新生兒肺出血課件

新生兒肺出血新生兒肺出血發(fā)病率：活產(chǎn)兒0.02-3.8%病死率：40-50%

（陳克正.中華兒科雜志.1997，35：331）尸檢率：40-84%

（杜悅，等.中華兒科雜志.1999，37：479）新生兒肺出血一、病因與病因?qū)W研究新生兒肺出血窒息或缺氧早產(chǎn)（54.7%）或低出生體重（71.4%）低體溫（19.2%）或寒冷損傷（50%）嚴重感染（61.1%）（陳克正.中華兒科雜志.1997，35:331）多因素混合新生兒肺出血低溫缺氧與復(fù)溫供氧動物實驗新生兒肺出血☆采用低溫缺氧后復(fù)溫供氧方法，制造與臨床病因相符的肺出血動物模型☆了解肺出血發(fā)生的病理過程☆通過模型制作，了解對臨床肺出血啟示新生兒肺出血新生兒肺出血新生大鼠肛溫變化

四組新生大鼠不同環(huán)境溫度的肛溫變化組別n處理前低溫后復(fù)溫后A組1036.5±0.61℃——36.1±1.92℃B組1036.3±1.54℃16.4±0.99℃37.4±1.38℃C組1036.4±0.51℃15.9±0.59℃37.7±1.69℃D組1036.0±1.81℃15.7±0.71℃37.0±1.03℃

*4組間無顯著差異，說明可進行病理比較新生兒肺出血肺大體病理不同低溫缺氧時間組與正常對照組肉眼肺病理變化比較組別肺病理分級平均RIDITIIIIIIIVVA1000000.20000B433000.41375C232210.56000D002350.82625

*RIDIT分析，4組間及組間兩兩比較有顯著差異，說明隨低溫缺氧時間的延長，肺出血可由點狀出血向彌漫性出血方向發(fā)展。新生兒肺出血表2肺組織光鏡改變

病理肺間質(zhì)肺泡腔毛細血管類型水腫RBC充血Ⅰ---Ⅱ+-+Ⅲ++++Ⅳ+++++++Ⅴ+++++++++新生兒肺出血

低溫缺氧4h后復(fù)溫供氧2h，可復(fù)制出與臨床病因相符的新生大鼠肺出血模型。新生兒肺出血提示肺出血病理進展過程：隨低溫缺氧時間延長，正常肺→肺水腫→點狀出血→局灶出血→彌漫出血新生兒肺出血提示肺出血有輕重程度之分：肺泡出血輕重程度為：點狀出血﹤局灶出血﹤彌漫出血但只要肺泡出血，即可導(dǎo)致口鼻有血性液流出

新生兒肺出血提示肺出血發(fā)展迅速：B組（3h）可見點狀出血(30%）C組（4h）已見彌漫出血（10%）D組（6h）明顯彌漫出血（50%）導(dǎo)致早期診治困難新生兒肺出血二、病理與病理學(xué)研究

新生兒肺出血了解肺出血病理損傷部位新生兒肺出血新生兒肺出血肺組織透射電鏡改變

病理肺血管內(nèi)皮細胞Ⅱ型上皮細胞毛細血管類型細胞染色質(zhì)板層小線粒體微絨毛基底膜腫脹邊聚體排空腫脹減少變薄Ⅰ------Ⅱ+-+/----Ⅲ++++-+Ⅳ++++++++++++/斷裂Ⅴ+++/壞死

+++++++++++/消失+++/斷裂新生兒肺出血

主要損害：肺毛細血管內(nèi)皮細胞與肺Ⅱ型上皮細胞，與新生兒肺出血病理改變相同。新生兒肺出血

肺出血主要損害部位為肺II型上皮細胞，尤為肺毛細血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞壞死，基底膜斷裂，從而導(dǎo)致肺泡出血。新生兒肺出血三、發(fā)病機制研究新生兒肺出血證實出血肺組織可能存在缺氧缺血及其后的再灌注損傷，亦即OFR損傷

新生兒肺出血常見于寒冷損傷綜合癥患兒復(fù)溫供氧之后（劉春風(fēng)等.實用兒科臨床雜志2002，15：34）

動物實驗亦證實在缺氧缺血后復(fù)溫供氧可制成較理想的肺出血模型

新生兒肺出血新生兒肺出血動物模型-檢測肺組織

方法目的大體病理觀察肺出血類型肺組織稱重測定PI值肺組織勻漿測定MDA含量及SOD活性新生兒肺出血表4兩組肺組織MDA改變組別肺臟大體病理nMDAnmol/mgprot總SOD（NU/mgprot）PIG組正常肺組織105.12±1.20221.97±1.921.57±0.14H-1組點狀肺出血86.80±1.76（1）126.88±9.82（2）1.71±0.08（1）H-2組局灶性肺出血107.46±0.89（2，3）102.92±10.40（2，3）1.86±0.07（2，3）H-3組彌漫性肺出血129.62±0.52（4）69.53±11.50（4）2.02±1.69（4）注：（1）與G組比較，P<0.05;(2)與G組比較，P<0.01;(3)與H-1組比較，P<0.05;(4)與G、H-1、H-2組比較，P均<0.01.

新生兒肺出血肺水腫發(fā)生時間肺水腫發(fā)生先于肺出血，且于缺氧缺血期即可發(fā)生新生兒肺出血依據(jù)所有肺出血均伴肺水腫，水腫程度重于單純肺水腫而無出血者僅低溫缺氧之F組，病理以單純肺水腫為主E組2例死于單純肺水腫H組中隨肺出血程度加重而加重新生兒肺出血肺水腫原因內(nèi)皮細胞間隙連接受損，是導(dǎo)致血管通透性增加，肺組織水腫的主要原因新生兒肺出血肺水腫形成機理低溫ATP次黃少量OFR缺氧→降解→嘌呤↑→形成

ET-1↑細胞間連接蛋白收縮;架構(gòu)蛋白構(gòu)P物質(zhì)↑形改變;細胞管架解聚重組

血管通肺水腫←透性↑間隙連接增寬新生兒肺出血肺出血原因復(fù)溫供氧期再灌注損傷，PVEC及血管基底膜受損，是導(dǎo)致肺出血的主要原因新生兒肺出血依據(jù)A～D組電鏡：PVEC及基底膜不同程度損害H組MDA、SOD改變：隨肺出血嚴重程度而加重新生兒肺出血復(fù)溫供氧

ET↑NO↑大量OFR↑中性粒細胞mtDNA

呼吸爆發(fā)內(nèi)鐵↑

ONOO-↑

細胞

裂隙mtDNA脂質(zhì)過氧基底膜

增大受損損害受損肺動脈高壓

肺水腫mtDNA細胞結(jié)加重

斷裂構(gòu)破裂

細胞受損，壞死，凋亡肺出血新生兒肺出血新生兒肺出血發(fā)病機制研究目的之二新生兒肺出血

肺組織是ET-1含量最豐富的器官，也是ET-1最重要的合成、代謝和靶器官，ET-1是目前已知血管收縮活性最強的物質(zhì)，其異常釋放可導(dǎo)致PPHN

新生兒肺出血CGRP是目前已知血管擴展活性最強的物質(zhì)，可緩解ET-1的縮血管作用。新生兒肺出血探討出血肺組織中ET-1與CGRP的關(guān)系及作用新生兒肺出血動物模型-檢測肺組織

方法目的放射免疫測定ET-1，CGRP含量免疫組化測定ET-1，CGRP反應(yīng)強度及分布新生兒肺出血新生兒肺出血分組nirET-1（mg/g）irCGRP（mg/g）正常肺組織103.06±0.6623.02±11.45點狀出血810.14±1.91a58.49±17.45a灶性出血1212.67±1.65a70.24±8.77a彌漫出血1015.38±1.42b74.96±11.57a放免法測定肺組織irET-1和irCGRPa與正常組比較，p<0.001；b與各組比較，p<0.05新生兒肺出血分組n—++++++平均RIDIT正常肺組織1082000.1425點狀出血804400.4500灶性出血1203430.5913彌漫出血1000570.7553免疫組化測定肺組織ET-1免疫反應(yīng)強度X2=25.69,p<0.005新生兒肺出血分組n—++++++平均RIDIT正常肺組織1007300.1813點狀出血800530.5547灶性出血1200640.5650彌漫出血1000480.6750免疫組化測定肺組織CGRP免疫反應(yīng)強度X2=17.40,p<0.01新生兒肺出血

肺出血時ET-1異常升高，CGRP升高處于失代償狀態(tài)新生兒肺出血ET-1的增加導(dǎo)致肺血管痙攣、肺動脈高壓，從而導(dǎo)致肺血管跨壁壓升高肺出血程度與肺組織ET-1的增加呈正相關(guān)新生兒肺出血肺組織中ET-1與MDA呈正相關(guān)分組ET-1(mg/g)MDA(nmol/mgprot)正常肺組織3.06±0.665.12±1.20點狀肺出血10.14±1.916.80±1.76局灶肺出血12.67±1.657.46±0.89彌漫肺出血15.38±1.429.62±0.52新生兒肺出血ET生物學(xué)特點釋放部位ET-1：肺組織ET-2：腎或腫瘤細胞ET-3：胎盤或神經(jīng)組織（EhrenreiCH,etal.JExpMed.1994,172:1741）新生兒肺出血ET-1受體：ET-A：存在于血管平滑肌細胞表面為縮血管受體

ET-B：包括ETB-1和ETB-2

存在于PVEC表面為擴血管受體（PerreauttT.AmJPhsical.1995,268:L607）新生兒肺出血ET-1為局部自分泌與旁分泌神經(jīng)內(nèi)分泌肽，而非循環(huán)激素，血中ET-1的升高僅為從組織中“溢出”，而非起循環(huán)激素作用——檢測血中ET-1無意義（Dunbar-iyy,etal.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2000,278:785）

新生兒肺出血自分泌作用：

ET-1由PNEC分泌后又返回作用于自身細胞（通過ETB受體）旁分泌作用：

ET-1由PNEC分泌后經(jīng)組織液擴散而作用于鄰近血管平滑肌細胞（通過ETA受體），并不經(jīng)血液運輸新生兒肺出血導(dǎo)致肺出血的重要三因素肺血管通透性升高：GJ受損肺血管內(nèi)皮細胞損傷：

OFR增加，導(dǎo)致mtDNA損害；SOD滅活；脂質(zhì)過氧化損害；血管基底膜損害，最終PVEC壞死或凋亡肺血管跨壁壓升高：ET升高新生兒肺出血四、臨床研究新生兒肺出血臨床診斷病理診斷標準已不適用于臨床臨床診斷標準：氣道內(nèi)有血性液流出而胃管內(nèi)無血性液其余臨床表現(xiàn)：肺部X線表現(xiàn)見《新生兒肺出血的診斷與治療方案》（中華兒科雜志，2001，39：1）新生兒肺出血臨床診斷存在的問題：誤診與漏診

表737年間彌漫性肺出血與臨床診斷的關(guān)系診斷時間診斷方法病理數(shù)

誤診漏診

確診1958-1992口鼻有血性液22826（11.4%）117（51.3%）83（37.3%）1993-1996氣管內(nèi)有而胃管內(nèi)無血性液37—17（45.95%）20（54.05%）新生兒肺出血臨床治療-CMVFio20.6-0.8PEEP6-8cmH2ORR35-45PPMPIP25-30cmH2OI/E1:1-1.5FL8-12L/M

（見《