第31章 抗心肌缺血藥課件

第31章抗心肌缺血藥

抗心肌缺血藥或抗心絞痛藥第31章抗心肌缺血藥

心臟的血液來(lái)自升主動(dòng)脈的分支左右冠狀動(dòng)脈。

第31章抗心肌缺血藥第31章抗心肌缺血藥

冠狀動(dòng)脈的分支垂直穿過(guò)心肌，在心內(nèi)膜下分支成網(wǎng)狀。冠狀血管在心縮期受壓迫，在心舒期供血增加。第31章抗心肌缺血藥動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯第31章抗心肌缺血藥

冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化后，由于管腔狹窄，可使心臟的血液供應(yīng)減少，導(dǎo)致心肌缺血缺氧而引起的心臟病稱冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病。心絞痛是冠心病的常見(jiàn)癥狀。第31章抗心肌缺血藥

心絞痛各種原因引起的暫時(shí)性心肌缺血所導(dǎo)致的心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，疼痛常放射到左肩和左上肢，一般歷時(shí)1～5分鐘。最常見(jiàn)原因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。第31章抗心肌缺血藥第31章抗心肌缺血藥

疼痛是由缺血缺氧的代謝產(chǎn)物，如乳酸、丙酮酸、組胺、K＋等在心肌內(nèi)蓄積，刺激感覺(jué)神經(jīng)所引起。心絞痛發(fā)生的病理生理機(jī)制：①心肌對(duì)氧的需要增加②冠狀動(dòng)脈暫時(shí)性痙攣第31章抗心肌缺血藥心絞痛的分型

（1）穩(wěn)定型心絞痛：最常見(jiàn)，常在勞累或激動(dòng)時(shí)發(fā)作。由心外膜冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄引起。（2）不穩(wěn)定型心絞痛：可能發(fā)展為心肌梗死或猝死，也可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型心絞痛。（3）變異型心絞痛：為自發(fā)性心絞痛，休息時(shí)也可發(fā)生，由冠狀動(dòng)脈痙攣引起。第31章抗心肌缺血藥

抗心絞痛藥物主要作用:

增加冠脈供血降低心肌耗氧量第31章抗心肌缺血藥影響冠脈血流量的因素：①冠狀動(dòng)脈阻力②灌注壓③側(cè)枝循環(huán)④心肌舒張時(shí)間冠脈的分支垂直穿過(guò)心肌，在心內(nèi)膜下分支成網(wǎng)狀。冠脈在心縮期受壓迫，心舒期供血增加。心率減慢可相對(duì)延長(zhǎng)舒張期，增加冠脈血流。第31章抗心肌缺血藥影響心肌耗氧量的因素：①心室壁肌張力（與心室容積和心室腔內(nèi)壓力成正比）

室壁肌張力越高耗氧越多②分鐘射血時(shí)間(每搏射血時(shí)間×心率)

射血時(shí)室壁肌張力最大，射血時(shí)間越長(zhǎng)耗氧越多③心肌收縮性心肌收縮性越強(qiáng)耗氧越多。第31章抗心肌缺血藥

前負(fù)荷：是肌肉在收縮前的初長(zhǎng)度。在一定范圍內(nèi)，肌肉初長(zhǎng)度增加時(shí)，收縮產(chǎn)生的張力也增加。心肌的初長(zhǎng)度取決于收縮前進(jìn)入心室的血液量，或由這些血量在心室內(nèi)所形成的壓力。

后負(fù)荷：是心肌在收縮后遇到的負(fù)荷，后負(fù)荷取決于大動(dòng)脈的血壓。第31章抗心肌缺血藥抗心絞痛藥物的作用

（1）舒張冠脈、解除冠脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成來(lái)增加冠狀動(dòng)脈供血。（2）舒張靜脈，減少回心血量，降低前負(fù)荷；舒張小動(dòng)脈，降低血壓，減小后負(fù)荷。降低室壁肌張力，減慢心率，降低心肌收縮性而降低心肌耗氧量。（3）改善心肌代謝（4）抑制血小板聚集和抗血栓形成第31章抗心肌缺血藥治療心絞痛的藥物：（1）硝酸酯類（2）β受體阻斷劑（3）鈣通道阻斷劑（4）抗血小板和抗血栓形成藥（5）其他抗心肌缺血藥第31章抗心肌缺血藥第一節(jié)

硝酸酯類

硝酸甘油（Nitroglycerin）

1846年合成，用于治療心絞痛已有100多年的歷史，目前仍為臨床常用藥物。是硝酸酯類的代表藥物。第31章抗心肌缺血藥基本作用

松弛血管平滑肌舒張全身靜脈和動(dòng)脈舒張毛細(xì)血管后靜脈（容量血管,作用最顯著）明顯舒張較大的冠狀動(dòng)脈第31章抗心肌缺血藥血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，NO彌散到平滑肌細(xì)胞中，激活鳥甘酸環(huán)化酶，使GTP（鳥甘三磷酸）變?yōu)閏GMP（環(huán)鳥甘酸），cGMP又激活依賴cGMP的蛋白激酶，使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，使血管平滑肌舒張。第31章抗心肌缺血藥

血管內(nèi)皮細(xì)胞硝酸酯類線粒體醛脫氫酶等

NO

激活鳥甘酸環(huán)化酶降鈣素基因相關(guān)肽釋放

cGMPGTP

激活舒血管cGMP依賴性蛋白激酶降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度磷酸化肌球蛋白輕鏈肌球蛋白輕鏈血管平滑肌收縮血管平滑肌舒張第31章抗心肌缺血藥松弛血管平滑肌的作用機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌NO減少，使血管舒張功能減弱。硝酸酯類可在平滑肌細(xì)胞內(nèi)經(jīng)線粒體醛脫氫酶（LADH2）催化產(chǎn)生NO，舒張血管平滑肌。另外NO能促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）釋放，CGRP也使血管平滑肌松弛。第31章抗心肌缺血藥藥理作用

1.降低耗氧量

⑴擴(kuò)張靜脈，↓回心血量，↓前負(fù)荷、↓心室容積,↓左心室舒張末期壓，↓心室壁肌張力。⑵擴(kuò)張小動(dòng)脈，↓后負(fù)荷,↓平均動(dòng)脈壓，減少左心室作功。第31章抗心肌缺血藥2．改善缺血區(qū)供血（1）舒張冠脈及側(cè)枝血管，使血液流向缺血區(qū)。

冠脈狹窄時(shí)，缺血區(qū)阻力血管因缺氧而舒張，非缺血區(qū)阻力相對(duì)增高，給藥后，可迫使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝血管流向缺血區(qū)。第31章抗心肌缺血藥

非缺血區(qū)缺血區(qū)對(duì)照硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管第31章抗心肌缺血藥2．改善缺血區(qū)供血

（2）增加心內(nèi)膜下供血

心絞痛發(fā)作時(shí)，室內(nèi)壓力和室壁肌張力都增高，心內(nèi)膜下區(qū)域缺血最嚴(yán)重。硝酸甘油能降低左心室舒張末期壓，舒張心外膜血管及側(cè)枝血管，縮短射血時(shí)間，使血液易從心外膜流往心內(nèi)膜下缺血區(qū)。第31章抗心肌缺血藥3.保護(hù)缺血心肌細(xì)胞

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，硝酸甘油或其他NO供體能保護(hù)缺血心肌細(xì)胞縮小心肌梗死面積，減少缺血心肌細(xì)胞內(nèi)肌酸肌酶的釋放。第31章抗心肌缺血藥體內(nèi)過(guò)程口服，首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度8％，不宜口服。舌下含服，口腔粘膜吸收，2~5min起效，3~10min作用達(dá)峰值，維持20~30min。生物利用度達(dá)80％。透皮貼劑，1次/日，貼皮膚時(shí)間不超過(guò)8小時(shí)。靜脈給藥。第31章抗心肌缺血藥臨床應(yīng)用⒈各型心絞痛中止發(fā)作，預(yù)防發(fā)作。⒉急性心肌梗死減少耗氧量，改善缺血區(qū)血液供應(yīng)，及時(shí)應(yīng)用可縮小梗死面積。⒊充血性心力衰竭降低前后負(fù)荷，降低左室充盈壓，緩解肺淤血。第31章抗心肌缺血藥局部全身血管舒張所致不良反應(yīng)

面、頸皮膚潮紅劑量過(guò)大→BP→反射性心悸誘發(fā)心絞痛搏動(dòng)性頭痛顱內(nèi)壓↑長(zhǎng)期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥眼內(nèi)壓↑體位性BP↓→暈厥

腦出血、顱外傷、嚴(yán)重貧血及青光眼患者慎用或禁用。第31章抗心肌缺血藥不良反應(yīng)

連續(xù)用藥2~3周后出現(xiàn)耐受性。同類藥物有交叉耐受性。停藥1~2周后可消失。

預(yù)防耐受性產(chǎn)生：

(1)采用間歇給藥法，每天不用藥的時(shí)間應(yīng)大于8h。

(2)與其他抗心絞痛藥物交替使用。第31章抗心肌缺血藥耐受性發(fā)生機(jī)制連續(xù)用藥產(chǎn)生活性氧(ROS)：①抑制線粒體醛脫氫酶(ALDH-2)，減少N0釋放②激活磷酸二酯酶1A1，使cGMP降解③抑制鳥甘酸環(huán)化酶(sGC)，減少cGMP生成?；钚匝?ReactiveOxygenSpecies,ROS):

超氧陰離子過(guò)氧亞硝基(peroxynitrite)第31章抗心肌缺血藥硝酸異山梨酯(消心痛，IsosorbideDinitrate)作用與硝酸甘油相同，弱,持久。口服首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用度22％。一次口服大劑量，可達(dá)到有效血藥濃度，30min起效，作用維持4~6h。劑量范圍個(gè)體差異較大。舌下含服2~3min起效，作用維持1~2h。第31章抗心肌缺血藥硝酸異山梨酯緩釋片起效慢，持續(xù)時(shí)間較普通片長(zhǎng)3倍。主要經(jīng)肝代謝，代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯仍有明顯的藥理活性。適用于各型心絞痛和慢性心功能不全。第31章抗心肌缺血藥5-單硝酸異山梨酯

(異樂(lè)定，Isosorbide-5-mononitrate，Elantan)與硝酸甘油不同，經(jīng)谷胱苷肽硫轉(zhuǎn)移酶和黃嘌呤氧化酶催化釋放NO。特點(diǎn)：口服完全吸收，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，生物利用度近100％。tl/24~5h，作用持續(xù)8h。

臨床應(yīng)用：預(yù)防心絞痛發(fā)作慢性心功能不全長(zhǎng)期治療心肌梗塞的治療第31章抗心肌缺血藥第二節(jié)

β受體阻斷藥普萘洛爾

(心得安，Propranolol)減少心絞痛患者的發(fā)作次數(shù)增加運(yùn)動(dòng)耐量改善缺血性心電圖變化減少硝酸甘油用量第31章抗心肌缺血藥藥理作用1.減少心肌耗氧量

心絞痛發(fā)作時(shí)，交感神經(jīng)活性增高,

心肌局部和血中兒茶酚胺增加，β受體興奮，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，心肌耗氧量明顯增加，加重心肌缺血缺氧。第31章抗心肌缺血藥藥理作用1.減少心肌耗氧量阻斷β受體

心率↓血壓↓耗氧量↓↓心肌收縮力↓總耗氧↓心室容積↑耗氧量↑射血時(shí)間↑第31章抗心肌缺血藥藥理作用

2.改善缺血區(qū)供血

①減慢心率，相對(duì)延長(zhǎng)舒張期，使冠脈灌流時(shí)間延長(zhǎng)，有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。②減少心肌耗氧量，非缺血區(qū)血管阻力增大，而缺血區(qū)血管因缺氧而舒張，促使血液向缺血區(qū)流動(dòng)。

3.改善心肌代謝：↓游離脂肪酸，↑糖代謝，↓耗氧第31章抗心肌缺血藥臨床應(yīng)用

1.穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)。不宜用于變異型心絞痛（冠狀動(dòng)脈痙攣）。阻斷冠脈β受體，有收縮冠脈作用。

2.心肌梗塞，能縮小梗死范圍。第31章抗心肌缺血藥用法

有效量個(gè)體差異較大，從小量開始，逐漸增加，不超過(guò)300mg/d。

長(zhǎng)期應(yīng)用不可突然停藥，應(yīng)逐漸減量至停藥，否則會(huì)加劇心絞痛發(fā)作，甚至心肌梗死或猝死（長(zhǎng)期用藥使β受體數(shù)目增多，突然停藥時(shí)，內(nèi)源性兒茶酚胺與大量β受體結(jié)合所致）。第31章抗心肌缺血藥普萘洛爾與硝酸甘油合用的優(yōu)點(diǎn)減少不良反應(yīng)，普萘洛爾可取消硝酸甘油引起的反射性心率加快；硝酸甘油可縮小普萘洛爾擴(kuò)大的心室容積。兩藥對(duì)降低耗氧量有協(xié)同作用。注意：兩藥都有降壓作用，劑量過(guò)大，降壓過(guò)低，反而使冠脈流量減少，加重心絞痛的發(fā)作。第31章抗心肌缺血藥硝酸酯類與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng)作用硝酸酯類β受體阻斷藥兩藥合用動(dòng)脈壓↓↓↓↓心率↑（反射性）↓↓↓/不變心肌收縮力↑（反射性）↓↓

抑制/不變射血時(shí)間

縮短

延長(zhǎng)

不變舒張期灌流時(shí)間

縮短

延長(zhǎng)

延長(zhǎng)左室舒張末壓↓↓↑

不變/降低心室容積↓↓↑

不變/縮小第31章抗心肌缺血藥

禁用：心功能不全竇性心動(dòng)過(guò)緩房室傳導(dǎo)阻滯支氣管哮喘第31章抗心肌缺血藥

其他β受體阻斷藥各有特點(diǎn)，可根據(jù)情況選擇。選擇性β1受體阻斷藥：普拉洛爾阿替洛爾伴有支氣管哮喘者選用美托洛爾兼有α受體阻斷作用：拉貝洛爾：伴有高血壓者選用第31章抗心肌缺血藥第三節(jié)

鈣通道阻斷藥

常用藥物：

硝苯地平(心痛定，Nifedipine）

維拉帕米

(Verapamil)

地爾硫卓

(Diltiazem)

哌克昔林

(Perhexiline)

普尼拉明

(Prenylamine)第31章抗心肌缺血藥基本作用

阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈣通道，阻滯細(xì)胞外鈣內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平，抑制心肌收縮力，降低血管張力。第31章抗心肌缺血藥藥理作用

1.降低心肌耗氧量

①舒張小動(dòng)脈，外周阻力降低，減輕心臟后負(fù)荷。②抑制心肌收縮力，減慢心率，心臟作功減少。③阻滯Ca2＋進(jìn)入腎上腺素能神經(jīng)末梢，抑制NA的釋放。第31章抗心肌缺血藥藥理作用

2.改善冠脈血流量

擴(kuò)張冠脈，解除痙攣，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)形成和開放，使冠脈血流量改善。第31章抗心肌缺血藥藥理作用

3.保護(hù)缺血心肌細(xì)胞

心肌缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋反應(yīng)性增多，線粒體內(nèi)Ca2＋過(guò)多，可使ATP生成減少，促進(jìn)細(xì)胞死亡。鈣通道阻斷藥可減少細(xì)胞內(nèi)Ca2＋含量，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞。第31章抗心肌缺血藥藥理作用

4.抗血小板聚集

降低血小板內(nèi)鈣濃度，抑制心肌缺血時(shí)兒茶酚胺誘發(fā)的血小板聚集，防治心肌梗塞的發(fā)生。

第31章抗心肌缺血藥硝苯地平（心痛定，Nifedipine，Procardia，Adalat）

是第一代二氫吡啶類。

對(duì)血管的選擇性比較高，即對(duì)血管的作用較強(qiáng)，對(duì)心臟的作用較弱。第31章抗心肌缺血藥硝苯地平變異型心絞痛：療效好穩(wěn)定型心絞痛：宜與β受體阻斷藥合用；單用，反射性心率加快，增加心肌缺血。不穩(wěn)定型心絞痛：不適用，反射性心率加快，有發(fā)生心肌梗塞和猝死的危險(xiǎn)。第31章抗心肌缺血藥硝苯地平

快速、較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用可引起頭痛、面紅、踝部水腫、眩暈、惡心等，發(fā)生率達(dá)40%。第31章抗心肌缺血藥維拉帕米（異搏定，戊脈安，

Verapamia,Isoptin）

治療：穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛

對(duì)血管的選擇性比較低，對(duì)心臟的負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用最明顯。劑量較大時(shí)可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，偶有Ⅱ~Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重時(shí)心臟停搏。不宜與β受體阻斷藥合用。第31章抗心肌缺血藥地爾硫卓（硫氮卓酮，恬爾心，合心爽，Diltiazem，Herbesser，Cardizem）

對(duì)血管的選擇性比較低，對(duì)心臟有輕度負(fù)性頻率、負(fù)性肌力作用。對(duì)各型心絞痛均有效。不良反應(yīng)比硝苯地平和維拉帕米少，約4%左右，有頭痛、頭昏、胃腸道癥狀、體位性低血壓