第33章 腎上腺皮質(zhì)激素課件

第33章腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第33章腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體化合物

鹽皮質(zhì)激素—球狀帶（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）

糖皮質(zhì)激素—束狀帶（氫化可的松；可的松等）性激素—網(wǎng)狀帶

(雄激素；少量雌激素）外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)第33章腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)下丘腦-垂體前葉-腎上腺第33章腎上腺皮質(zhì)激素33.1糖皮質(zhì)激素類藥物[化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系]第33章腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)第33章腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱第33章腎上腺皮質(zhì)激素C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱

第33章腎上腺皮質(zhì)激素[體內(nèi)過程]吸收：口服、注射均可蛋白結(jié)合：90%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合肝、腎疾病時CBG減少，游離皮質(zhì)激素增多第33章腎上腺皮質(zhì)激素

肝臟代謝：大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，腎臟排出可的松——氫化可的松潑尼松——潑尼松龍

肝藥酶誘導(dǎo)劑：甲亢時嚴(yán)重肝功能不全代謝加速轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化第33章腎上腺皮質(zhì)激素第33章腎上腺皮質(zhì)激素[機制]

經(jīng)典甾體激素作用原理

與糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合，入核，與靶基因反應(yīng)成分結(jié)合，通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成第33章腎上腺皮質(zhì)激素GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合復(fù)合物組成：熱休克蛋白90、70(Hsp90、70)；

免疫親和素作用：維持受體的折疊狀態(tài)，

利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；

避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)第33章腎上腺皮質(zhì)激素GR受體激活后的反應(yīng)

GCS與GR結(jié)合Hsp90等被解離GCS-GR復(fù)合物活化進(jìn)入核內(nèi)

與靶基因啟動子序列的

糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）

負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）

結(jié)合相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少

通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成第33章腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響第33章腎上腺皮質(zhì)激素非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)

非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)

快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）

與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體

生化效應(yīng)

改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離

直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）第33章腎上腺皮質(zhì)激素[作用]

一、生理效應(yīng)

糖代謝：促進(jìn)異生，減慢分解，減少組織對糖的利用——升高血糖蛋白質(zhì)代謝——淋巴、皮膚等蛋白質(zhì)分解增加，抑制合成——負(fù)氮平衡脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成---增高血膽固醇，脂肪重新分布第33章腎上腺皮質(zhì)激素

水電解質(zhì)代謝

保鈉排鉀；作用弱，引起水鈉潴留(長期)

低血鈣:抑制Ca2+的吸收,促進(jìn)Ca2+排出核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成---轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)

---抑制細(xì)胞對葡萄糖、氨基酸等的攝取允許作用(permissiveaction)

如增強NA,Adr血管收縮；增強胰高血糖素的升血糖作用

第33章腎上腺皮質(zhì)激素二、藥理作用（1）.強大的抗炎作用

對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥各個階段：初期：紅、腫、熱、痛癥狀減輕;

后期：延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機體的防御功能，導(dǎo)致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合

第33章腎上腺皮質(zhì)激素1）抑制炎性因子的基因轉(zhuǎn)錄

(IL1-6，TNF

，iNOS)2）促進(jìn)抗炎因子的基因轉(zhuǎn)錄(IL-10)3）抑制炎癥相關(guān)受體基因表達(dá)(BK-R)第33章腎上腺皮質(zhì)激素（2）.免疫調(diào)節(jié)(抗過敏）

1）抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理2）加速敏感動物淋巴細(xì)胞的破壞3）干擾體液免疫4）消除炎癥反應(yīng)第33章腎上腺皮質(zhì)激素（3）血液與造血系統(tǒng)

紅細(xì)胞、血紅蛋白；

血小板，纖維蛋白原——

縮短凝血時間；

中性白細(xì)胞——但功能下降；

LC、嗜酸性粒細(xì)胞增加減少第33章腎上腺皮質(zhì)激素（4）.抗毒作用

提高機體對內(nèi)毒素的耐受力（不能中和內(nèi)毒素）第33章腎上腺皮質(zhì)激素（5）.抗休克作用1）維持血壓2）減少NO3）升高血糖4）抑制免疫反應(yīng)與炎癥

第33章腎上腺皮質(zhì)激素（6）.其他作用

退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放第33章腎上腺皮質(zhì)激素骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松CNS減少腦中

–氨基丁酸的濃度，提高興奮性;消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促進(jìn)消化誘發(fā)或加重潰瘍第33章腎上腺皮質(zhì)激素[臨床應(yīng)用]1、替代療法

急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(Addison'sdisease)

垂體前葉功能減退癥

腎上腺次全切除選氫化可的松

第33章腎上腺皮質(zhì)激素2、自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡

風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎/關(guān)節(jié)炎

過敏性疾病：支氣管哮喘

異體器官移植：抗排斥反應(yīng)第33章腎上腺皮質(zhì)激素3、嚴(yán)重感染及感染中毒性休克

預(yù)防炎癥后遺癥

中毒性菌痢，暴發(fā)型腦炎，粟粒性結(jié)核等

合用足量、有效的抗生素

嚴(yán)重傳染性肝炎，乙腦，麻疹等

（一般病毒感染不用，如水痘）休克：足量抗生素基礎(chǔ)上：及早、短時、大劑量突擊使用第33章腎上腺皮質(zhì)激素4.哮喘：吸入性糖皮質(zhì)激素；嚴(yán)重時，靜脈給藥5.腎臟疾?。耗I病綜合征6.局部應(yīng)用:濕疹等7.血液相關(guān)疾病:急淋、再障第33章腎上腺皮質(zhì)激素[不良反應(yīng)]（一）長期大量1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥(Cushing’ssyndrome)向心性肥胖、負(fù)氮平衡、低血鉀

高血壓、高血糖傾向第33章腎上腺皮質(zhì)激素2.誘發(fā)或加重感染：3.誘發(fā)加重潰瘍、穿孔4.骨質(zhì)疏松、壞死5.抑制傷口愈合6.其它：欣快、精神失常第33章腎上腺皮質(zhì)激素（二）停藥反應(yīng)1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮

（應(yīng)緩慢減量，停藥后應(yīng)激情況下補充給藥）2.反跳現(xiàn)象及停藥反應(yīng)：

原病復(fù)發(fā)或加重

（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減

量、停藥）第33章腎上腺皮質(zhì)激素[禁忌癥]

嚴(yán)重精神病和癲癇

活動性消化性潰瘍

骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期

腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)

嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦

抗菌藥不能控制的感染