAC下進(jìn)行35Suddenswitch吸入全麻藥的效價(jià)強(qiáng)度常用“肺泡氣最低有效濃度”

（minimumalveolarconcentration,MAC）MAC指在一個(gè)大氣壓下，使50%的病人或動物對疼痛刺激不再產(chǎn)生體動反應(yīng)（逃避反射）時(shí)呼氣末潮氣（相當(dāng)于肺泡氣）內(nèi)麻醉藥濃度，單位是Vol%

乙醚、氟烷雖同屬高效能全麻藥。但效價(jià)強(qiáng)度不同。氟烷的MAC較小，故其效價(jià)強(qiáng)度大于乙醚

氧化亞氮的MAC高達(dá)105%，其不僅效能低且效價(jià)強(qiáng)度也小

全麻藥甲氧氟烷的MAC（0.16%）最小，故其效價(jià)強(qiáng)度最大

又如嗎啡、芬太尼雖屬高效能鎮(zhèn)痛藥，由于芬太尼0.1mg的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡10mg相當(dāng)，故稱芬太尼的鎮(zhèn)痛作用比嗎啡約強(qiáng)100倍，這是指效價(jià)強(qiáng)度而非效能MAC是被廣泛應(yīng)用的重要概念。有以下特點(diǎn)：（1）肺泡內(nèi)藥物濃度容量反復(fù)、頻繁、精確地測定；（2）對各種損傷性刺激，無論是夾鼠尾還是切開腹壁，或是電刺激，MAC不變；（3）個(gè)體差異、種屬差異都較?。唬?）性別、身長、體重以及麻醉持續(xù)時(shí)間等均不影響MAC（但藥物、溫度和年齡等可使之改變，如老年人MAC較低）（5）麻醉藥的MAC可以“相加”，即一種藥物0.5MAC加另一種0.5MAC全麻藥仍然使一半動物對疼痛刺激不發(fā)生體動反應(yīng)

盡管MAC是吸入麻醉藥極其重要的參數(shù)，但全麻藥的作用包括鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、遺忘、肌松、意識消失等諸多方面

MAC僅反映吸入麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用，用它來代替吸入麻醉藥的全部作用是不全面的Nickalls&Mapleson,BJA,2003,91:170MAC監(jiān)測，準(zhǔn)確可靠我們知道Propofol的血藥濃度嗎？非特異性機(jī)制：麻醉藥物通過非特異性機(jī)制發(fā)揮作用的較少特異性機(jī)制：幾乎所有的麻醉藥物都是通過特異性機(jī)制發(fā)揮作用，主要是：對酶的影響對離子通道的影響通過受體作用影響自體活性物質(zhì)的合成與儲存其他：如參與或干擾細(xì)胞代謝，影響核酸代謝，影響免疫機(jī)制等五、藥物作用的機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)制突觸前神經(jīng)元遞質(zhì)釋放全麻藥物突觸后神經(jīng)元受體蛋白改變突觸后神經(jīng)元興奮性改變離子通透性改變42MolecularmechanismsGABAAreceptors

2PK

channels

NMDAreceptors

43Rau,V,etal.Gamma-aminobutyricacidtypeAreceptorbeta3subunitforebrain-specificknockoutmiceareresistanttotheamnesticeffectofIsoflurane.AnesthAnalg.2011Ruesch,D,etal.Anallostericcoagonistmodelforpropofoleffectsonalpha1beta2gamma2Lgamma-aminobutyricacidtypeAreceptors.Anesthesiology.201244麻醉實(shí)驗(yàn)室腦片膜片鉗平臺45Y.Zhang,K.X.LiuandT.Yu*.Electrophysiologicaleffectsofetomidateonneuronesfromtheprimarysensorycortexoftherat.BritishJournalofAnaesthesia,2013;1(110);152-153IC50=0.46μM依托咪酯對皮層神經(jīng)元電壓門控鈉離子通道作用的濃度-抑制依賴曲線

46PropofolLOCSevofluraneLOC

異丙酚與七氟醚麻醉致意識消失時(shí)人大腦的正電子發(fā)射斷層掃描圖提示，不同全麻藥物雖然都導(dǎo)致意識消失，但主要參與的腦區(qū)卻不相同

47Ourworks3–fMRI對異丙酚麻醉大鼠丘腦、皮層功能連接的影響

80mg/kgpropofol160mg/kgpropofolTuY,YuT*.Alteredthalamocorticalfunctionalconnectivitybypropofolanesthesiainrats.Pharmacology.2011;88(5-6):322-6PengXie1,TianYu1*.AlteredFunctionalConnectivityinanAgedRatModelofPostoperativeCognitiveDysfunction:AStudyUsingResting-StateFunctionalMRI.Plosone.2013:8(5):e64820一些現(xiàn)象令我們思考許多問題：

1、靜脈麻醉與吸入麻醉的作用機(jī)制是否一致？

2、全身麻醉致意識消失與睡眠有什么共同點(diǎn)？

3、麻醉藥物作用的分子靶點(diǎn)已經(jīng)了解一些，

但神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是如何作用的？核心在哪？

4、麻醉藥物對記憶是否產(chǎn)生影響？影響近期還是遠(yuǎn)期的記憶？

5、全身麻醉藥物是作用是在大腦，還是脊髓?

......

第三節(jié)藥代動力學(xué)------幾個(gè)重要的藥代學(xué)概念一、房室模式：為方便描述藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律，把對藥物處置具有一定共性的組織視為一個(gè)整體，這種假想的整體稱為一個(gè)房室（compartment）每一種藥物在體內(nèi)的房室模式是一定的，但隨著用藥時(shí)間的延長，機(jī)體功能狀態(tài)的改變，房室模式也是可以改變的單室、二室、多室模型

二、藥物在機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)方式

（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）：藥物由濃度高的一側(cè)向濃度底的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式簡單擴(kuò)散（simplediffusion）濾過（filtration）（二）主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）：逆濃度梯度型轉(zhuǎn)運(yùn)要消耗能量，細(xì)胞內(nèi)外K+、Na+濃度差的維持順濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)必須依靠特異性的載體，且有飽和性，有競爭性抑制作用三、藥物的吸收注射給藥呼吸道給藥皮膚黏膜給藥胃腸道給藥

（一）表觀分布容積（apparentvolumedistributionVd)

體內(nèi)總藥量（X0）與零時(shí)間血藥濃度（C0）的比值

Vd=X0/C0

Vd是藥代動力學(xué)的一項(xiàng)重要的基本參數(shù)

Vd的大小與下列因素有關(guān)：

ⅰ、藥物的理化性質(zhì)（Pk等）

ⅱ、藥物在各組織中的分配系數(shù)

ⅲ、藥物與血漿蛋白的結(jié)合率等等四、藥物的分布

藥物進(jìn)入機(jī)體后在各種組織結(jié)構(gòu)中的分布是不均衡的，每一種藥物都有特定是分布模式

1、藥物與血漿蛋白的結(jié)合：大多數(shù)藥物進(jìn)入血液后，都不同程度地與血漿蛋白（主要是白蛋白、а-球蛋白）相結(jié)合，不同的藥物與血漿蛋白的結(jié)合位點(diǎn)是不相同的（二）影響藥物分布的因素

2、組織器官的儲存作用(1)脂肪組織的儲積作用：幾乎所有的麻醉藥均屬脂溶性的藥物分布到脂肪組織后，有部分轉(zhuǎn)移到脂肪組織中儲存當(dāng)血漿中藥物的濃度減少后，脂肪組織中的藥物又重新向血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)（2）肺、胃的PH比血液低堿性藥物（芬太尼）容易儲存在肺組織和胃組織中3、屏障對藥物的作用

血腦屏障

胎盤屏障

除少數(shù)藥物以共價(jià)鍵方式與血漿蛋白結(jié)合外，大多數(shù)藥物的結(jié)合都是可逆的呈動態(tài)平衡只有游離部分藥物才能跨過生物膜，作用于靶細(xì)胞而發(fā)揮作用，藥物與血漿蛋白的結(jié)合是一種暫時(shí)性的失活，是暫時(shí)性的儲存形式，也是藥物能保持一定作用時(shí)間的重要基礎(chǔ)五、藥物的消除1、藥物的代謝2、參與藥物代謝的重要酶系微粒體酶系，主要在肝臟內(nèi)存在，是主要的藥物代謝酶系，某些肝外組織也有該酶系的存在非微粒體酶系，主要存在于血漿中和細(xì)胞的線粒體內(nèi)，如普魯卡因、琥珀膽堿等是靠血漿中假性膽堿酯酶分解腸道的酶系，麻醉藥物經(jīng)此酶系分解的極少3、藥物的排泄風(fēng)險(xiǎn)理想質(zhì)量麻醉質(zhì)量理想麻醉麻醉風(fēng)險(xiǎn)舒適安全58第二章鎮(zhèn)靜催眠藥與安定藥

Sedative-hypnoticsandTranquillizersSternbach

利眠寧一、教學(xué)目的掌握常用鎮(zhèn)靜催眠藥的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。二、教學(xué)要求（一）熟練掌握：地西泮、咪達(dá)唑侖、氟馬西尼、異丙嗪、氟哌利多的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。（二）熟悉：苯二氮卓類藥物的作用機(jī)制、巴比妥類藥物的藥理作用和臨床應(yīng)用、異丙嗪的作用和應(yīng)用。（三）了解：新型鎮(zhèn)靜催眠藥。第一節(jié)概述目前，臨床麻醉中，用于實(shí)施麻醉用的藥物主要有以下幾類局部麻醉藥

全身麻醉藥靜脈麻醉藥吸入麻醉藥

非阿片類靜脈麻醉藥阿片類靜脈麻醉藥鎮(zhèn)靜催眠藥與安定藥舒適醫(yī)療肌松藥其他藥物一、鎮(zhèn)靜催眠藥在麻醉中的地位是能促進(jìn)和維持近似于生理睡眠狀態(tài)的藥物，可誘導(dǎo)病人入睡，并使睡眠加深延長二、幾個(gè)概念：指能緩和激動，消除躁動，恢復(fù)安靜情緒的藥物鎮(zhèn)靜藥(sedatives)催眠藥(hypnotics)鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics)

是指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制，能引起鎮(zhèn)靜和催眠作用的藥物小劑量催眠藥——鎮(zhèn)靜作用大劑量鎮(zhèn)靜藥——催眠效果安定藥（Tranquillizers）

是指可消除焦慮和緊張而不明顯抑制大腦皮層的藥物

醒覺和睡眠是維持機(jī)體生理功能兩個(gè)方面學(xué)習(xí)和工作必須處于醒覺——清醒的頭腦，高效率但機(jī)體必須有足夠的睡眠——使機(jī)體恢復(fù)體力，得到休整意義：

（一）促進(jìn)腦功能的發(fā)育和發(fā)展（二）保持腦功能的能量（三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能（四）促進(jìn)機(jī)體生長，延緩衰老（五）增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能三、睡眠的生理意義

非快動眼睡眠

(nonrapideyemovementsleep,NREMS)

生理性睡眠

快動眼睡眠(眼球活動、呼吸增快，多發(fā)生夢景）

(rapideyemovementsleep,REMS)70~100分鐘，分1、2、3、4期，其中3、4期合稱慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）夜驚、夢游癥多發(fā)生在SWSNREMS：80~120min;REMS:20~30minNREMS:

循環(huán)系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動水平降低，且相當(dāng)穩(wěn)定，全身肌肉張力明顯下降，血壓下降，心率減慢，腦血流減少，腦代謝降低，機(jī)體消耗減少，垂體促激素分泌增加

REMS:

全身肌張力進(jìn)一步下降，交感、副交感功能失調(diào)，呼吸不均勻，心率和心輸出量進(jìn)一步減少，腦血流增加，有助于兒童腦發(fā)育和成人腦功能的修復(fù)，與近期學(xué)習(xí)能力，記憶和理解尤為密切SWS:生長激素水平分泌達(dá)到高峰，而腎上腺類固醇分泌達(dá)到最低有助于軀體休息和能量儲備，于機(jī)體合成代謝有關(guān)，有利于機(jī)體發(fā)育和疲勞消除如果藥作用是使REMS縮短，停藥后將引起REMS反跳性延長，患者易出現(xiàn)焦慮、多夢等。

第二節(jié)苯二氮卓類藥物（benzodiazepines）

地西泮氯氮桌氟西泮咪達(dá)唑侖(一)苯二氮卓類藥物的作用機(jī)制1、苯二氮卓受體一、苯二氮卓類藥物的共性BDZ+BDZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開放（頻率增加，Cl-內(nèi)流）超極化（中樞抑制）Cl-通道細(xì)胞靜息狀態(tài)（極化）去極化過程CL-CL-超極化狀態(tài)細(xì)胞內(nèi)為高鉀、低鈉、低氯的環(huán)境。氯離子內(nèi)流，增加細(xì)胞內(nèi)的負(fù)電荷，細(xì)胞內(nèi)外電勢能增加細(xì)胞不易興奮

苯二氮卓受體GABAA受體巴比妥類藥物作用位點(diǎn)GABAA受體-氯離子-苯二氮卓受體復(fù)合物模式圖突觸膜Cl-Cl-Cl-Cl-2、不同部位BDZ受體興奮的效果

大腦皮層和小腦組織中的BDZ興后產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和抗驚厥的作用脊髓部位的BDZ受體興奮后產(chǎn)生肌肉松弛作用邊緣系統(tǒng)BDZ受體興奮后產(chǎn)生抗焦慮作用（二）苯二氮卓類藥物的藥理作用

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

（centralnervoussystem，CNS）

（1）抗焦慮作用

這種作用是在低于鎮(zhèn)靜劑量時(shí)即可表現(xiàn)出來

（2）鎮(zhèn)靜催眠

隨著劑量增大，BDZ類可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用

治療指數(shù)高，對呼吸、循環(huán)的抑制輕；對快動眼睡眠(REMS）時(shí)相影響小對慢動眼睡眠（NREMS）的第2期延長，縮短3、4期，可減少夜驚、夜游半數(shù)中毒量（TD50）/半數(shù)有效量（ED50)或半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）稱為治療指數(shù)。第二章鎮(zhèn)靜催眠藥與安定藥

第二講（1）抗焦慮作用

這種作用是在低于鎮(zhèn)靜劑量時(shí)即可表現(xiàn)出來

（2）鎮(zhèn)靜催眠

隨著劑量增大，BDZ類可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用

治療指數(shù)高，對呼吸、循環(huán)的抑制輕；對快動眼睡眠(REMS）時(shí)相影響小對慢動眼睡眠（NREMS）的第2期延長，縮短3、4期，可減少夜驚、夜游半數(shù)中毒量（TD50）/半數(shù)有效量（ED50)或半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）稱為治療指數(shù)。（3）抗驚厥、抗癲癇（4）中樞性肌肉松弛(重癥肌無力患者慎用）（5）順性遺忘

逆行性遺忘（retrogradeamnesia）不能回憶過去儲存的信息遺忘（amnesia）順行性遺忘（anterogradeamnesia）不能再儲存新獲得的信息術(shù)中知曉淺麻醉引起術(shù)中意識恢復(fù)不能行動、講話聽到有人講話感到身體的劇痛不能達(dá)到順性遺忘的效果心理傷害

在墨爾本一個(gè)8歲的男孩手術(shù)后行為古怪，成績下降，難以控制自己的行為。無人想到與知曉有關(guān)。一年后再次行頭頸部手術(shù)時(shí)，他對麻醉醫(yī)生說：

“CanyoumakesureyouturnoffmyeyesduringthenextsurgerybecauseIheardeverythingduringmylastoperation?！北蕉李愃幬锏膽?yīng)用對保證患者手術(shù)以后的身心健康具有十分重要的意義

2、心血管系統(tǒng)（circulationsystem，CS）可使血壓輕度下降，血壓下降的幅度為１０～１５％，血壓下降的程度不僅與給藥的劑量、給藥途徑、給藥速度有關(guān)，還與給藥時(shí)機(jī)體的狀態(tài)有關(guān)可使心臟的前后負(fù)荷均降低，使心肌的氧耗量下降，此作用對心功能不全的患者和冠心病患者都有利，但也可使心率增加８～１０％可使低血容量、一般情況不良和心功能衰竭的病人血壓下降更明顯，此類病人應(yīng)慎用３、呼吸系統(tǒng)（respiratorysystem，ＲＳ）ＢＺ對呼吸中樞有輕度抑制作用，表現(xiàn)為潮氣量下降，呼吸頻率代償性增快。如果靜脈注射時(shí)速度過快可產(chǎn)生一過性呼吸暫停，對有阻塞性肺部疾病的患者可產(chǎn)生嚴(yán)重的后果靜脈用藥時(shí)，備有加壓給氧設(shè)備二、安定（diazepam,地西泮）理化性質(zhì)安定不溶于水，臨床所用的注射劑是由丙二醇、苯甲醇或聚乙烯蓖麻油為溶劑的粘稠液體安定溶液的pH值為6.4~6.9，與水混合后可產(chǎn)生白色的霧狀物，但不影響藥效，在稀釋后不久即可消失理化性質(zhì)Sternbach1957年合成第二章鎮(zhèn)靜催眠藥與安定藥

第三講二、安定（diazepam,地西泮）理化性質(zhì)安定不溶于水，臨床所用的注射劑是由丙二醇、苯甲醇或聚乙烯蓖麻油為溶劑的粘稠液體安定溶液的pH值為6.4~6.9，與水混合后可產(chǎn)生白色的霧狀物，但不影響藥效，在稀釋后不久即可消失理化性質(zhì)Sternbach1957年合成藥理作用特點(diǎn)安定具有明顯的肌松作用，在發(fā)生局部麻醉藥中毒反應(yīng)時(shí)，靜脈注射安定可以快速解除驚厥安定的順性遺忘作用也比其他BDZ類藥物明顯

藥代動力學(xué)特點(diǎn)：口服安定后吸收完全而迅速，一小時(shí)左右血藥濃度達(dá)到峰值肌肉注射后吸收緩慢且不完全，其血藥濃度僅為口服的60%不及靜脈注射的20%，所以一般不選用肌肉注射安定給藥后不到1%以原型從尿中排除，絕達(dá)大部分在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化，首先是脫甲基，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排除，去甲基安定仍具有安定樣藥理活性，并且其消除半衰期更長，需要48~96小時(shí)，反復(fù)多次使用后，安定的藥用消除需要很長時(shí)間[體內(nèi)過程]1、口服吸收良好，diazepam急救時(shí)用i.v2、蛋白結(jié)合率高，diazepam99%有再分布3、脂溶性高—通過生物膜屏障4、肝中代謝：肝功能5、大多代謝產(chǎn)物，具母體相似活性安定容易通過胎盤屏障，胎兒血中的血藥濃度可達(dá)母體血藥濃度的40%靜脈注射可引起靜脈炎，部分患者在用藥后可出現(xiàn)瞻望、興奮等異常反應(yīng)，重癥肌無力，患者不能使用安定不良反應(yīng)：Midazolam為親脂性藥物，能溶于水，在pH<4的環(huán)境中水溶性增強(qiáng)，所以臨床使用的制劑是鹽酸馬來酸鹽。pH為3.3。如與堿性藥物混合使用則不溶于水。肌肉注射后吸收完全，靜脈注射時(shí)對血管的刺激性小三、咪唑安定（midazolam,咪達(dá)唑侖）速眠安、力月西1976年，Walser合成，80年代初用于臨床理化性質(zhì)藥理作用特點(diǎn)降低顱內(nèi)壓Midazolam脂溶性高，口服后吸收良好，服藥后0.5~小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值，但由于通過肝臟的首過效應(yīng)，?口服后的生物利用度僅為40%消除半衰期約2~3h，只有安定的1/10由于Midazolam在體內(nèi)無明顯的蓄積作用，可以靜脈持續(xù)注射

藥代動力學(xué)特點(diǎn)臨床應(yīng)用及禁忌麻醉前給藥全身麻醉誘導(dǎo)和維持硬膜外麻醉、區(qū)域阻滯及局部麻醉等復(fù)合麻醉的鎮(zhèn)靜用藥CIU患者鎮(zhèn)靜診斷或治療性操作（如心血管造影、心電轉(zhuǎn)復(fù)、支氣管檢查、消化道內(nèi)鏡檢查等時(shí)患者鎮(zhèn)靜對BDZ類過敏，重癥肌無力，精神分離癥患者，嚴(yán)重抑郁狀態(tài)的患者禁用。第二章鎮(zhèn)靜催眠藥與安定藥

第四講目前臨床已在使用的最具代表性的BDZ受體拮抗劑。對BDZ受體有很強(qiáng)的親合力，通過對BDZ受體競爭，拮抗BDZ類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，包括拮抗BDZ類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用以及它作用。對呼吸、循環(huán)系統(tǒng)無不良作用四、BDZ受體拮抗劑氟馬西尼（flunmazenil）

用于逆轉(zhuǎn)苯二氮卓類藥物所致的中樞鎮(zhèn)靜作用和鑒別診斷苯二氮卓類藥物其他藥物或腦損傷所致的不明原因的昏迷會有什么不良反應(yīng)？惡心、嘔吐、煩躁和焦慮不安不安有癲癇史者可誘發(fā)癲癇的發(fā)作。第二節(jié)巴比妥類（barbiturates）巴比妥是巴比妥酸的衍生物，用不同的基團(tuán)取代巴比妥酸環(huán)上的

5位碳上的兩個(gè)氫原子就形成不同的巴比妥類藥物1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem）（一）藥理作用：主要抑制大腦皮層和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行系統(tǒng)。其作用是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸的傳遞，作用機(jī)制為：前突觸效應(yīng)：減少乙酰膽堿類遞質(zhì)的釋放后突觸效應(yīng)：減慢r-氨基丁酸（GABA）與受體的解離率，從而延長GABA激活離子通道開放時(shí)間?臨床作用特點(diǎn)巴比妥類的作用效應(yīng)取決于不同的藥物劑量，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉直致延髓麻痹抗驚厥的效果也很好巴比妥類可通過縮短入睡時(shí)間、減少覺醒次數(shù)，延長睡眠時(shí)間，但由于縮短REMS，久用停藥后可有RESM時(shí)相的反跳性延長，導(dǎo)致多夢和睡眠障礙。與BDZ類藥物不同一巴比妥類藥物對呼吸均有抑制作用，其作用程度與使用劑量成正比；作用機(jī)制是降低呼吸中樞對co2的敏感性一般催眠劑量對心血管無明顯影響，產(chǎn)生生理樣睡眠時(shí)可使血壓輕度下降，心率稍微減慢，較大劑量時(shí)對心血管運(yùn)動中樞有抑制作用，對小動脈也有擴(kuò)張作用，使血壓下降明顯3、心血管系統(tǒng)2、呼吸系統(tǒng)4、其他作用催眠劑量抑制胃的分泌，但不明顯延長胃排空時(shí)間苯巴比妥可增強(qiáng)肝微粒體酶的活性，提高一些藥物(如激素、洋地黃類藥物、口服抗凝藥等)的代謝率，

有何臨床意義？（二）常用藥巴比妥類藥物特性

第三節(jié)新型鎮(zhèn)靜催眠藥

唑吡坦（zoplpiden)佐匹克隆(zopiclone)扎來普隆(zaleplon)共同特點(diǎn)都是直接或間接地作用于GABA或BZ受體藥理作用不典型

第四節(jié)吩噻嗪類

（phenothiazines）

吩噻嗪類屬于強(qiáng)安定藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)都產(chǎn)生影響。主要用于抗精神分裂癥的治療，由于此類藥物還有抗嘔吐、抗組織胺的釋放、增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用，早年也用于麻醉輔助藥

由于對循環(huán)功能的干擾大現(xiàn)在已基本不用手術(shù)中遇輸血反應(yīng)時(shí)可用于抗過敏治療

第五節(jié)丁酰苯類（butyrophenones）氟哌啶（droperidol，氟哌利多）的藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能是通過影響CNS多種神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮作用的增強(qiáng)GABA的作用，表現(xiàn)為安靜，主觀憂慮感消失，對外界的反應(yīng)淡漠，隨意行為顯著減少一般劑量下不影響神志，大劑量使用時(shí)可使神志消失由于阻滯邊緣系統(tǒng)、下丘腦、黑質(zhì)—紋狀體系統(tǒng)等部位的多巴胺受體可產(chǎn)生錐體外系癥狀（怕金森氏征樣直）表現(xiàn)為胸部緊束感，呼吸費(fèi)力，潮氣量下降。東莨菪堿對此反應(yīng)有治療作用，苯海拉明也有助于消除此作用氟哌啶可抑制延髓的嘔吐中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)吐作用，鎮(zhèn)吐效力是氯丙嗪的700倍氟哌啶阻滯а-腎上腺能受體，使外周血管擴(kuò)張，阻力下降，血壓下降，這種作用與用藥量成正比，但對心肌收縮力無抑制作用。對抗內(nèi)源性兒茶酚胺引起的心律紊亂。使腦血流量減少而降低顱內(nèi)壓，但不改變腦組織的代謝，對顱內(nèi)高壓的患者較為適用循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)氟哌啶不抑制呼吸中樞，對呼吸的抑制作用主要是由于通過錐體外系反應(yīng)而引起表現(xiàn)在肋間肌張力增加，肺順應(yīng)性下降，嚴(yán)重時(shí)可致呼吸暫停。東莨菪堿對這種呼吸抑制的治療效果較好呼吸系統(tǒng)第三章阿片鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

（0piateand

antagonist）

一

教學(xué)目的掌握阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥的藥理作用及其臨床應(yīng)用。二

教學(xué)要求（一）

掌握：嗎啡、哌替啶、芬太尼及其衍生物的作用特點(diǎn)、用途及不良反應(yīng)。（二）

熟悉：阿片受體阻斷藥納洛酮的作用特點(diǎn)及用途、非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥的作用及臨床應(yīng)用。（三）

了解：中樞性鎮(zhèn)痛藥與外周性鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別。三

教學(xué)內(nèi)容1

概述1.1疼痛傳導(dǎo)的簡單病理生理學(xué)途徑1.2阿片受體2

嗎啡的來源、藥理作用、臨床應(yīng)用和禁忌癥3

哌替啶的藥理作用及臨床應(yīng)用4

芬太尼及其衍生物的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)5阿片受體半激動劑的藥理學(xué)特點(diǎn)6

阿片受體阻斷藥：納洛酮、納屈酮7

非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥：曲馬多

第一節(jié)概述一、疼痛(pain)是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見癥狀使患者產(chǎn)生痛苦的感覺，影響病人情緒，尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克。適當(dāng)選用鎮(zhèn)痛藥是必要的疼痛的產(chǎn)生外周中樞

二、鎮(zhèn)痛藥分類解熱鎮(zhèn)痛藥——作用外周（鎮(zhèn)痛弱）甾體類鎮(zhèn)痛藥（激素類）磷脂酶2抑制劑，減少花生四烯酸的產(chǎn)生1、外周性鎮(zhèn)痛藥非甾體類鎮(zhèn)痛藥（nsaids）主要的藥理作用是抑制脂氧合酶（COX1-2）的活性減少前列腺素的產(chǎn)生甾體類非甾體類功能損害損害心血管副作用膜損害是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能緩解疼痛或減輕疼痛并能改變患者的情緒的藥物（narcoticsanalgesics）2、中樞性鎮(zhèn)痛藥局麻藥

抗抑郁藥

緩解特殊疼痛的藥等（如卡馬西平等）3、其他鎮(zhèn)痛藥1、阿片受體三、阿片受體與阿片樣肽阿片受體神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛而不均勻。在腦內(nèi)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體密度高這些結(jié)構(gòu)與痛覺的整合及感受有關(guān)。其他部位則與情緒、呼吸、胃腸活動等相關(guān)早年認(rèn)為，CNS內(nèi)才有阿片受體近來的研究還表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外也存在阿片受體2、阿片受體的分型

μ1受體：激動后產(chǎn)生脊髓以上水平的鎮(zhèn)痛

μ2受體：激動以后產(chǎn)生呼吸抑制作用，心率減慢，欣快感、依耐性

к受體：激動后產(chǎn)生脊髓水平的鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜、縮瞳，輕度呼吸抑制

δ受體：激動后可調(diào)控μ受體的活性

σ受體：激動后產(chǎn)生煩躁不安，瞳孔散大，幻覺、興奮、呼吸頻率增快、血壓升高正常機(jī)體內(nèi)存在有內(nèi)源性的阿片受體的激動劑:

β-內(nèi)啡肽（β-endorphin）；亮啡肽（leu-enkephin）；強(qiáng)啡肽（dynorphin）等阿片受體和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為解釋麻醉性鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)理提供了十分重要的理論依據(jù)內(nèi)源性阿片樣肽除來源于神經(jīng)系統(tǒng)外，免疫細(xì)胞（T、B淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨細(xì)胞）也釋放3、內(nèi)源性阿片樣肽內(nèi)源性阿片物質(zhì)與阿片受體的適載是機(jī)體維持生理功能的重要前提4、阿片類藥物作用機(jī)制

阿片樣肽與神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體結(jié)合，通過百日咳毒素敏感的G蛋白藕聯(lián)機(jī)制抑制腺苷酸環(huán)化酶，促使K+內(nèi)流，減少Ca2+內(nèi)流，使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少，突觸后膜超極化、減弱痛覺信號的傳遞（-）（-）對抗谷安酸于NMD受體結(jié)合,使Mg2+的抑制膜去極化效應(yīng)保持，向超極化發(fā)展第三章阿片鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

（0piateand

antagonist）

第二講4、阿片類藥物作用機(jī)制

阿片樣肽與神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體結(jié)合，通過百日咳毒素敏感的G蛋白藕聯(lián)機(jī)制抑制腺苷酸環(huán)化酶，促使K+內(nèi)流，減少Ca2+內(nèi)流，使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少，突觸后膜超極化、減弱痛覺信號的傳遞（-）（-）對抗谷安酸于NMD受體結(jié)合,使Mg2+的抑制膜去極化效應(yīng)保持，向超極化發(fā)展短期、大量、多次使用阿片類藥物均可產(chǎn)生成癮性阿片類藥物成癮的主要原因是阿片受體的超載（overloading）每個(gè)人對阿片類藥物的超載閾值相差很大5、阿片類藥物成癮的機(jī)理生理性誡斷癥狀為：

煩躁不安，失眠，肌肉震顫，惡心嘔吐，腹痛，散瞳，流涎出汗等心理性誡斷癥狀為：用藥后的欣快感，患者有主動聯(lián)想，為滿足這種欣快感患者可以喪失理智，人格表現(xiàn)AddictionAbuse

2001年，WHO對各國使用阿片類藥物的情況統(tǒng)計(jì)表明中國使用阿片類藥物的人均劑量占世界的143位屬于最不發(fā)達(dá)國家水平近十多年的情況大不一樣，我國使用阿片類藥物的數(shù)量逐年上升按常規(guī)使用啊片類藥物的成癮率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于社會自然成癮率，1/20000必須嚴(yán)格管控，嚴(yán)禁流入社會！！6、合理使用阿片類藥物很多疾病，如惡性腫瘤、心腦血管疾病等10類重大疾病，需要在麻醉下接受手術(shù)治療

WHO統(tǒng)計(jì)2010年手術(shù)量：全球2.34億 中國2500萬

2021年中國手術(shù)內(nèi)麻醉將達(dá)到5000萬例

占世界人口1/5的中國只做了1/10手術(shù)手術(shù)室內(nèi)麻醉

（基本上都需要麻醉性鎮(zhèn)痛藥）各種內(nèi)鏡 胃腸鏡、纖支鏡 膀胱鏡、宮腔鏡等各種有創(chuàng)的介入診治多種計(jì)劃生育和輔助生殖操作醫(yī)學(xué)整容不合作小兒檢查2021年中國手術(shù)室外麻醉將達(dá)到2000萬例手術(shù)室外麻醉

（很多也需要麻醉性鎮(zhèn)痛藥）全球和中國麻醉鎮(zhèn)痛藥物市場的現(xiàn)狀與預(yù)測(重大產(chǎn)品擁有重大市場)

品種2009年全球市場2011年中國市場2021年預(yù)計(jì)中國市場全身麻醉藥16億美元16億人民幣32億人民幣局部麻醉藥物16億美元8億人民幣32億人民幣肌松藥4億美元10億人民幣20億人民幣麻醉用鎮(zhèn)靜藥4億美元3億人民幣6億人民幣肌松鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥逆轉(zhuǎn)劑1.5億美元1億人民幣2.5億人民幣鎮(zhèn)靜催眠藥物50億美元70億人民幣140億人民幣鎮(zhèn)痛藥物220億美元70億人民幣141.5億人民幣總計(jì)312億美元178億人民幣374億人民幣第二節(jié)阿片受體激動劑

(opioidagonists)一、嗎啡（morphine）阿片是未成熟果漿汁的干燥物，含20多種生物堿。占總量的25%，嗎啡是阿片中的主要生物堿，占阿片總量的10%早在1925年科學(xué)家就把嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)確定嗎啡及其他有鎮(zhèn)痛作用的阿片生物堿都具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個(gè)環(huán)構(gòu)成的基本骨架藥理作用嗎啡最突出的藥理作用是鎮(zhèn)痛，嗎啡作用于脊髓、延髓和丘腦等區(qū)域的阿片受體而提高痛閾，使機(jī)體對傷害性刺激不再感到疼痛。嗎啡對軀體痛和內(nèi)臟痛都有效超前鎮(zhèn)痛比后續(xù)鎮(zhèn)痛效果好嗎啡可改變由疼痛引起的情緒變化而產(chǎn)生欣快感延髓孤束核的阿片受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛欣快感鎮(zhèn)咳縮瞳致吐降顱壓

嗎啡通過激活呼吸中樞的μ2受體而產(chǎn)生顯著的呼吸抑制作用，表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，潮氣量下降嗎啡對呼吸中樞的抑制作用主要在于延髓呼吸中樞對二氧化碳的敏感性降低，同時(shí)外周的頸動脈體和主動脈體化學(xué)感受器對缺氧的反應(yīng)性也降低嗎啡可釋放組織胺，使支氣管平滑肌痙攣支氣管哮喘患者不能使用呼吸系統(tǒng)心肌收縮力無抑制作用嗎啡興奮副交感神經(jīng)，使心率減慢對血管平滑肌有直接擴(kuò)張作用，大劑量嗎啡可使體循環(huán)、肺循環(huán)阻力下降，對充血性心力衰竭患者有利，特別適應(yīng)急性肺水腫的治療循環(huán)系統(tǒng)第三章阿片鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

（0piateand

antagonist）

第三講嗎啡通過激活呼吸中樞的μ2受體而產(chǎn)生顯著的呼吸抑制作用，表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，潮氣量下降嗎啡對呼吸中樞的抑制作用主要在于延髓呼吸中樞對二氧化碳的敏感性降低，同時(shí)外周的頸動脈體和主動脈體化學(xué)感受器對缺氧的反應(yīng)性也降低嗎啡可釋放組織胺，使支氣管平滑肌痙攣支氣管哮喘患者不能使用呼吸系統(tǒng)心肌收縮力無抑制作用嗎啡興奮副交感神經(jīng)，使心率減慢對血管平滑肌有直接擴(kuò)張作用，大劑量嗎啡可使體循環(huán)、肺循環(huán)阻力下降，對充血性心力衰竭患者有利，特別適應(yīng)急性肺水腫的治療循環(huán)系統(tǒng)其他系統(tǒng)有止瀉和致便秘的作用。主要是由于提高胃腸道平滑肌的張力，抑制腸蠕動，抑制消化腺的分泌等止瀉和致便秘的作用由于奧狄氏括約肌收縮，膽道壓力增高對原因不明的腹痛不能使用嗎啡類的藥物!!釋放組織胺，使血管擴(kuò)張，體溫喪失，皮膚搔癢輸尿管平滑肌張力增加，膀胱括約肌痙攣尿潴留藥代動力學(xué)特點(diǎn)

嗎啡肌注后吸收良好，15~30min起效，45~90min作用最強(qiáng)，肌注嗎啡的作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)4h靜脈注射后20min產(chǎn)生最大效應(yīng)，嗎啡入血后分布很廣，只有極少部分不到注射量的（0.1%）能進(jìn)入血腦屏障，但由于嗎啡與阿片受體的結(jié)合率很高，如此小量的嗎啡仍能產(chǎn)生很好的鎮(zhèn)痛效果主要在肝臟代謝，有少量原型經(jīng)腎、膽道排泄

嗎啡主要用于急性疼痛患者，尤其是適用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、心肌梗、手術(shù)疼痛。成人常用劑量為8~10mg，皮下或肌注。休克病人應(yīng)采用靜脈注射并適當(dāng)減量

a、降低呼吸中樞對肺部刺激的敏感性，減少呼吸的過度興奮

b、嗎啡對外周血管有擴(kuò)張作用，使心臟的前負(fù)荷降低，心肌的耗氧量下降，心臟向肺輸送的血量也減少治療急性左心衰嚴(yán)重的肝腎功能不全支氣管哮喘(心源性哮喘可用）上呼吸道梗阻未明確診斷的急性腹痛

一歲以內(nèi)的嬰兒待產(chǎn)和哺乳

嗎啡使用的禁忌癥二、哌替啶（pethidine），度冷丁（dulantin）Pethidine對心肌有奎尼丁樣作用：

a、直接抑制心肌收縮力

b、抑制心肌的傳導(dǎo)系統(tǒng)使用pethidine后特別容易發(fā)生低血壓哌替啶的鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1/10，10mg嗎啡=100mg哌替啶

三、芬太尼(fentanyl)及其衍生物

芬太尼(fentanyl)舒芬太尼（sufentanil）阿芬太尼（alfentanil）瑞芬太尼（remifentanil）(一）芬太尼(fentanyl)1、藥理學(xué)特點(diǎn)鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)0.1mgfentanyl=10mgmorphine=100mgpethidine對吸入麻醉藥MAC的影響：芬太尼能降低吸入麻醉藥的MAC值，與劑量或濃度相關(guān)，切皮前，20—30分鐘單次靜脈給予芬太尼3ug/Kg，可降低異氟醚的MAC值約50%。由于存在封頂效應(yīng)，將劑量增加3倍達(dá)10ug/Kg，MAC的下降幅度只增加17%。對心肌收縮力無抑制作用，無組織胺的釋放作用但可引起心動過緩，心內(nèi)直視手術(shù)時(shí)，芬太尼為主要的麻醉藥物（不停跳心臟直視手術(shù)是更具優(yōu)勢）對循環(huán)影響小抑制氣道反射的敏感性主要是減少氣管插管的反射Tagaito在對自愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，分三次給芬太尼50、50、100μg后，不論是保持自主呼吸者，還是機(jī)械通氣者對環(huán)甲膜穿刺注水者氣道反應(yīng)的程度都大大減輕惡心嘔吐發(fā)生率高，偶見肌強(qiáng)直，支氣管哮喘、重癥肌無力患者不能使用其他第三章阿片鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

（0piateand

antagonist）

第四講對心肌收縮力無抑制作用，無組織胺的釋放作用但可引起心動過緩，心內(nèi)直視手術(shù)時(shí)，芬太尼為主要的麻醉藥物（不停跳心臟直視手術(shù)是更具優(yōu)勢）對循環(huán)影響小抑制氣道反射的敏感性主要是減少氣管插管的反射Tagaito在對自愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，分三次給芬太尼50、50、100μg后，不論是保持自主呼吸者，還是機(jī)械通氣者對環(huán)甲膜穿刺注水者氣道反應(yīng)的程度都大大減輕惡心嘔吐發(fā)生率高，偶見肌強(qiáng)直，支氣管哮喘、重癥肌無力患者不能使用其他2、藥代學(xué)特點(diǎn)芬太尼的脂溶性很強(qiáng)，容易進(jìn)入血腦屏障而進(jìn)入腦但靜脈給藥后發(fā)揮最大藥效則需5-8分鐘后（臨床意義？）單次用藥后持續(xù)時(shí)間很短，只有40~60min，反復(fù)使用則很容易在體內(nèi)蓄積芬太尼特別容易在胃壁及肺組織中儲存，胃壁組織的含量可以高于血漿的兩倍,靜脈注射芬太尼后90min，可在血漿中形成第二次血峰（臨床意義？）Hug和Murphy給50μg/kg芬太尼后，測定大鼠血漿和其他組織的濃度，建立了濃度效應(yīng)曲線芬太尼超常的脂溶性，使其能透過生物膜并快速被高灌注組織（腦、心、肺）所攝取單次靜脈給藥后，起效迅速而持續(xù)時(shí)間很短

與血漿蛋白的結(jié)合率較芬太尼高,分布容積也小于芬太尼,消除半衰期短于芬太尼但舒芬太尼的親脂性是芬太尼的2倍,更容易進(jìn)入血腦屏障,其代謝產(chǎn)物(去甲基芬太尼)仍具有舒芬太尼活性的10%其鎮(zhèn)痛效能為芬太尼的5~10倍，作用持續(xù)時(shí)間為芬太尼的2倍（特別適合術(shù)后鎮(zhèn)痛）（二）舒芬太尼（sufentanil）(三)阿芬太尼（alfentannil）阿芬太尼親脂性低,分布容積不及芬太尼的1/4為弱效、短效的阿片類藥物，鎮(zhèn)痛效能為芬太尼的1/3作用持續(xù)時(shí)間為芬太尼的1/4(四）瑞芬太尼（remifentanil）為芬太尼家族中的最新成元，由于其獨(dú)特的性能，被譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥物是臨床麻醉（全身麻醉）的必選藥物1996年合成，2001年國產(chǎn)化，目前已在國內(nèi)廣泛應(yīng)用其主要特點(diǎn)是：瑞芬太尼作用效能是芬太尼的2~4倍，作用時(shí)間是芬太尼的1/4。

1、瑞芬太尼的藥理學(xué)特點(diǎn)有功能性酯基團(tuán)很容易被血液和組織中的非特異性酯酶水解血漿的假性膽堿酯酶不參與其代謝

a、代謝速率快

b、肝外代謝明顯

c、代謝對肝功能的依附性低

d、膽堿酯酶抑制劑不影響代謝藥代動力學(xué)特性：恒定的時(shí)量相關(guān)半衰期(4min)(contextsensitiveHalftime,T1/2CS)動態(tài)半衰期是指靜脈注射中,任意時(shí)間停止輸注后血漿濃度下降一半所需的時(shí)間，這一概念特別適合研究靜脈麻醉藥的藥代動力學(xué)T1/2CS？？？？4min

對血流動力學(xué)的影響呈劑量依耐型：心肌收縮力下降心輸出量下降心率下降，血壓下降呼吸抑制作用：和芬太尼家族其他成員一樣，雷米芬太尼有很強(qiáng)的中樞性呼吸抑制用肌肉強(qiáng)直作用：瑞芬太尼誘發(fā)肌肉強(qiáng)直的比例為11%，比芬太尼的8%高

TIVA的重要組成藥物（包括誘導(dǎo)和維持）與異丙酚聯(lián)合應(yīng)用非常滿意瑞芬制劑內(nèi)有谷胺酸，不能硬膜外強(qiáng)給藥2、藥效學(xué)特點(diǎn)3、臨床的應(yīng)用四、美沙酮(methadone)美沙酮是合成的μ受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛，呼吸抑制，縮瞳，鎮(zhèn)靜等作用與嗎啡比較，具有作用時(shí)間長，不易產(chǎn)生藥物依賴等特點(diǎn)

①鎮(zhèn)痛（各種原因?qū)е碌膭⊥矗?；②脫毒：先口服美沙酮，再注射嗎啡，無欣快感，無戒斷癥狀，使毒品成癮性↓

（美沙酮門診）

鎮(zhèn)痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產(chǎn)生耐藥性可引起煩躁不安第三節(jié)阿片受體的激動-拮抗劑（半激動劑）

阿片受體的半激動劑是指對阿片受體兼有激動和拮抗作用的藥物此類藥物主要激動К受體，對δ受體也有一定的興激動作用特點(diǎn)：

噴他佐新（petozocine）又名鎮(zhèn)痛新

丁丙諾啡（buprenorphine）藥理特點(diǎn)鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/4~1/3不產(chǎn)生欣快感，很少產(chǎn)生耐藥性大劑量時(shí)可產(chǎn)生焦慮、煩躁不安可使血壓升高、心率增快、血管阻力升高心肌收縮力減弱丁丙偌啡為強(qiáng)效、長效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡及哌替啶強(qiáng)成癮性比其他阿片類藥物小對呼吸抑制輕胃腸道反應(yīng)重第四節(jié)阿片受體阻斷劑（opioidantiagonists）納絡(luò)酮（naloxone）結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，對阿片受體完全、競爭性阻斷，無內(nèi)在活性能對抗阿片類藥物的作用，消除中毒癥狀（如呼吸抑制、瞳孔縮小、胃腸道痙攣、顱內(nèi)壓升高等作用可誘發(fā)阿片類藥物的誡斷癥狀有惡心、嘔吐、血壓升高、心律紊亂等不良反應(yīng)有反跳現(xiàn)象其他作用用于治療麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒解除因阿片類藥物造成的手術(shù)后呼吸抑制治療腦梗死(神經(jīng)內(nèi)科)治療急性酒精中毒麻醉催醒腦復(fù)蘇輔助用藥藥理學(xué)特點(diǎn)臨床應(yīng)用第五節(jié)非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥曲馬多（tramadol）對μ受體有較弱的激動作用，也能抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取鎮(zhèn)痛作用弱，不具成癮性，可作門診用藥主要用于中等程度的各種急性疼痛及手術(shù)后疼痛劑型有膠囊、針劑、滴劑、栓劑以及緩釋片劑成人每次50～100mg，每天2次或3次，一日用量不應(yīng)超過400mg。對呼吸抑制作用弱，尤適用于老年人和嬰幼兒的鎮(zhèn)痛

第四章吸入麻醉藥

InhalationalAnesthetics

（InhaledAnesthetics）

161教學(xué)要求(一)掌握：恩氟烷、異氟烷、七氟烷的主要藥理作用、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)

(二)熟悉：吸入麻醉藥的理想條件、作用機(jī)制；氧化亞氮的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。(三)了解：吸入麻醉藥的簡史、理化性質(zhì)和分類、體內(nèi)過程；其它吸入麻醉藥的藥理作用特點(diǎn)教學(xué)目的在了解吸入麻醉藥的理化性質(zhì)、分類和體內(nèi)過程基礎(chǔ)上，掌握各種吸入麻醉藥的藥理作用及臨床應(yīng)用

162簡史163歷史中世紀(jì):意大利修道院Monte.Cassino手稿可能是最早的吸入麻醉藥《米勒麻醉學(xué)》164歷史吸入裝置中世紀(jì)時(shí)曾將吸入酒精作為一種術(shù)中鎮(zhèn)痛的方法催眠術(shù)165歷史吸入麻醉藥的發(fā)展得源于人們對空氣成分的研究和利用空氣進(jìn)行治療的興趣Priestley和JosephBlack首先發(fā)現(xiàn)氧化亞氮，但非常遺憾，權(quán)威人士認(rèn)為“傳播疾病”HumphryDavy發(fā)現(xiàn)氧化亞氮能緩解拔牙時(shí)的疼痛HumphryDavy在1800年，他寫道：“術(shù)中吸入氧化亞氮能緩解疼痛，氧化亞氮可能可以用于外科手術(shù)并且并不引起出血”（氧化亞氮）166《米勒麻醉學(xué)》P13涉及氧化亞氮的麻醉效能？歷史（氧化亞氮）167歷史（乙醚）morton168歷史（乙醚）標(biāo)志現(xiàn)代麻醉學(xué)的開始anaesthesia

169同學(xué)們對吸入麻醉藥的認(rèn)識是什么？問題1.間諜綁架誘騙詐騙利用了吸入麻醉藥的什么理化特性？170東京地鐵發(fā)動沙林毒氣攻擊事件

問題2使用吸入麻醉藥的什么藥理特性？怎么能讓你吸入更多”毒氣”(濃度效應(yīng)）？InhalationalAnesthetics

,DengShengLi2015,3都是吸入，其目的完全不同172

第一節(jié)概述

凡經(jīng)呼吸道吸入而產(chǎn)生全身麻醉作用的藥物稱吸入麻醉藥（Inhalationalanesthetics）實(shí)際上，人們一直在考慮吸入麻醉藥是否還可經(jīng)靜脈注射（Introduction）InhalationalAnesthetics

,DengShengLi2015,3

早在1847年，pirogoff就企圖通過靜脈注射乙醚獲得麻醉，但嘗試失敗

最近華西醫(yī)院乳化異氟烷173一、吸入麻醉藥的理想條件麻醉作用可逆安全范圍寬，可控性強(qiáng)誘導(dǎo)和清醒迅速、舒適、平穩(wěn)理化性質(zhì)穩(wěn)定對呼吸道無刺激性可產(chǎn)生良好的肌松作用能抑制異常應(yīng)激反應(yīng)不燃燒、不爆炸所需設(shè)備簡單，等遺憾：至今尚無一個(gè)藥物完全符合174吸入麻醉藥的發(fā)展：適應(yīng)麻醉發(fā)展175吸入麻醉藥的發(fā)展：適應(yīng)麻醉發(fā)展早期吸入麻醉藥被淘汰的原因燃燒、爆炸：如乙醚、乙炔、環(huán)丙烷等毒性：如氯仿、三氯乙烯、氯乙烯和甲氧氟烷176（一）Whatisadvantagesofinhalationalanesthetics？麻醉效能強(qiáng)，單一藥物即可完成麻醉麻醉深度易于控制多數(shù)以原型經(jīng)呼吸道排出，體內(nèi)分解很少肝、腎功能影響小對缺血器官有保護(hù)作用其它作用（俄羅斯人質(zhì)事件）致使綁匪和部分人質(zhì)進(jìn)入睡眠狀態(tài)的“特殊氣體”只是“用于外科手術(shù)場合的麻醉氣體”。但是，有部分人質(zhì)與綁匪死亡

毒氣嗎？提示什么？177（一）Whatisdisadvantages

ofinhalationalanesthetics？對環(huán)境的污染呼吸道事件發(fā)生率相對較高麻醉誘導(dǎo)、加深時(shí)間長？對麻醉機(jī)的要求高InhalationalAnesthetics

,DengShengLi2015,3專用揮發(fā)罐氧氣可調(diào)的密閉系統(tǒng)排氣系統(tǒng)管道178二、理化性質(zhì)與分類理化性質(zhì)關(guān)系到藥物的使用患者與醫(yī)生的安全：燃燒電刀使用藥物時(shí)的工具吸入麻醉藥分類揮發(fā)性吸入麻醉藥氣體吸入麻醉藥（常溫常壓）179吸入麻醉藥的理化性質(zhì)藥物穩(wěn)定性問題對呼吸道有無刺激性問題沸點(diǎn)問題對與其接觸物品的影響問題血?dú)夥峙湎禂?shù)180早期使用方法181二、理化性質(zhì)與分類理化性質(zhì)關(guān)系到藥物的使用患者與醫(yī)生的安全：燃燒電刀使用藥物時(shí)的工具吸入麻醉藥分類揮發(fā)性吸入麻醉藥氣體吸入麻醉藥（常溫常壓）182三、吸入麻醉藥的體內(nèi)過程（Processofuptakeofinhalationalanesthetics）183（一）吸入麻醉藥的轉(zhuǎn)運(yùn)過程targetorgan（組織：腦）吸入麻醉藥蒸氣肺泡、肺泡壁肺毛細(xì)血管入血肺血腦？脊髓？三道關(guān)卡184麻醉深度取決于腦組織中吸入麻醉藥的濃度吸入麻醉藥以擴(kuò)散方式跨過各種生物膜腦內(nèi)達(dá)到一個(gè)相對穩(wěn)定、適宜的藥物濃度臨床麻醉調(diào)控高手溶解形式？氣態(tài)形式？問題：185（二）影響經(jīng)膜擴(kuò)散速度的因素吸入麻醉藥是因壓力差以簡單擴(kuò)散的方式