索凡替尼臨床合理用藥中國多學(xué)科專家共識（2024版）

索凡替尼臨床合理用藥中國多學(xué)科專家共識(2024版)年間(1973—2018年)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率明顯升高。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的版)》,以供臨床醫(yī)師參考。【關(guān)鍵詞】神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；索凡替尼；不良反應(yīng)blastgrowthfactorreceptor-1,FGFR1)和集落刺激因子1受體(colony--ep[1]和SANET-p[2]2項隨機對照Ⅲ期研究證實索凡替尼顯著改善非胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和胰腺來源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的無進展生存時間(progression-freesurvival,PFS)?；诖?項研究結(jié)果，索凡替尼先后獲批適用于無法注點之一。消化內(nèi)科、胰腺外科、介入科等)參與。針對目前臨床資料不足或爭議較大的索識(2024版)》,以供臨床醫(yī)師參考。2.文獻檢索：將根據(jù)索凡替尼在國內(nèi)外已公開發(fā)表的文獻證據(jù)(截至2023年5月31日)作為文獻檢索參考依據(jù)。各部位原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤大量表達血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial索凡替尼組和安慰劑組分別有258例(98.1%)和128例(96.2%)患者報告了治療期間出現(xiàn)的不良事件(treatmentemergentadverseevents,TEA256例(97.3%)和125例(94.0%)患者報告的TEAE與研究藥物相關(guān)[5]。在endocrineneoplasms,pNEN)患者中31例(86.1%)和胰腺外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 發(fā)生不良事件[6]。由于索凡替尼起始劑量300mg治療后蛋白尿、白尿的發(fā)生率分別為49%和55%,安慰劑組分別為49%和46%;索凡替尼組≥3級蛋白尿的發(fā)生率分別為19%和10%,安慰劑組分別為0和2%[1-2]。在索凡替 吸收下降，引起蛋白尿的發(fā)生[8-9]。標(biāo)準(zhǔn)(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCA分級]。(1)1級：蛋白尿1+;24h尿蛋白≥正常上限值～<1.0g;(2)2級：蛋白尿2+和3+;24h尿蛋白1.0～<3.5g;(3)3級：24h尿蛋白≥3.5g,蛋白尿4+。2.0g:(1)第1次出現(xiàn)：暫停用藥；4周內(nèi)恢復(fù)至≤1級的需降低1個劑量水平到250mg;(2)第2次出現(xiàn)：暫停用藥；4周內(nèi)恢復(fù)至≤1級的需降低1個劑量水平到200mg;(3)第3次出現(xiàn)：暫停用藥；4周內(nèi)恢復(fù)至≤1級的需降低1個腎毒性的藥物；水腫患者限鹽飲食[11]。(二)血管及淋巴管類疾病2級高血壓的發(fā)生率分別為28%和27%,安慰劑組發(fā)生率分別為13%和12%;索凡高血壓的發(fā)生率為16.7%,≥3級高血壓的發(fā)生率為2.8%;epNEN患者高血壓發(fā)生率為34.5%,≥3級高血壓的發(fā)生率為16.1%[6]?？寡苌梢种苿?dǎo)致高(2)劑量調(diào)整：高血壓不良事件發(fā)生等級參照CTCAE5.0進行分級分為5永久性神經(jīng)缺陷及高血壓危象),需要緊急干預(yù)；⑤5級：死亡。1～2級血尿的發(fā)生率分別為16%和12%,安慰劑組均為7%;索凡替尼組≥3級血尿的發(fā)生率分別為0和1%,安慰劑組均為0[1-2]。SANET-ep和SANET-p研究1%,安慰劑組均為0[1-2]。在索凡替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NEN患者8%;epNEN患者中出血的發(fā)生率為6.9%,≥3級出血的發(fā)生率為1.1%[6]?？剐蟹旨塠18],分為5級。①1級：輕度癥狀，無需治療；②2級：中度癥狀，則應(yīng)降低1個劑量治療。如果評估出血事件為重度(CTCAE等級≥3級(三)消化系統(tǒng)疾病se,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT)升高和高與AST升高，多為1～2級，常在服藥后3周出現(xiàn)[10]。SANET-ep研究中，索 分別為3%、4%和2%,SANET-p研究中均為2%[1-2]。在索凡替尼用于治療局部分別為11.1%、8.3%,≥3級ALT、AST升高的發(fā)生率分別為5.6%和2.8%;epNE數(shù)據(jù)報道可能與肝臟的細(xì)胞色素P(CYP)酶參與藥物代謝相關(guān)[18]。小分子肝功能異常情況3倍正常值上限≤轉(zhuǎn)氨酶<5倍正常值上限，且膽紅素<2倍正常值上限暫停用藥；4周內(nèi)恢復(fù)至≤1級或用藥前水3倍正常值上限≤轉(zhuǎn)氨酶<5倍正常值上限，且膽紅素≥2倍正常值上限建議永久停藥或5倍正常值上限≤轉(zhuǎn)氨酶<20倍正常值上限，且膽紅素<2倍正常值上限暫停用藥，積極保肝治療并密切監(jiān)測肝功能，4周內(nèi)能恢復(fù)至≤1級或用藥前水平，需降低1個劑量水平5倍正常值上限≤轉(zhuǎn)氨酶<20倍正常值上限，且膽紅素≥2倍正常值上限建議永久停藥包括腹瀉、腹痛、疲乏、外周水腫、頭痛、關(guān)節(jié)痛/背異常等，雖然上述≥3級的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，但仍需持續(xù)關(guān)注。動脈血栓/靜脈血栓、可逆性后部腦病綜合征和發(fā)生較為罕見。需嚴(yán)密關(guān)注有動靜脈血栓高風(fēng)血壓、糖尿病、心肌缺血及梗死、腦缺血及梗死等脈血栓或出現(xiàn)動/靜脈血栓或卒中癥狀需立即停用尼[10]。在重大手術(shù)或創(chuàng)傷后，須經(jīng)臨床醫(yī)師根據(jù)判斷手術(shù)傷口或創(chuàng)面愈合情(一)發(fā)生率和劑量調(diào)整索凡替尼其他不良反應(yīng)發(fā)生率(表2)根據(jù)SANET-ep和SANET-p研究[1-2]表2SANET-ep和SANET-p研究中索凡替尼不同等級其他不良反應(yīng)發(fā)生率(%)SANET-ep研究1]SANET-p研究[2]不良反應(yīng)1～2級不良≥3級不良1～2級不良≥3級不良消化系統(tǒng)疾病腹瀉全身性疾病外周水腫面部水腫神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭痛內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲狀腺功能減退其他常見化驗指標(biāo)異常高尿酸血癥血小板計數(shù)減少2200011001420200002注：-為無數(shù)據(jù)(二)防治措施1.腹瀉：腹瀉的疾病特征為便次增加(排便次數(shù)明顯超過平時習(xí)慣或>3次/d)和/或稀便或水樣便。TKI所致腹瀉一般無黏液、膿血等，大便性質(zhì)改變主要是糞質(zhì)稀薄，腹瀉常發(fā)生于清晨或餐后，多數(shù)患者伴有腹痛、腸鳴，排便后疼痛減輕，或伴有排便急迫感、肛門不適、失禁等癥狀。腹瀉是索凡替尼臨床使用常見的不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)囑患者注意保暖，尤其是腹部保暖，禁食生冷油膩食品，避免攝入可導(dǎo)瀉的飲食或服用胃腸動力藥和大便軟化劑，增加纖維素攝入和應(yīng)用微生態(tài)藥物(如雙歧桿菌三聯(lián)活菌散)、蒙脫石散、易蒙停等，使用易蒙停治療腹瀉前需排除感染性腹瀉的可能。如果腹瀉癥狀仍無顯著改善，應(yīng)積極查3.疲乏(乏力):TKI引起的疲勞/乏力可能與內(nèi)分泌功能紊亂有關(guān)，如腎手亦腫脹，需戴壓力手套),夜間取下袖套進行按摩(或用電按摩器),以促進癮性，是頭痛最常使用的止痛藥[23];3級頭痛患者需保持臥床休息，及時停 議根據(jù)2019版《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》[28],結(jié)合患者具體血尿續(xù)服藥(每4周為1個治療周期)。索凡替尼可隨低脂餐(500千卡，約20%脂A誘導(dǎo)劑合用。(3)抑酸藥物對索凡替尼的影響：同時給予多劑量質(zhì)子泵抑制索凡替尼的藥峰濃度增加了約19%,AUCO~一增加了約15%。(4)索凡替尼對CY2級任何部位的出血、2倍正常值上限或基線值<有242例患者接受了索凡替尼的治療，其中164例(68%)患者在治療的前4周件與中位PFS延長有關(guān)(分別為11.1和9.2個月；HR=0.67,95%CI:0.47～0.PFS顯著相關(guān)(HR=0.65,95%CI:0.44～0.97,P=0.035),與盲態(tài)獨立中心審[1]XuJM,ShenL,ZhouZeaticneuroendocrinetumours(SANET-ep):arandomised,double-bplacebo-controlled,phase3study[J].LancetOncol,2020,21(11):1500-1512.DOI:10.1016/S1470-2045(20)30496-4.neuroendocrinetumours(SANET-p):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3study[J].LancetOncol,2020,21(11):1489-1499.DOI:10.1016/S1470-2045(20)30493-9.othelialgrowthfactorcorrelatesndocrinetumors[J].Cancer,2007,109(8):ironmentandwhole-bodyhomeostasis(Review)[J].IntJMolMed,2016,38(1):3-15.DOI:10.3892/ijmm.2016.2620.tyofsurufatinibversuseverolimuganalysis[J].JGastrointestOncol,2024,15(2):689-709.Dn-inducedproteinuria:Mechanisms,significanceandmanagement[J].EurJCancer,2010,46(2):439-448.DOI:10.1016/j.ejca.2009.11.001.[8]EreminaV,BaeldeHJ,QuagginSE.RoleoftheVEGF--asignalingpathwayintheglomerulus:evidenceforcrosstalkftheglomerularfiltrationbarrier[J].NephronPhysiol,2007,106(2):[9]VanWynsbergheM,FlejeoJ,SakhiH,etal.Nephrotoxicityofanti-angiogenictherapies[J].Diagnostics(Basel),2021,11(4):640.DOI:[2024-07-08].https://www.hutch-med.c/surufatinib_PI_210616.pdf.themanagementofarterialhypertensionthetaskforceforthemanagementofarterialhypertensionoftheEuropeanSocietyofHypertension:endorsedbytheInternationalSocietyofHypertensioEuropeanRenalAssociation(ERA)[J].JHypertens,factorinhibition[J].Hypertension,2017,70(2):22HYPERTENSIONAHA.117.08856.[14]KeefeD,BowenJ,GibsonR,etal.N areview[J].Oncologist,2011,16(4):432-444.DOI:10.1634/theoncolo[16]KeefeD,BowenJ,GibsonR,etal.N areview[J].Oncologist,2011,16(4):432-444.DOI:10.1634/theoncolo[19]LuXH,YanSB,KoralKA,etal.SurufatinibforthetreatmentofncerTher,2021,21(9):917-926.DOI:10.1080/14737140.2021.1944110.[20]LiuJN,YanSassociatedwithtyrosinekinae27531.DOI:10.1016/j.heliyon.2024.e27531.[J].JCancerResClinOncol,2023,149([22]HeinzerlingJH,Huertathetreatmentofmetastaticcoloncancer:incidence,etiology,andmanagement[J].CurrSurg,2006,63(5):334-337.DOI:10.1016/j.cursur.20ofmigraineintensteps[J].NatRevNeurol,2021,17(8):501-514.DOI:10.1038/s41582-021-00509-5.[25]ResteghiniC,CavalieriS,GalbiatiD,etal.Ma