臨床醫(yī)學(xué)概論-藥物治療原則

第六章藥物治療原則溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院張秀華藥理學(xué)：研究藥物和機體相互作用的一門科學(xué)。臨床藥理學(xué)：研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物之間相互作用過程的一門學(xué)科。包括：藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)。是藥理學(xué)分支。生物利用度、表觀分布容積、半衰期T1/2、肌酐清除率、AUC、達(dá)峰時間單擊此處添加標(biāo)題藥物代謝動力學(xué)：定量研究藥物隨時間變化在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄過程-動態(tài)變化規(guī)律單擊此處添加標(biāo)題方法：測定生物樣品中藥物或代謝物的濃度，以取得一些參數(shù)，分別代表藥物在體內(nèi)的不同過程和規(guī)律。單擊此處添加標(biāo)題添加標(biāo)題一級動力學(xué)：dc/dt=-kc,01添加標(biāo)題濃度變化速率與藥物濃度成正比02添加標(biāo)題零級動力學(xué)：dc/dt=-k,03添加標(biāo)題濃度變化速率與藥物濃度不成正比，常數(shù)04添加標(biāo)題房室模型：一室—機體—多個房室05添加標(biāo)題均勻分布非均勻分布06表觀分布容積(Vd):均勻分布時，所產(chǎn)生的已知血藥濃度，全部藥量所需要的容積。Vd=D/C0消除速率常數(shù)(K):單位時間內(nèi)血漿中的藥物被消除的分?jǐn)?shù)血漿半衰期(t1/2):：血藥濃度降低一半所需要的時間。5t1/2消除95%。t1/2=0.693/K藥時曲線下面積(AUC):濃度隨時間變化的積分即曲線下面積，代表藥物吸收的程度。消除率(CL):體內(nèi)各種消除率的總和，表示機體消除體循環(huán)中藥物的能力。CL=靜脈劑量/AUC=口服劑量*F/AUC相對生物利用度：藥物制劑以各種給藥途徑給藥后，藥物以活性形式進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度（藥量）F=樣品的AUC/標(biāo)準(zhǔn)制劑的AUC32145首過效應(yīng)：一些藥物口服經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝藥酶代謝后血藥濃度降低—肝臟對藥物的首過效應(yīng)?；钚栽鰪姷某?。藥物效應(yīng)動力學(xué)：研究藥物對機體的作用及其作用機制的一門學(xué)科受體：細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)某些特定的靶部位，與藥物結(jié)合才能發(fā)揮作用的特殊靶位。受體具備條件：選擇性、特異性、敏感性和飽和性。激動劑、拮抗劑、部分激動量效關(guān)系：藥物劑量所產(chǎn)生的效應(yīng)之間的關(guān)系，S型曲線EC50、ED50、LD50、治療指數(shù)臨床藥理學(xué)任務(wù)：新藥研究與評價、臨床試驗管理規(guī)范、上市藥物再評價、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測、參與治療藥物應(yīng)用與病人會診、教學(xué)科研與培訓(xùn)。治療作用及不良反應(yīng)（抗生素為例）不良反應(yīng)：合格的藥品，正確的給藥方法，用藥過程中出現(xiàn)的與治療作用無關(guān)的反應(yīng)。同類藥出現(xiàn)ADR差異很大，也有不同類可能出現(xiàn)相似的不良反應(yīng)。PARTONE青霉素：影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，為繁殖期殺菌劑；過敏反應(yīng)。天然的、耐酸、耐酶的，廣譜、耐陰性桿菌青霉素等頭孢菌素類：一、二、三、四代陰性菌弱-強窄譜—廣譜腎毒性氨基糖苷類：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，廣譜，以陰性桿菌感染效果為佳。過敏、耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性。神經(jīng)肌肉接頭阻斷；搶救同青霉素過敏性休克，同時注射葡萄糖酸鈣。大環(huán)內(nèi)酯類：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，敏感金黃色葡萄球菌、支原體、衣原體與軍團菌引起的感染。胃腸道反應(yīng)多。喹諾酮類：全合成，同磺胺類。抑制DNA螺旋酶—抗菌作用。廣譜，以陰性桿菌感染為佳。中樞神經(jīng)、胃腸道、心臟、腎臟、光敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。耐藥多，兒童影響大。藥物兩重性---治療作用、不良反應(yīng)；；；安全范圍窄，個體差異大，毒性大的藥物—必要進(jìn)行血液和其他體液的藥物濃度監(jiān)測開展上市后藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測—自發(fā)呈報、集中監(jiān)測、記錄聯(lián)結(jié)不良反應(yīng)和不良事件上報記錄內(nèi)容：發(fā)生時間和持續(xù)時間、相關(guān)癥狀、嚴(yán)重程度、生化檢查和治療、最終結(jié)果和初步判斷。相關(guān)性分析：5級P125嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)評判：死亡或危機生命，住院或住院時間延長，永久性殘疾（功能失去），重要臟器功能衰竭，致畸、致癌。藥物選擇原則（鈣離子拮抗劑為例）根據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇用藥：輕-緩和-付作用少-經(jīng)濟(低廉);重—快速（靜脈）--昂貴、高風(fēng)險也考慮根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點選擇：根據(jù)受體親和力和動脈血管與心臟比選擇一代鈣離子拮抗劑：F低、T1/2短、起效快、血濃度波動大、首過效應(yīng)大，副作用大（反射性心動過速、心悸和頭痛）高血壓和心絞痛不宜選擇，沒24小時有效覆蓋。缺血性心臟病和肥厚型心肌病宜選維拉帕米和地爾硫卓—減慢心率，減弱心肌收縮力，不宜選擇雙氫吡啶類第二代鈣離子拮抗劑：血管選擇提高、達(dá)峰延長、起效慢、血管擴張付作用少、半衰期延長、作用持續(xù)時間長；但生物利用度低，峰谷波動較大第三代鈣離子拮抗劑：半衰期長、峰谷波動小、F大、付作用少，高血壓伴充血性心力衰竭可使用01根據(jù)病人個體差異選擇用藥：年齡、性別、孕婦、疾病、遺傳因素（代謝酶）02根據(jù)藥物的價格、效應(yīng)選擇用藥：藥物經(jīng)濟學(xué)（最小的成本獲最大的效益）03硝苯地平氨氯地平帶正電荷的氨基側(cè)鏈非洛地平藥物分子長效的原因改變或增加基團，藥物活性不變或增強改變分子極性，增大其酯溶性改變分子空間構(gòu)象，避免被酶代謝滅活改變分子質(zhì)量和分子體積，降低腎小球濾過率改變分子酸堿性，增加腎的主動重吸收或減少主動排泌氨氯地平的長效由其本身分子結(jié)構(gòu)決定絡(luò)活喜的化學(xué)結(jié)構(gòu)氨氯地平與細(xì)胞膜的作用受電荷平衡影響NORVASCUSPI.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHC6H6O3S受體氨氯地平分子細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層苯磺酸氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離。受體動力學(xué)示意圖參考文獻(xiàn)：NaylerWGetal,1991.

起效和緩氨氯地平作用消失緩慢AA清洗6小時后50%以上仍與受體結(jié)合

受體氨氯地平／受體復(fù)合物完全結(jié)合約需５小時高親和力ARR氨氯地平血藥濃度|效應(yīng)滯后關(guān)系血壓下降血藥濃度個體化原則遺傳、特殊生理和病理（妊娠、應(yīng)急狀態(tài)、肝腎功能不良、特殊年齡階段），藥代動力學(xué)過程不相同-----個體化給藥遺傳：1藥代動力學(xué)缺陷：染色體遺傳變異---代謝酶缺乏或異常----首過效應(yīng)↓---藥物濃度↑----療效↑ADR↑/清除能力↓---藥效↑ADR↑/不能正常代謝----毒性代謝產(chǎn)物↑---ADR↑/前體藥物不能轉(zhuǎn)化---療效不能發(fā)揮藥效動力學(xué)缺陷：1、6二磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏（G-6PD缺乏）---易引起藥物性溶血貧血；雙香豆素類耐受；遺傳性變性血紅蛋白血癥年齡和性別：1年齡（兒童和老年）：藥物敏感性、吸收、分布、代謝、排泄均有差異，血腦屏障，體表面積---劑量有所調(diào)整2性別：肌肉和脂肪比例不同---用藥考慮吸收、分布3妊娠與哺乳：考慮母親和胎兒吸收↑、分布↑、蛋白結(jié)合↓---游離藥物↑---療效↑、ADR↑藥物毒性（分級）、療效持續(xù)時間、胎兒生長時期、生長影響乳汁吸收精神和營養(yǎng)：信心效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)營養(yǎng)----藥代---療效↑、ADR↑營養(yǎng)----免疫營養(yǎng)----應(yīng)激調(diào)整----自身恢復(fù)時辰藥理學(xué)與治療學(xué)時辰藥理學(xué)是研究藥理作用節(jié)律的一門藥理學(xué)分支。主要研究時間節(jié)律對藥物藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)影響----闡明藥理效應(yīng)的晝夜變化規(guī)律。藥物的時效性：時間治療作用，時間毒性作用時辰治療指數(shù)CTI（評價藥物的時間安全性，藥物擇時治療的依據(jù)）藥物-機體時辰藥動學(xué)：胃腸蠕動、轉(zhuǎn)運、血流量---吸收等藥代動力學(xué)改變時辰治療學(xué)：按照時間生物學(xué)的原理，依據(jù)生理、病理節(jié)律及治療方法的時間節(jié)律---同步，制定最適治療方案---最佳治療（最安全），化療、手術(shù)、免疫、放療第一章生命體征和部分內(nèi)分泌節(jié)律體溫:白天—夜---清晨逐步下降血壓、心率：白天、清醒高ACTH：入睡—睡眠—清晨逐步高血糖、甘油三酯：夜高，清晨低生長激素：夜高，白天低褪黑激素：夜高，白天低疾病節(jié)律高血壓、心絞痛、心梗發(fā)作高峰----清晨十二直腸潰瘍：飲食進(jìn)展有關(guān)藥物作用時辰：治療和毒性時辰變化，由藥代變化引起時辰治療學(xué)：時辰生理學(xué)、藥理學(xué)---最佳治療，最安全高血壓：選擇白天降壓好，鈣劑上午好，β-阻滯劑下午4時好抗心絞痛：清晨最佳，特別是運動性心絞痛皮質(zhì)激素：清晨好，副作用少哮喘：茶堿上午好，腎上腺素iv清晨4和上午9時好，ACTH最佳時間上午7-8時好合理用藥及治療方案的制定相互作用明確疾病---根據(jù)藥物特點（藥代動力學(xué)、藥效學(xué)）--