臨床醫(yī)學(xué)概論-藥物治療原則

第六章藥物治療原則溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院張秀華藥理學(xué)：研究藥物和機(jī)體相互作用的一門科學(xué)。臨床藥理學(xué)：研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物之間相互作用過程的一門學(xué)科。包括：藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)。是藥理學(xué)分支。生物利用度、表觀分布容積、半衰期T1/2、肌酐清除率、AUC、達(dá)峰時(shí)間單擊此處添加標(biāo)題藥物代謝動(dòng)力學(xué)：定量研究藥物隨時(shí)間變化在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄過程-動(dòng)態(tài)變化規(guī)律單擊此處添加標(biāo)題方法：測定生物樣品中藥物或代謝物的濃度，以取得一些參數(shù)，分別代表藥物在體內(nèi)的不同過程和規(guī)律。單擊此處添加標(biāo)題添加標(biāo)題一級(jí)動(dòng)力學(xué)：dc/dt=-kc,01添加標(biāo)題濃度變化速率與藥物濃度成正比02添加標(biāo)題零級(jí)動(dòng)力學(xué)：dc/dt=-k,03添加標(biāo)題濃度變化速率與藥物濃度不成正比，常數(shù)04添加標(biāo)題房室模型：一室—機(jī)體—多個(gè)房室05添加標(biāo)題均勻分布非均勻分布06表觀分布容積(Vd):均勻分布時(shí)，所產(chǎn)生的已知血藥濃度，全部藥量所需要的容積。Vd=D/C0消除速率常數(shù)(K):單位時(shí)間內(nèi)血漿中的藥物被消除的分?jǐn)?shù)血漿半衰期(t1/2):：血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。5t1/2消除95%。t1/2=0.693/K藥時(shí)曲線下面積(AUC):濃度隨時(shí)間變化的積分即曲線下面積，代表藥物吸收的程度。消除率(CL):體內(nèi)各種消除率的總和，表示機(jī)體消除體循環(huán)中藥物的能力。CL=靜脈劑量/AUC=口服劑量*F/AUC相對(duì)生物利用度：藥物制劑以各種給藥途徑給藥后，藥物以活性形式進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度（藥量）F=樣品的AUC/標(biāo)準(zhǔn)制劑的AUC32145首過效應(yīng)：一些藥物口服經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝藥酶代謝后血藥濃度降低—肝臟對(duì)藥物的首過效應(yīng)?；钚栽鰪?qiáng)的除外。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及其作用機(jī)制的一門學(xué)科受體：細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)某些特定的靶部位，與藥物結(jié)合才能發(fā)揮作用的特殊靶位。受體具備條件：選擇性、特異性、敏感性和飽和性。激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)量效關(guān)系：藥物劑量所產(chǎn)生的效應(yīng)之間的關(guān)系，S型曲線EC50、ED50、LD50、治療指數(shù)臨床藥理學(xué)任務(wù)：新藥研究與評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)管理規(guī)范、上市藥物再評(píng)價(jià)、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測、參與治療藥物應(yīng)用與病人會(huì)診、教學(xué)科研與培訓(xùn)。治療作用及不良反應(yīng)（抗生素為例）不良反應(yīng)：合格的藥品，正確的給藥方法，用藥過程中出現(xiàn)的與治療作用無關(guān)的反應(yīng)。同類藥出現(xiàn)ADR差異很大，也有不同類可能出現(xiàn)相似的不良反應(yīng)。PARTONE青霉素：影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，為繁殖期殺菌劑；過敏反應(yīng)。天然的、耐酸、耐酶的，廣譜、耐陰性桿菌青霉素等頭孢菌素類：一、二、三、四代陰性菌弱-強(qiáng)窄譜—廣譜腎毒性氨基糖苷類：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，廣譜，以陰性桿菌感染效果為佳。過敏、耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性。神經(jīng)肌肉接頭阻斷；搶救同青霉素過敏性休克，同時(shí)注射葡萄糖酸鈣。大環(huán)內(nèi)酯類：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，敏感金黃色葡萄球菌、支原體、衣原體與軍團(tuán)菌引起的感染。胃腸道反應(yīng)多。喹諾酮類：全合成，同磺胺類。抑制DNA螺旋酶—抗菌作用。廣譜，以陰性桿菌感染為佳。中樞神經(jīng)、胃腸道、心臟、腎臟、光敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。耐藥多，兒童影響大。藥物兩重性---治療作用、不良反應(yīng)；；；安全范圍窄，個(gè)體差異大，毒性大的藥物—必要進(jìn)行血液和其他體液的藥物濃度監(jiān)測開展上市后藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測—自發(fā)呈報(bào)、集中監(jiān)測、記錄聯(lián)結(jié)不良反應(yīng)和不良事件上報(bào)記錄內(nèi)容：發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間、相關(guān)癥狀、嚴(yán)重程度、生化檢查和治療、最終結(jié)果和初步判斷。相關(guān)性分析：5級(jí)P125嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)評(píng)判：死亡或危機(jī)生命，住院或住院時(shí)間延長，永久性殘疾（功能失去），重要臟器功能衰竭，致畸、致癌。藥物選擇原則（鈣離子拮抗劑為例）根據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇用藥：輕-緩和-付作用少-經(jīng)濟(jì)(低廉);重—快速（靜脈）--昂貴、高風(fēng)險(xiǎn)也考慮根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)選擇：根據(jù)受體親和力和動(dòng)脈血管與心臟比選擇一代鈣離子拮抗劑：F低、T1/2短、起效快、血濃度波動(dòng)大、首過效應(yīng)大，副作用大（反射性心動(dòng)過速、心悸和頭痛）高血壓和心絞痛不宜選擇，沒24小時(shí)有效覆蓋。缺血性心臟病和肥厚型心肌病宜選維拉帕米和地爾硫卓—減慢心率，減弱心肌收縮力，不宜選擇雙氫吡啶類第二代鈣離子拮抗劑：血管選擇提高、達(dá)峰延長、起效慢、血管擴(kuò)張付作用少、半衰期延長、作用持續(xù)時(shí)間長；但生物利用度低，峰谷波動(dòng)較大第三代鈣離子拮抗劑：半衰期長、峰谷波動(dòng)小、F大、付作用少，高血壓伴充血性心力衰竭可使用01根據(jù)病人個(gè)體差異選擇用藥：年齡、性別、孕婦、疾病、遺傳因素（代謝酶）02根據(jù)藥物的價(jià)格、效應(yīng)選擇用藥：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（最小的成本獲最大的效益）03硝苯地平氨氯地平帶正電荷的氨基側(cè)鏈非洛地平藥物分子長效的原因改變或增加基團(tuán)，藥物活性不變或增強(qiáng)改變分子極性，增大其酯溶性改變分子空間構(gòu)象，避免被酶代謝滅活改變分子質(zhì)量和分子體積，降低腎小球?yàn)V過率改變分子酸堿性，增加腎的主動(dòng)重吸收或減少主動(dòng)排泌氨氯地平的長效由其本身分子結(jié)構(gòu)決定絡(luò)活喜的化學(xué)結(jié)構(gòu)氨氯地平與細(xì)胞膜的作用受電荷平衡影響NORVASCUSPI.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHC6H6O3S受體氨氯地平分子細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層苯磺酸氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離。受體動(dòng)力學(xué)示意圖參考文獻(xiàn)：NaylerWGetal,1991.

起效和緩氨氯地平作用消失緩慢AA清洗6小時(shí)后50%以上仍與受體結(jié)合

受體氨氯地平／受體復(fù)合物完全結(jié)合約需５小時(shí)高親和力ARR氨氯地平血藥濃度|效應(yīng)滯后關(guān)系血壓下降血藥濃度個(gè)體化原則遺傳、特殊生理和病理（妊娠、應(yīng)急狀態(tài)、肝腎功能不良、特殊年齡階段），藥代動(dòng)力學(xué)過程不相同-----個(gè)體化給藥遺傳：1藥代動(dòng)力學(xué)缺陷：染色體遺傳變異---代謝酶缺乏或異常----首過效應(yīng)↓---藥物濃度↑----療效↑ADR↑/清除能力↓---藥效↑ADR↑/不能正常代謝----毒性代謝產(chǎn)物↑---ADR↑/前體藥物不能轉(zhuǎn)化---療效不能發(fā)揮藥效動(dòng)力學(xué)缺陷：1、6二磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏（G-6PD缺乏）---易引起藥物性溶血貧血；雙香豆素類耐受；遺傳性變性血紅蛋白血癥年齡和性別：1年齡（兒童和老年）：藥物敏感性、吸收、分布、代謝、排泄均有差異，血腦屏障，體表面積---劑量有所調(diào)整2性別：肌肉和脂肪比例不同---用藥考慮吸收、分布3妊娠與哺乳：考慮母親和胎兒吸收↑、分布↑、蛋白結(jié)合↓---游離藥物↑---療效↑、ADR↑藥物毒性（分級(jí)）、療效持續(xù)時(shí)間、胎兒生長時(shí)期、生長影響乳汁吸收精神和營養(yǎng)：信心效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)營養(yǎng)----藥代---療效↑、ADR↑營養(yǎng)----免疫營養(yǎng)----應(yīng)激調(diào)整----自身恢復(fù)時(shí)辰藥理學(xué)與治療學(xué)時(shí)辰藥理學(xué)是研究藥理作用節(jié)律的一門藥理學(xué)分支。主要研究時(shí)間節(jié)律對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)影響----闡明藥理效應(yīng)的晝夜變化規(guī)律。藥物的時(shí)效性：時(shí)間治療作用，時(shí)間毒性作用時(shí)辰治療指數(shù)CTI（評(píng)價(jià)藥物的時(shí)間安全性，藥物擇時(shí)治療的依據(jù)）藥物-機(jī)體時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)：胃腸蠕動(dòng)、轉(zhuǎn)運(yùn)、血流量---吸收等藥代動(dòng)力學(xué)改變時(shí)辰治療學(xué)：按照時(shí)間生物學(xué)的原理，依據(jù)生理、病理節(jié)律及治療方法的時(shí)間節(jié)律---同步，制定最適治療方案---最佳治療（最安全），化療、手術(shù)、免疫、放療第一章生命體征和部分內(nèi)分泌節(jié)律體溫:白天—夜---清晨逐步下降血壓、心率：白天、清醒高ACTH：入睡—睡眠—清晨逐步高血糖、甘油三酯：夜高，清晨低生長激素：夜高，白天低褪黑激素：夜高，白天低疾病節(jié)律高血壓、心絞痛、心梗發(fā)作高峰----清晨十二直腸潰瘍：飲食進(jìn)展有關(guān)藥物作用時(shí)辰：治療和毒性時(shí)辰變化，由藥代變化引起時(shí)辰治療學(xué)：時(shí)辰生理學(xué)、藥理學(xué)---最佳治療，最安全高血壓：選擇白天降壓好，鈣劑上午好，β-阻滯劑下午4時(shí)好抗心絞痛：清晨最佳，特別是運(yùn)動(dòng)性心絞痛皮質(zhì)激素：清晨好，副作用少哮喘：茶堿上午好，腎上腺素iv清晨4和上午9時(shí)好，ACTH最佳時(shí)間上午7-8時(shí)好合理用藥及治療方案的制定相互作用明確疾病---根據(jù)藥物特點(diǎn)（藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)）--