難治性腎病綜合征的研究進展

難治性腎病綜合征的研究進展中醫(yī)藥對RNS的研究概況西醫(yī)學對RNS的研究概況難治性腎病綜合征[1]郝靜,袁偉杰.難治性腎病綜合征的病因及治療研究進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(6):553-555.Refractory

nephroticsyndrome(RNS)RNS是指糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴和經(jīng)常復發(fā)的腎病綜合征。[1]

激素抵抗型（SRNS）

激素依賴型（SDNS）

常復發(fā)型（FRNS）RNS[2]SRNS

規(guī)范使用潑尼松[1mg/(kg·d)]治療8周后不緩解者。SDNSGC治療后緩解，減量過程中復發(fā)，或停藥2周后復發(fā)。FRNS

緩解后，6個月內(nèi)復發(fā)2次，1年內(nèi)復發(fā)3次者。[2]李學旺.慢性腎臟疾病的臨床常見問題.北京:中華醫(yī)學電子音像出版社,2007,43-47.具體分型流行病學特征國內(nèi)：

RNS約占PNS的30~50%。[1]國外：

FRNS

41.6%;SDNS

39.5%;SRNS

18.7%。[3]10%RNS→ESRDwithin10years。[4][1]郝靜,袁偉杰.難治性腎病綜合征的病因及治療研究進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(6):553-555.[3]AlSalloumAA,MuthannaA,BassrawiR.etal.Long-term

outcome

ofthedifficult

nephroticsyndrome

in

children.SaudiJKidneyDisTranspl.2012;23(5):965-72.

[4]MekahliD,LiutkusA,RanchinB,YuA,BessenayL,GirardinE,etal.Long-termoutcomeofidiopathicsteroid-resistantnephriticsyndrome:amulticenterstudy.PediatrNephrol2009;24:1525-32.

常見病因RNS病因添加標題1足細胞相關(guān)基因及編碼蛋白添加標題2GC受體及相關(guān)基因添加標題3激素治療不規(guī)范添加標題4RNS病理類型添加標題5并發(fā)癥添加標題6足細胞相關(guān)基因及編碼蛋白研究動態(tài)：GBMPodocyte腎小球濾過膜最后一道屏障“足細胞及足突裂孔膜”與蛋白尿產(chǎn)生關(guān)系極為密切。腎小球濾過膜圖示足細胞相關(guān)基因及編碼蛋白研究證實：足細胞相關(guān)蛋白編碼基因的異常與RNS發(fā)病相關(guān)。[5]

相關(guān)基因

編碼蛋白NPHS1、NPHS2ACTN4、CD2APWT1、TRPC6nephrin、podocinCD2AP、WT1α-actinin-4、[5]KestilaM,LenkkeriU,MannikkoM,etal.Positionallyclonedgeneforanovelglomemlarprotein-nephrin-ismutatedincongenitalnephroticsyndrome.MolCell,1998,1(4):575-582.常見病因RNS病因添加標題1足細胞相關(guān)基因及編碼蛋白添加標題2GC受體及相關(guān)基因添加標題3激素治療不規(guī)范添加標題4RNS病理類型添加標題5并發(fā)癥添加標題6GC受體及相關(guān)基因GC作用過程圖GC受體及相關(guān)基因已有研究證實GR水平與NS治療效果呈正相關(guān)。[6][6]BrayPJ,DuB,MejiaVM,etal.Glucocorticoidresistancecausedbyreducedexpressionoftheglucocorticoidreceptorincellsfromhumanvascularlesions.ArteriosclerThrombVascBiol,1999,19(5):1180-1189.NR3C1突變→GR分子結(jié)構(gòu)和功能異常→GC抵抗或耐藥。[7]P-糖蛋白（P-gp170）表達↑→尚未發(fā)揮作用的GC轉(zhuǎn)運至細胞外→細胞內(nèi)GC濃度↓→

GC抵抗。[8][7]vanRossumEF,RoksPH,deJongFH,etal.Characterizationofapromoterpolymorphismintheglucocorticoidreceptorgeneanditsrelationshiptothreeotherpolymorphisms.ClinEndocrinol,2004,61(5):573-581.[8]StachowsklJ,ZankerCB,RunowskiD,etal.Resistancetotherapyinprimarynephmticsyndrome:EffectofMDR1geneactivity.POLMerkuriuszLek,2000,8(46):218-221.常見病因RNS病因添加標題1足細胞相關(guān)基因及編碼蛋白添加標題2GC受體及相關(guān)基因添加標題3激素治療不規(guī)范添加標題4RNS病理類型添加標題5并發(fā)癥添加標題6RNS病理類型腎臟病理表現(xiàn)為重度系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）、膜性腎?。∕N）、膜增生性腎炎（MPGN）的NS往往對激素反應差，易形成RNS。[9]王超,羅月中.成人原發(fā)性腎病綜合征激素敏感性與病理類型和中醫(yī)證型關(guān)聯(lián)性研究[J].新中醫(yī),2012,44(1):51-53.常見病因RNS病因添加標題1足細胞相關(guān)基因及編碼蛋白添加標題2GC受體及相關(guān)基因添加標題3激素治療不規(guī)范添加標題4RNS病理類型添加標題5并發(fā)癥添加標題6激素治療不規(guī)范

激素劑量不足；激素減量過快；激素維持時間不夠；激素使用方法不當；患者依從性差。重度浮腫者→靜脈給藥；肝功能不全→甲基潑尼松龍；注意藥物間相互作用。常見病因RNS病因添加標題1足細胞相關(guān)基因及編碼蛋白添加標題2GC受體及相關(guān)基因添加標題3激素治療不規(guī)范添加標題4RNS病理類型添加標題5并發(fā)癥添加標題6并發(fā)癥感染深靜脈血栓形成急性腎損傷蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂繼發(fā)性甲狀腺功能減退各種感染均可導致NS

患者對激素不敏感，形成RNS。多見于MN,ALB﹤20g/L,影響腎臟血液循環(huán)，藥物到達腎臟組織有限。腎臟血液循環(huán)急劇下降，藥物到達腎臟組織有限。腎組織局部高度水腫，影響腎臟血液循環(huán)；加重腎組織損傷，影響腎臟微循環(huán)。導致GR下降，形成RNS。[1]郝靜,袁偉杰.難治性腎病綜合征的病因及治療研究進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(6):553-555.RNS的治療一般治療對癥治療主要藥物治療休息、高熱量、低鹽(2~3g/d)、適當限水，適量優(yōu)質(zhì)蛋白飲食(0.8~1.0g·kg-1·d-1)

。利尿消腫、控制血壓、降脂、抗凝等。GC、CTX、CsA、MMF、FK506等。RNS治療指南2012年6月發(fā)表的改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南對初發(fā)、復發(fā)、激素依賴和激素抵抗型腎病綜合征患者的激素使用劑量、療程及一線免疫抑制劑的選擇給予了建議。RNS個體化治療方案MCNSFSGSMNIgAN

MPGN微小病變（MCNS）治療效果最好的NS，是兒童NS最常見類型，在成人NS中占10~15%。[10]兒童：75%完全緩解；(50%于2周內(nèi))10%SRNS；(50%→ESRD)單擊此處添加小標題成人：25%于12~16周完全緩解;10%SRNS；單擊此處添加小標題WaldmanM,CrewRJ,ValeriAetal.Adultminimal-changedisease:clinicalcharacteristics,treatmentandoutcomes.ClinJAmSocNephrol,2007,2(3):445-453.單擊此處添加小標題部分FSGS者因腎活檢時未檢測到病變部位可被誤診為MCD。單擊此處添加小標題MCNS治療指南建議口服CTX,2~2.5mg/kg-1·d-1,共8周(2C)。使用CTX后仍復發(fā)和希望保持生育能力的患者建議使用鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑(CNI)(CsA3~5mg·kg-1·d-1或他克莫司0.05~0.15mg·kg-1·d-1)(2C)。成人頻復發(fā)、激素依賴MCNS:建議使用MMF500~1000mg/次，每日2次(2D)。不能耐受GC,CTX,CNI的MCNS:RNS個體化治療方案

MCNSFSGSMNIgAN

MPGN局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）

對GC反應較差，單純規(guī)范GC治療成人FSGS，45%完全緩解，10%部分緩解，45%無反應。

適當延長GC使用時間到達16周，則可提高完全緩解率。

GC與CTX合用，能使對GC有反應者50%達到完全緩解；對GC抵抗者，15%能完全緩解，10%部分緩解。[2]李學旺.慢性腎臟疾病的臨床常見問題.北京:中華醫(yī)學電子音像出版社,2007,43-47.FSGS治療指南頻復發(fā)FSGS:參照頻復發(fā)MCNS的處理方案(2D)。激素抵抗型FSGS:推薦給予CsA3~5mg·kg-1·d-1或，至少4~6個月，如果部分緩解或完全緩解建議繼續(xù)CsA治療至少12個月，隨后緩慢減量(2D)。對于不能耐受CsA的患者，以高劑量的地塞米松聯(lián)合MMF治療(2C)。成人激素抵抗型FSGS:最有效的藥物是CNI。CsA能顯著提高臨床緩解率，其降低蛋白尿的作用除通過免疫抑制機制外，還依賴于穩(wěn)定腎小球足細胞骨架結(jié)構(gòu)的特殊機制。但主要缺陷是停藥后復發(fā)率高，且慢性腎毒性顯著。[11]OhJ,BeckmanJ,BlochJ,etal.Stimulationofthecalciumsensingreceptorstabilizesthepodocytecytoskeleton,improvescellsurvival,andreducestoxininducedglomerulosclesosis.KidneyInt,2011,80(5):483-492.CsA在FSGSFSGS治療指南FSGS分原發(fā)和繼發(fā)性，繼發(fā)性FSGS的病因包括家族性、病毒性、藥物相關(guān)性、腎小球肥大或高濾過介導的適應性結(jié)構(gòu)功能變化、淋巴瘤、血栓性微血管病等。繼發(fā)性FSGS與原發(fā)性相比在對治療的反應、療效方面與原發(fā)FSGS不同，因此指南建議對FSGS患者，需進行全面評估以排除繼發(fā)性FSGS。RNS個體化治療方案

MCNS

FSGSMNIgAN

MPGN膜性腎病（MN）早期療效尚可，Ⅱ~Ⅲ期后完全緩解率較低。[2]MN，是否需要治療？

未治療的MN：5%~20%可自動緩解；25~40%可部分緩解（24-uPro﹤2g）；4年10%→ESRD；5年20%→ESRD。[2]成人NS中最常見類型，約占20~40%。[12][12]KimuraM,ToyodaM,KobayashiK,etal.Aretrospectivestudyontheefficacyofcorticosteroidtherapyinmembranousnephropathypatients.InternMed,2007,46:1641-1645.

[2]李學旺.慢性腎臟疾病的臨床常見問題.北京:中華醫(yī)學電子音像出版社,2007,43-47.部分難治性MN：可嘗試多靶點治療方案，以提高臨床緩解率。對于以烷化劑及激素為基礎(chǔ)的初始治療無效者，建議給予一種CNI(2C)；對于以CNI為基礎(chǔ)的初始治療無效者，建議給予烷化劑及激素(2C)。MN治療指南復發(fā)的治療建議：采用原先達到緩解的治療方案治療(2D)；如果采用6個月的GC、烷化劑方案作為初始治療者，建議重復此方案一次治療復發(fā)。RNS個體化治療方案

MCNS

FSGS

MNIgAN

MPGNIgA腎?。↖gAN）轉(zhuǎn)歸個體差異大，既往報道10年腎存活率為81%~87%。表現(xiàn)為NS者，10年腎存活率較之更低。[13]DonadioJV,GrandeJP.IgAnephropathy.NEnglJMed,2002;347(10):738-748.病變輕微者，對激素敏感，但多數(shù)表現(xiàn)為激素抵抗，易發(fā)展為RNS。中山大學附屬第一醫(yī)院IgA腎綜VSIgA非腎綜，臨床、病理特征及療效對比，5年隨訪。723例IgA腎病中，51例（7.1%）表現(xiàn)為NS。[14]楊念生,武慶慶,杜勇,等.表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病病理特征及其與預后的關(guān)系[J].中國實用內(nèi)科雜雜志,2005,25(8):722-724.單擊此處添加大標題內(nèi)容51例IgA腎綜Lee氏分級[14]楊念生,武慶慶,杜勇,等.表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病病理特征及其與預后的關(guān)系[J].中國實用內(nèi)科雜雜志,2005,25(8):722-724.激素有效者，大多為Lee氏分級較低的患者。Ⅰ~Ⅱ級的IgA腎病綜合征，激素有效率約為50%。IgA腎綜組血壓、血肌酐、甘油三酯、血膽固醇值均顯著高于非腎綜組，差異有統(tǒng)計學意義。呈腎綜的IgA腎病腎小球病理改變中腎小球指數(shù)和新月體比較嚴重。兩組5年腎存活率對比IgAN

治療指南

不推薦激素聯(lián)合CTX或硫唑嘌呤治療IgAN，除非為新月體IgA伴腎功能快速下降者(2D)。

對于GFR﹤30ml/min者，除非為新月體IgA腎病伴腎功能快速下降者，不建議使用免疫抑制劑(2C)。

不建議使用MMF治療IgAN(2C)。未闡述難治性IgAN的治療方案。相關(guān)報道北大一院近期報道小劑量GC聯(lián)合TAC治療難治性IgAN有效。[15]IgAN治療ZhangQ,ShiS.TacrolimusimprovestheproteinuriaremissioninpatientswithrefractoryIgA.AmJNephrol,2012,35(2):312-320.RNS個體化治療方案

MCNS

FSGS

MNIgAN

MPGN10年內(nèi)約50%發(fā)展為ESRD。[16]CansickJC,LennonR,CumminsCL,etal.Prognosis,treatmentandoutcomeofchildhoodmesangiocapillaryglomerulonephritis.NephrolDialTransplant,2004,19(11):2769-2777.大部分患者表現(xiàn)為激素抵抗，膜增生性腎小球腎炎（MPGN）MPGN治療指南指南中未闡述激素抵抗型MPGN的治療方案?，F(xiàn)尚無明確有效的免疫抑制治療方案，也無應用CTX、CsA等的相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)。相關(guān)報道TAC聯(lián)合GC成功治療激素抵抗型MPGN的個案報道。[17]MMF聯(lián)合GC治療激素抵抗型MPGN顯著減少蛋白尿，改善腎功能。[18]GulatiS,PrasadN,SharmaRK,etal.Taerolimus:anewtherapyforsteroid-resistantnephroticsymdromeinchildren.NephrolDialTran