后基因組時(shí)代兒童癲癇的遺傳學(xué)研究與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐

性腦病(developmentalandepilepticencephalopathy,DEE),包括遺傳代癲癇[1]。2017年5月所有3歲以下癲癇患兒共390例，其調(diào)整后的生后3年癲癇發(fā)病率為每10萬活產(chǎn)新生兒239(95%CI216~263)例，54%患兒發(fā)現(xiàn)了明確病因，31%患兒明確為遺傳病因(占所有病因57%)[2]。2023年發(fā)表的癲癇基因評(píng)估研究，對(duì)截至2022年8月15日的所有PubMed站Clingene(/kb/affiliate/10005?定為真正致病基因的只有90個(gè)(73.2%),不能確定為致病基因占11.4%(包括被證偽的10個(gè)基因+有爭(zhēng)議的4個(gè)基因),確定為可能致病的占15.4%。綜合這型鑒定及長(zhǎng)期隨訪，通過必要的功能性研究以確定基因型-表型相關(guān)性，最終明確特定致病基因所致癲癇臨床表現(xiàn)發(fā)生發(fā)展的自然病史及各種不同臨床表現(xiàn)的基因變異最早發(fā)現(xiàn)的癲癇類型是新生兒Ohtahara綜合征即一種最嚴(yán)重的癲癇表癇發(fā)作的單純神經(jīng)發(fā)育障礙[4]。失律腦電圖、West綜合征演變?yōu)長(zhǎng)ennox-Gas變異(c.1197-8G>A),最近被證實(shí)，這個(gè)變異實(shí)際上是DNM1蛋白在兒童大腦中表達(dá)最高的另一種剪接變體上的一個(gè)錯(cuò)義變異[5]。此外，有些致病基因的表型為嚴(yán)重的早發(fā)性DEE,與Dravet綜合征不同，其特征是癲癇一般在生后3個(gè)月內(nèi)(多數(shù)在新生兒期)起病，常同時(shí)伴有關(guān)節(jié)攣縮和運(yùn)動(dòng)障礙[6]。是如果想把這種病例資源優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為臨床研究成果，需要提高臨床資料的質(zhì)量 設(shè)),積極進(jìn)行多中心合作以及開展與生物信息學(xué)和神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜彝f(xié)三、癲癇遺傳學(xué)研究的成果轉(zhuǎn)化及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐后續(xù)的患者管理(患者群及社區(qū)支持)及臨床試驗(yàn)開展、新藥開發(fā)。在一項(xiàng)橫斷面研究中，418例接受遺傳診斷的癲癇患者中208例(49.8%)出現(xiàn)了臨床診療變化；在167例有隨訪信息的患者中，125例(74.9%)的治療變化與患者預(yù)后改善有關(guān)，常見的改善是癲癇發(fā)作的減少或完全控制[64.7%(108/167)][7]。后基因組時(shí)代的遺傳性癲癇診療的新趨勢(shì)就是逐漸形成一個(gè)從基礎(chǔ)到臨床物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)通路和遺傳代謝例如ALDH7A基因相關(guān)的維生素B6依賴癲癇的維生素B6治療等)[9]、矯正離子通道亞基功能獲得性變異相關(guān)癲癇等)[9-10]、矯正突觸功能異常(左乙異相關(guān)癲癇等)[11]、基于癲癇的分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制選擇治療藥物(依維莫司治療癇(食欲抑制劑芬氟拉明獲批治療SCN1A基因相關(guān)Dravet綜合征等)[12]。種ASM相關(guān)93個(gè)基因178個(gè)變異，最終有17個(gè)研究結(jié)果被重復(fù)證明，其預(yù)測(cè)6個(gè)ASM特有的藥物基因組學(xué)結(jié)果的準(zhǔn)確率高達(dá)95%;17個(gè)變異中有8個(gè)已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)具有藥物遺傳學(xué)預(yù)測(cè)意義，可用于臨床實(shí)踐；剩下的9過敏反應(yīng)(Stevens-Johnson綜合征或壞死性表皮松解癥)相關(guān)的HLA-B*15:02變異顯示出診斷的高特異度(0.86)、靈敏度(0.79)和準(zhǔn)確度(0.85)[1基因治療無疑是后基因組時(shí)代最值得期待的可能改變遺傳性癲癇病程的治et綜合征小鼠模型中增加了Scnla轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)，并降低了癲癇發(fā)作頻率；進(jìn)一步的研究顯示，STK001將抑制性神經(jīng)元興奮性提高到基線水平[13]。還不夠精準(zhǔn)及個(gè)性化，這些局限性使得多達(dá)1/3的患者現(xiàn)有治療效果并不理想。過去10年在癲癇病因精準(zhǔn)診斷方面的實(shí)質(zhì)性飛躍尚未完全轉(zhuǎn)化為臨床診療實(shí)踐鏈條各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)展中仍存在巨大挑戰(zhàn)[14]。這些挑戰(zhàn)也為下一步的精準(zhǔn)診療研[1]0liverKL,SchefferIE,BennettMF,etal.Geneslepsygeneresource[J].Epilepsia,2023,64(5):1368-1[2]SymondsJD,Elliottrminants[J].Brain,2021,144(9):2879-2891.DOI:10.1093/braiunselingfortheunexplainedepileguidelineoftheNationalSocietyofGeneticCounselors[J].JGenetCouns,2023,32(2):266-280.DOI:10.1002/jgc4.1646.[4]RuggieroSM,XianJ,HelbigI.Thecu2023,36(2):86-94.DOI:10.1097/WC0.0000000000001141.epilepticencephalopathythroughadominantAmJHumGenet,2022,109(12):2253-2269.DOI:10[6]BrunklausA,BrüngerT,FengT,etal.Thetions[J].Brain,2022,145(11):3816-3831.DOI:10.1093/brain[7]McKnightD,MoralesA,HatchellKE,etal.Genetictestingtoinf/jamaneurol.2022.3651.diseasemechanisms,clinicalphenotypes,andtargetedtherapies[J].Neurology,2021,97(17):817-831.DOI:10.1212/WNL.0000000000012744.[9]NabboutR,KuchenbuchM.Impactofpredictive,preventiveandpre(12):674-688.DOI:10.1038/s41582-020-0409-4.[10]Borowicz-ReuttK,CzerniaJ,KrawczykM.Geneticbackgroundofrecisiontherapyinraregeneticepilepsi(4):866-874.DOI:10.1111/epi.17530.[12]LagaeL,SullivanforthetreatmentofseizuresinDravete-blind,placebo-controlledtrial[J].Lancet,2019,394(10216):2243-2254.DOI:10.1016/S0140-6736(19)32500-0.[13]GuinD,HasijaY,Kukrpharmacogeneticmarkerstostratifyanti-seizuremedications[J].PharmacogenomicsJ,2023,23(6):149-160.DOI:10.1038/s41397-023-003 andsuggestionsforcontinuedprogress[J].Epilepsia,2022,63(10):2461-2475.DOI:10.1111/epi.17332.dgeneticepilepsies:currentandfutureperspec