第32章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

目標與內(nèi)容一了解腎上腺皮質(zhì)合成和分泌的激素；熟悉腎上腺皮質(zhì)激素作用機制；掌握糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)；四掌握糖皮質(zhì)激素反跳現(xiàn)象及護理要點第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。激素：為內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。作用強大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。①調(diào)節(jié)機體的主要物質(zhì)代謝；②調(diào)控機體器官的發(fā)育和功能；③參與機體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素

鹽皮質(zhì)激素（球狀帶）：

醛固酮（aldosterone）

去氧皮質(zhì)酮（desoxycorticosterone）

糖皮質(zhì)激素（束狀帶）：

氫化可的松（hydrocortisone)

可的松（cortisone）第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)[構(gòu)效關(guān)系]

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能

必需基團基本結(jié)構(gòu)為甾核

C3的酮基

C4-5的雙鍵

C20的羰基第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18醛基形成內(nèi)酯環(huán)[構(gòu)效關(guān)系]

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵糖代謝和抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱

但有的含氟制劑則抗炎作用增強，水鹽代謝作用亦明顯增強。如：氟氫可的松、氟輕松。[構(gòu)效關(guān)系]

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第二節(jié)糖皮質(zhì)激素藥物

(Glucocorticoids,GCs)第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物天然的皮質(zhì)激素

基本結(jié)構(gòu)：類固醇

必需基團：C3酮基、C4-5雙鍵、C11氧或羥基、C20羰基。人工合成的糖皮質(zhì)激素①C1=C2(潑尼松，潑尼松龍)，或

C6-CH3（甲潑尼松）

抗炎作用↑、糖代謝↑，水鹽代謝作用↓

②C9-F，C16-CH3（地塞米松)

抗炎作用↑↑、糖代謝↑↑,水鹽代謝作用↓↓第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物體內(nèi)過程

1.口服、注射均可吸收。口服可的松或氫化可的松后1～2h血藥濃度可達高峰。一次給藥作用持續(xù)8～12h。

2.氫化可的松在血漿中有90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其中80%與CBG結(jié)合；10%與白蛋白結(jié)合。

3.在肝內(nèi)代謝失活?？傻乃珊蜐娔崴稍诟蝺?nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才有活性。

4.代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出。

5.根據(jù)作用持續(xù)時間不同，可分為長、中和短三類藥物。肝功障礙者不宜應(yīng)用可的松和潑尼松，需應(yīng)用氫化可的松和潑尼松龍第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物[生理效應(yīng)]

主要影響物質(zhì)代謝過程

1.糖代謝:增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。

機制：

藥物可誘發(fā)或加重糖尿?。?)促進糖原異生（2)減慢葡萄糖分解為CO2（3)減少機體組織攝取和利用

葡萄糖第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物2.蛋白質(zhì)代謝:

促進蛋白質(zhì)分解；抑制蛋白質(zhì)合成；

促進(肌肉,皮膚,骨,淋巴腺,胸腺等)肝外組織：蛋白質(zhì)分解

,

合成

血中游離氨基酸含量，尿氮排泄量

負氮平衡[生理效應(yīng)]

主要影響物質(zhì)代謝過程第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

3.脂肪代謝:

.促進脂肪分解

血膽固醇濃度增高抑制脂肪合成

向心性肥胖.激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪減少

四肢消瘦脂肪重分布于軀干

滿月臉水牛背

[生理效應(yīng)]

主要影響物質(zhì)代謝過程第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物4.水鹽代謝：

升糖、解蛋、移脂[生理效應(yīng)]

主要影響物質(zhì)代謝過程鹽皮質(zhì)激素作用(較弱)

腎小管對Na+重吸收

,K+,H+分泌

鈉潴留,堿中毒,細胞外液

高血壓與水腫。腎臟鈣與磷排泄

,腸內(nèi)鈣吸收

低血鈣,骨質(zhì)疏松。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物5.核酸代謝：

[生理效應(yīng)]

主要影響物質(zhì)代謝過程影響敏感組織中的核酸代謝從而影響各種代謝過程第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物【藥理作用】

1.抗炎作用

（1）抗炎特點:

作用強大，對各種原因引起的炎癥，對炎癥的各個時期均有明顯抑制作用

炎癥早期：GCs減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀

炎癥后期：GCs抑制毛細血管、纖維母細胞增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥

利弊？第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物其抗炎作用的利弊分析

急性炎癥：

利：抑制炎癥的病理反應(yīng)，緩解炎癥的癥狀。

弊：降低機體防御機能，可導(dǎo)致炎癥的擴散。慢性炎癥：

利：預(yù)防炎癥后期的粘連和疤痕形成。弊：可延緩傷口的愈合。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（2）

抗炎環(huán)節(jié):

①抑制多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放

如：LTs、PGs、緩激肽、趨化因子等

GCs

誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)緩激肽降解(血管舒張，致痛)膜磷脂脂皮素1→→PLA2

花生四烯酸

LTsPGs

GCs

↓GCsCOX-2第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（2）抗炎環(huán)節(jié):

②調(diào)節(jié)細胞因子和粘附因子的產(chǎn)生抑制致炎細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄使其產(chǎn)生減少；促進抗炎細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄使其增加，如：IL-10,IL-1(receptorantagonist,IL-1ra)

；在轉(zhuǎn)錄水平上直接抑制粘附因子(ICAM-1,E-選擇素等)的表達。細胞因子(慢性炎癥)：促進白細胞的滲出、粘附，內(nèi)皮細胞、嗜中性細胞及巨噬細胞活化，血管通透性↑，成纖維細胞增生，刺激LC增殖、分化。GCS抑制IL-1,2,5,6,8;NFα,GM-CSF等細胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（2）抗炎環(huán)節(jié):

③抑制一氧化氮合酶的活性NO：精氨酸

NOSNO增加炎性部位的血漿滲出，水腫形成及組織損傷，加重炎癥癥狀GCs：抑制NOS的基因表達減少NO生成而發(fā)揮抗炎作用第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物誘導(dǎo)炎細胞凋亡（初始期、決定期、執(zhí)行期）細胞增殖相關(guān)基因(C-myc,C-myb)表達下調(diào)→特異性核酸內(nèi)切酶表達增高→炎細胞凋亡（作用可被GR拮抗劑RU38486所阻斷）（2）抗炎環(huán)節(jié):

④對炎癥細胞凋亡的影響

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（2）抗炎環(huán)節(jié):

⑤收縮血管

GCs：允許作用（permissiveaction）：糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件。如：增強胰高血糖素的升血糖作用；

增強兒茶酚胺的血管收縮作用；

引起血管收縮，通透性降低第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（3）抗炎機制：經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（3）抗炎機制：

糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個氨基酸構(gòu)成存在GRα和GRβ亞型。其C端與GCS結(jié)合。中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)。N端的功能區(qū)τ1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)。激素結(jié)合功能區(qū)τ2與進入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（3）抗炎機制：

未活化糖皮質(zhì)激素受體(GR)GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個分子的熱休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白。作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素受體的激活

GR—Hsp90（胞漿、無活性）

GCs

↘GCs—GR

Hsp90

等（可重新利用）

(活性型)

進入胞核與靶基因啟動子（promoter）序列的正性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分或

負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分結(jié)合。

基因轉(zhuǎn)錄↑或↓蛋白↑或↓（細胞因子，炎癥介質(zhì)NOS)

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（3）抗炎機制：

非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）與細胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體生化效應(yīng)改變細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物【藥理作用】

2.抗過敏、免疫抑制作用

（1)抑制巨嗜細胞吞噬和處理抗原

（2)減少參與免疫活動的淋巴細胞

（3)小劑量時抑制細胞免疫（4)大劑量時抑制體液免疫

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（1）抗過敏、免疫抑制作用機制免疫抑制作用機制誘導(dǎo)淋巴細胞DNA降解;對淋巴細胞物質(zhì)代謝的影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成;減少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡（T、B淋巴細胞）;抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性（減少炎性細胞因子的生成）;NF-KB過度激活可導(dǎo)致多種炎性細胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān)

抗過敏作用機制抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物【藥理作用】

3.抗毒、退熱作用

提高機體對內(nèi)毒素的耐受力

，（1)穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)熱原的釋放

（2)抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對內(nèi)熱原的反應(yīng)

但：不能阻止內(nèi)毒素的產(chǎn)生，也不能中和內(nèi)毒素第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物【藥理作用】

4.抗休克作用：各種嚴重休克

中毒性休克

（1）加強心肌收縮力。

（2）抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性→血管擴管，解除血管痙攣，改善微循環(huán)。（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(MDF)的形成。（4）提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物【藥理作用】

5.血液系統(tǒng)：刺激骨髓造血

（1）紅細胞、血紅蛋白含量增加

（2）血小板濃度增加（大劑量）

（3）中性粒細胞增加，但功能降低

（4）淋巴細胞含量減少第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物【藥理作用】

6.增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性：

減少γ-GABA的釋放

弊：誘發(fā)精神失常，驚厥，癲癇發(fā)作7.對骨骼的影響：骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物【藥理作用】

8.消化系統(tǒng)

胃酸、胃蛋白酶分泌增加.

胃粘膜粘液分泌減少，上皮細胞轉(zhuǎn)換率減低，胃粘膜防衛(wèi)力削弱

利：提高食欲，促進消化

弊：誘發(fā)、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物1.替代療法1）慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全

原發(fā)性皮質(zhì)功能不全（addison?。耗I上腺次全切除術(shù)后，腎上腺結(jié)核等

繼發(fā)性皮質(zhì)功能不全：垂體功能低下

※小劑量替代療法2）急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）[臨床應(yīng)用]第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

2.嚴重感染或炎癥

（1）嚴重急性感染：

（2）防止某些炎癥后遺癥：心，眼，關(guān)節(jié)等。①足量有效的抗生素控制感染為主要措施

②聯(lián)用皮質(zhì)激素以控制癥狀度過危險期

③采用大劑量突擊療法

④先停激素，后?？股?/p>

⑤病毒、真菌感染一般不用

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物3.自身免疫性疾病或過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病

（2）過敏性疾病

（3）異體器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)

①系慢性病，因此必需應(yīng)用時才用

②起始劑量要足，后漸減量至最小維持量，并長期治療

③主張應(yīng)用中效類藥，以便減量或改用隔日療法

：腎上腺受體激動藥、抗組胺藥為主，皮質(zhì)激素類藥為輔

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物4.抗休克治療 （1）感染中毒性休克：常選用

①與抗生素聯(lián)合應(yīng)用

②及早短時間突擊大劑量應(yīng)用

（2）過敏性休克次選，與首選藥腎上腺素合用

（3）心源性休克、低血容量性休克

對因治療后，可合用大量GCs第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物5.血液病:

急性淋巴細胞性白血病，再生障礙性貧血，粒細胞減少癥、血小板減少癥等6.局部應(yīng)用:病變局限的皮膚病（緩解瘙癢癥狀）；眼病※慎用于臉部：可致皮膚萎縮， 毛細血管擴張

第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

[不良反應(yīng)]

1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)

（1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥

(類cushing綜合癥)

水鹽代謝紊亂→留鈉排鉀→高血壓,低血鉀,浮腫

脂肪代謝紊亂→高脂血癥→動脈粥樣硬化

→滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂→血糖升高，糖尿

蛋白質(zhì)代謝紊亂→皮膚變薄,紫紋,肌無力,→骨質(zhì)疏松第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（2)誘發(fā)或加重感染（3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥:誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至潰瘍出血及穿孔，肥胖及脂肪肝。（4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：精神失常。（5)眼部并發(fā)癥：眼內(nèi)壓升高，白內(nèi)障第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素長期大量應(yīng)用所致不良反應(yīng)第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物2.停藥反應(yīng)

（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全，

甚至腎上腺危象※①不可驟然停藥，應(yīng)緩慢減量至最小維持量。②采用隔日療法減少對腺垂體的抑制作用。③停藥后如發(fā)生應(yīng)激情況，及時補充GCs預(yù)防腎上腺危象的發(fā)生。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物下丘腦垂體前葉腎上腺

外周作用CRFACTHGCS

長負反饋短負反饋第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

2.停藥反應(yīng)

（2）反跳現(xiàn)象及停藥癥狀

因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。甚至出現(xiàn)一些新的癥狀。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證與禁忌證同時并存時，怎么辦？

[禁忌證]

精神病和癲癇；活動性消化性潰瘍；新近胃腸吻合術(shù)；骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期；嚴重高血壓；糖尿??；孕婦；抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。第32章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物