浸潤性肺腺癌高級(jí)別生長方式的研究進(jìn)展

【摘要】浸潤性肺腺癌高級(jí)別生長方式包括微乳頭型、實(shí)體型和復(fù)雜腺體模式，為普遍的組織學(xué)類型，幾乎占所有肺癌的一半[1]。2020年，國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)病理委員會(huì)提出了一種新的肺腺癌分級(jí)系統(tǒng)[2],該系統(tǒng)基于主要組織學(xué)亞型和高級(jí)別成分(包括實(shí)體型、微乳頭型和復(fù)雜腺體模式)的程度，與被幾項(xiàng)研究驗(yàn)證[3-7]。然而，高級(jí)別組織學(xué)模式在肺腺癌中的臨床病理特征1.微乳頭亞型：肺腺癌的微乳頭結(jié)構(gòu)最初在2004版世界衛(wèi)生組織(WHO)肺腫瘤分類中的乳頭型肺腺癌部分被提及，但當(dāng)時(shí)并未將其視為獨(dú)立的亞型。2011年肺腺癌多學(xué)科分類后，鑒于其預(yù)后不良的特性，微乳頭結(jié)構(gòu)在2015版WHO之內(nèi)[8]。作為微乳頭結(jié)構(gòu)的一個(gè)新的擴(kuò)展概念，絲狀結(jié)構(gòu)由Emoto等[9]報(bào)方面呈現(xiàn)出顯著的一致性[10-12],將絲狀微乳頭加入微乳頭定義，進(jìn)一步擴(kuò)分泌癌)等相鑒別。若經(jīng)組織化學(xué)染色證實(shí)，每2個(gè)高倍視野內(nèi)存在≥5個(gè)瘤細(xì)胞內(nèi)含有黏液，則仍應(yīng)診斷為實(shí)體型腺癌[13]。另外，實(shí)體型腺癌也要與高級(jí)3.復(fù)雜腺體模式：肺腺癌的篩狀模式在2015年WHO肺腫瘤分類中被提出，模式[14]。2020年IASLC提出關(guān)于浸潤性非黏液性肺腺癌的新分級(jí)系統(tǒng)，其高級(jí)別亞型的分類不僅涵蓋了實(shí)體亞型和微乳頭亞型，而且引入了“復(fù)雜腺體”這一概念，并明確將其與經(jīng)典的腺泡模式加以區(qū)分[2]。復(fù)雜腺體主要包括篩而融合腺體則表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)整，腺體間缺乏明確的間質(zhì)分隔，彼此相互融合；測無復(fù)發(fā)生存率和總生存率[2]。多項(xiàng)研究已表明，微乳頭型和實(shí)體型肺腺癌/實(shí)體型>40%,術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)超過40%;IA3期，微乳頭/實(shí)體型>40%,則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)超過60%。而Jeon等[16]研究則證實(shí)即使是僅存在“最小量”的微乳頭及果。此外，絲狀微乳頭是預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17-18],其預(yù)后價(jià)值與經(jīng)復(fù)雜腺體型也被證實(shí)具有高度侵襲性。與之前的研究結(jié)果一致[19-20],Bai等[21]的研究證實(shí)了復(fù)雜腺體的存在與更差的預(yù)后相關(guān)，首次提出20%作在Mikubo等[25]近期的研究中，考慮到3級(jí)不同組織學(xué)亞型之間的生物新近的一項(xiàng)回顧性研究表明[26],接受新輔助治療后的患者，與殘留1突變?cè)?~2級(jí)肺腺癌中更為常見(71.6%),而KRAS突變和RET融合在3級(jí)肺腺癌中占主導(dǎo)地位(分別為65.0%和75.0%)。值得注意的是，42.7%的3級(jí)肺腺癌有效性尚未得到充分研究。Mikubo等[25]還單獨(dú)評(píng)估了不同高級(jí)別成分(即值為20%、50%、90%(低級(jí)別，≤20%;高級(jí)別1,>20%~50%;高級(jí)別2,>50~<90%;高級(jí)別3,≥90%),將高級(jí)別模式亞類的個(gè)體驅(qū)動(dòng)基因突變頻率進(jìn)行評(píng)估，研究呈現(xiàn)出了多樣化的結(jié)果[23,31-32]。這些差異主要源于研究樣本規(guī)模的局限性，以及難以獲取基因突變?cè)敿?xì)信息的情況。根據(jù)Bai等[21]的研究，在亞洲人群中，觀察到復(fù)雜腺體模式成分占比為20%或以下的患者中，攜帶EGFR突變的比例相較占比20%以上的同類患者偏高。此外，研究結(jié)果還表明，KRAS后有關(guān)。值得注意的是，具備不良預(yù)后基因譜的腫瘤更常見于3級(jí)肺腺癌[33],一致，即I期3級(jí)腫瘤患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為30%,并且并非所有3級(jí)腫瘤都復(fù)發(fā)。在新近的一項(xiàng)研究中，通過與組織學(xué)特征和臨床分期相匹配的數(shù)字空間譜評(píng)估3級(jí)腫瘤中基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，結(jié)果表明，復(fù)發(fā)的3級(jí)腫瘤與不復(fù)發(fā)的3級(jí)腫瘤存在不同基因表達(dá)譜[34]。這些研究的進(jìn)一步驗(yàn)證有望為更精確地預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)術(shù)(包括肺段切除術(shù)及肺楔形切除術(shù))因其在保留更多肺實(shí)質(zhì)的同時(shí)，展現(xiàn)出術(shù)性肺癌診療指南(2022版)》中，已正式將此項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于周圍型肺癌策略的重要手段之一[39]。既往的多項(xiàng)研究已經(jīng)明確指出[40-43],病理高對(duì)于實(shí)時(shí)手術(shù)決策和預(yù)測患者預(yù)后具有重要意義[44]。Su等[45]發(fā)現(xiàn)冷凍高。然而Zhao等[17]發(fā)現(xiàn)術(shù)中冷凍通過識(shí)別絲狀微乳頭，可將微乳頭的診斷靈敏度由56.8%提高至81.1%,極大提高了微乳頭的診斷靈敏度。此外，術(shù)中冷理診斷明確存在其他高級(jí)別病理亞型(如微乳頭、實(shí)體型、復(fù)雜腺體)時(shí)，則無性與準(zhǔn)確性[44]。這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了術(shù)中冷凍切片中識(shí)別高級(jí)別病理亞型的重要性。經(jīng)過周翔等[46]對(duì)1263例肺部結(jié)節(jié)術(shù)中冷凍切片病理診斷的深入剖析，他們發(fā)現(xiàn)在誤診的主要成因中，因取材不充分而導(dǎo)致的誤診占比高達(dá)38.18%,因冷凍切片質(zhì)量不佳造成的誤診占14.55%,而由于病理醫(yī)師診斷經(jīng)驗(yàn)不足所引發(fā)的誤診則占據(jù)了23.64%。因此，我們應(yīng)當(dāng)將重點(diǎn)聚焦于提升病理醫(yī)師的重視片質(zhì)量，并在冷凍取材時(shí)取2塊組織等。這些措施將有助于提升肺腺癌高級(jí)別成成分(包括微乳頭型、實(shí)體型和復(fù)雜腺體等)對(duì)于協(xié)助臨床醫(yī)師制定手術(shù)方案和[1]DuruisseauxM,EstellerM.Lungcancerepigenetics:fromknpulmonaryadenocarcinoma:aproposalfromtheInternationalAssociatol,2020,15(10):1599-1610.DOI:10.1016/j[4]DengC,ZhengQ,ZhangY,etal.Validationofthenovelations[J].JThoracOncol,2021,16(10):1684-1693.DOI:10.1016/j.jtho.2021.07.006.[5]FujikawaR,MuraokaY,KasnotypicfeaturesoflungadenocarcinomacharacterizedbytheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancehoracOncol,2022,17(5):700-707.DOI:10.1016/j.jtho.2022.02.005.logygradingsysteminstageInon-mgwithminimallyinvasiveadenocarcinoma[J].ClinLungCa[7]YanagawaN,SugaiM,Shikanai[J].JSurgOncol,2023,127(1):174-182.DOI:10.10arcinomas:histopathologicaClinPathol,2012,65(10):910-918.DOI:10.1136/jclinpath-2012-[9]EmotoK,EguchiT,TanKS,etal.Expansionoftheropapillaryadenocarcinomatoincludeanewlyrecnocarcinomas[J].JThoracOncol,2019,14(11):1948-1961.6/j.jtho.2019.07.008.[10]ThunnissenE,FliederD.Morphsical"micropapillarypatternareor 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