靶劑量ARB在腎病治療中的應(yīng)用

靶劑量RASI對(duì)CKD腎臟保護(hù)(bǎohù)的探討深圳大學(xué)附屬第一(dìyī)醫(yī)院腎內(nèi)科李彤深圳市第二人民醫(yī)院共四十頁(yè)

CKD的流行病學(xué)

CKD的影響因素

指南(zhǐnán)推薦及ARB腎臟保護(hù)循證證據(jù)

ARB靶劑量的探討內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)共四十頁(yè)我國(guó)CKD患病率高達(dá)14%以上(yǐshàng)我國(guó)人群(rénqún)14.9%eGFR下降*ISN在中國(guó)（n=1999）、蒙古（n=997）、尼泊爾（n=8398）進(jìn)行慢性腎病、蛋白尿流調(diào)。我國(guó)參與者平均年齡53（19-90）AmJKidneyDis.2010;56:915-927.eGFR下降者比例（%）蛋白尿者比例（%）eGFR水平ACR水平我國(guó)人群20.9%存在尿蛋白異常*eGFR下降定義為eGFR

<60mL/min/1.73m2共四十頁(yè)我國(guó)透析患者(huànzhě)持續(xù)增長(zhǎng)中國(guó)上海我國(guó)目前透析患者粗略估計(jì)(gūjì)超過(guò)15萬(wàn)，而需要透析的患者超過(guò)100萬(wàn)人共四十頁(yè)CKD合并(hébìng)蛋白尿/CVDZhangLX,etal.AmJKidneyDis2008;51:373-384.黃燕萍,等.中華(Zhōnghuá)腎臟病雜志2008;24(12):872-877.陳葳,等.中華腎臟病雜志2007;23(3):147-151.郭蘭中,等.中華腎臟病雜志2007;23(3):152-156.侯凡凡等.中華醫(yī)學(xué)雜志2005;85(7):458-463．70.8%53.1%61.4%77.0%白蛋白尿/CKD的比例（%）N=13925N=2596N=2128N=795中國(guó)最高有近80%的CKD患者

合并白蛋白尿

77.1%58.5%16.5%5.6%31.5%27.7%5省市7中心1239例慢性腎臟病患者調(diào)查結(jié)果中國(guó)CKD患者合并CVD的比例高共四十頁(yè)

CKD的流行病學(xué)

CKD的影響(yǐngxiǎng)因素

指南推薦及ARB腎臟保護(hù)循證證據(jù)

ARB靶劑量的探討內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)共四十頁(yè)慢性腎病的危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素

◆高血壓◆糖尿病◆老年◆吸煙侯凡凡.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志2005;2(1):15-16與尿毒癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素

◆蛋白尿◆脂質(zhì)代謝紊亂◆貧血◆氧化應(yīng)激◆鈣、磷代謝紊亂◆…共四十頁(yè)2012KDIGOCKD高血壓指南(zhǐnán)高血壓是心血管疾病及慢性腎病病情進(jìn)展的主要(zhǔyào)危險(xiǎn)因素之一白蛋白尿是心血管疾病及慢性腎病病情進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素之一EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012；2：337-414共四十頁(yè)ESRD、CV死亡率與CKD患者

尿蛋白水平(shuǐpíng)呈正比Lancet.2010;375(9731):2073-2081HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-1077心血管死亡(sǐwáng)2.5510303001000尿白蛋白肌酐比值（mg/g）HR(95%CI)0.5148備注：危險(xiǎn)比經(jīng)eGFR、年齡、性別、種族、CVD史、收縮壓、糖尿病、吸煙和總膽固醇等因素校正。以ACR5mg/g（0.6mg/mmol）為參照，其危險(xiǎn)比設(shè)為1薈萃分析HUNT2研究：ESRD65589名成人受試者，隨訪10.3年迄今最大規(guī)模CKD隊(duì)列人群薈萃分析：21項(xiàng)研究共1,234,182例受試者，中位隨訪7.9年2共四十頁(yè)尿蛋白要達(dá)標(biāo)(dábiāo)：越低越好

以降低尿蛋白（RASI為基礎(chǔ)）為目標(biāo)(mùbiāo)的治療較傳統(tǒng)治療（以血壓為目標(biāo)(mùbiāo)）更有效延緩腎功能進(jìn)展JAmSocNephrol.2008;19:1213–1224以降低尿蛋白為目標(biāo)的治療方案平均隨訪4年，以降低尿蛋白為目標(biāo)治療組進(jìn)展為ESRD患者比例顯著低于傳統(tǒng)治療組在以降低尿蛋白為目標(biāo)治療組在顯著降低尿蛋白的同時(shí)，腎功能惡化速度顯著低于傳統(tǒng)治療組（?eGFR，-0.17vs-0.56ml/minper1.73m2/mo,P=0.0001)抗高血壓治療至目標(biāo)血清K+＜6mEq/L,血壓＜120/80mmHg阿托伐他汀（10~20mg/day）維拉帕米（80~120mg/day）氯沙坦（50~100mg/day）雷米普利（5~10mg/day）低鈉鹽（50~100mEq/day）控制飲食蛋白（0.8g/k/day）ESKD患者累計(jì)事件(%)HR(95%,CI)0.027(0.004-0.173),P=0.0001如果血清K+＜6mEq/L,向上滴定并結(jié)合治療降蛋白目標(biāo)組傳統(tǒng)治療組0

612

18

24

30

36

42

48

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66

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841002030405060共四十頁(yè)ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-1187.高血壓合并蛋白尿患者降低蛋白尿水平可延緩腎病(shènbìnɡ)進(jìn)展2007ESH/ESC高血壓指南(zhǐnán)延緩腎功能不全進(jìn)展需滿足2項(xiàng)重要要求：降壓達(dá)標(biāo)降低蛋白尿至盡量接近正常水平指南推薦共四十頁(yè)

CKD的流行病學(xué)

CKD的影響因素

指南推薦及ARB腎臟(shènzàng)保護(hù)循證證據(jù)

ARB靶劑量的探討內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)共四十頁(yè)RAS過(guò)度激活(jīhuó)與腎損傷炎癥(yánzhèng)反應(yīng)腎單位丟失出球小動(dòng)脈收縮>入球小動(dòng)脈收縮腎小球內(nèi)壓增加腎小球玻璃樣變長(zhǎng)期作用腎小球硬化氧化應(yīng)激足細(xì)胞形態(tài)改變炎癥因子合成增加細(xì)胞外基質(zhì)↑粘附分子↑趨化因子↑巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)↑PAI-1、TGF-β↑細(xì)胞增生、膠原沉積AngII腎小管間質(zhì)纖維化腎損傷蛋白尿AmJMed.2004;116:263–272循環(huán)RAS組織RASAngII過(guò)度激活A(yù)T1高濾過(guò)共四十頁(yè)RASI是改善(gǎishàn)CKD預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpKidneyInternationaladvanceonlinepublication,12October2011;doi:10.1038/ki.2011.368RaiseGFRNonesofarSlowingProgressionLowerBPgoal,Controlofproteinuria

(ACEI,ARB)ReducingCVDRiskLowerBPgoal,ACEI,ARB,statins(subgroupanalyses)PreventingandTreatingComplicationsESA,phosphatebinders,vitaminDanalogues,calcimimeticsReducingInfectionRiskImmunizationsImprovingPatientSafetyAccuratedrugdosing;avoidingNSAID,contrasttoxicity,phosphatebowelpreps2009KDIGO倫敦(lúndūn)研討會(huì)CKD終點(diǎn)共四十頁(yè)阻斷(zǔduàn)組織RAS是ARB的關(guān)鍵作用ARBX共四十頁(yè)應(yīng)用AT1受體拮抗劑（ARB）可實(shí)現(xiàn)腎臟疾病(jíbìng)逆轉(zhuǎn)

VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；Ang：血管生成素；ECM：細(xì)胞外基質(zhì)；PAI-1:血漿纖溶酶原(méiyuán)激活物抑制因子1型A.B.Fogo.NephrolDialTransplant(2006)21:281–284共四十頁(yè)干預(yù)(gānyù)組對(duì)照組RRofESRD(95%)有利于其他(qítā)藥物所有試驗(yàn)(13)304/11065525/26024ACEI/ARBvs其他抗高血壓藥物有利于ACEI/ARB0.51.01.5<500患者(9)≥500患者(3)無(wú)糖尿病(8)僅伴糖尿病(4)45/596133/1415130/6584160/442663/579140/1142203/15958305/100110.87(0.75-0.99)0.68(0.48-0.96)0.76(0.61-0.95)0.80(0.59-1.08)0.89(0.74-1.07)RASI比其它降壓藥物更有利于腎臟結(jié)果系統(tǒng)回顧及薈萃分析JuanPCasas,Lancet2005;366:2026-33薈萃分析共四十頁(yè)RASI較其他降壓(jiànɡyā)藥物

更有利于CKD患者的CVD預(yù)后薈萃(huìcuì)分析：25項(xiàng)RASI治療CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者納入分析BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-80終點(diǎn)比較RR(95%CI)有利于對(duì)照所有CKD患者CV終點(diǎn)安慰劑有利于ACEI/ARB0.50.60.70.80.91.01.1非糖尿病腎病心梗心衰心衰CV終點(diǎn)安慰劑安慰劑其他降壓藥物0.84(0.78-0.91)0.78(0.65-0.97)0.74(0.58-0.95)0.63(0.47-0.86)0.56(0.47-0.67)患者類型糖尿病腎病心衰安慰劑0.78(0.66-0.92)其他降壓藥物RR(95%CI)P值<0.00010.030.020.003<0.0010.003薈萃分析共四十頁(yè)RASI在各期CKD中的使用(shǐyòng)

2006英國(guó)(yīnɡɡuó)成人慢性腎病識(shí)別、處理推薦指南

2007糖尿病和慢性腎病臨床實(shí)踐指南和臨床推薦高血壓伴糖尿病和CKD1-4期的患者應(yīng)該接受ACEI或ARB治療，通常與利尿劑合用CKD1-3期的患者ACEI及ARB治療無(wú)禁忌共四十頁(yè)研究人群人數(shù)CKD分期基線尿蛋白活性藥物隨訪時(shí)間（月）Linoetal.,2004DKD及非DKD58593~42.9g/d2.5g/d氯沙坦25-50mg氨氯地平2.5-5mg3及12Ishimitsuetal.,2005非DKD223~41.1g/gCr0.9g/gCr纈沙坦40-80mg安慰劑12Schulzetal.,2000DKD及非DKD64653~40.7g/d1.0g/d氯沙坦

50-100mg卡托普利50-100mg3ESBARI2006非DKD4223~41.6~1.7g/d貝那普利

20mg安慰劑3.4年RASI在各期CKD中的使用(shǐyòng)共四十頁(yè)

CKD5期：ARB降低HD患者(huànzhě)心血管事件

發(fā)生率提高HD患者生存率Suzukietal.AmJKidneyDis52:501-506.心血管事件(shìjiàn)生存率360例每周接受血透2-3次、持續(xù)1-5年的患者，隨機(jī)接受ARB（纈沙坦、坎地沙坦和氯沙坦）或非ARB治療，主要終點(diǎn)為致死和非致死CVD事件，次要終點(diǎn)為全因死亡49%共四十頁(yè)ARB能保護(hù)(bǎohù)CAPD患者殘腎功能？AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol43,No6(June),2004:pp1056-1064應(yīng)用ARB后尿量的保持(bǎochí)優(yōu)于不用ARBvalsartan(40to80mg/d).IntheARBgroup,urinevolumetransientlyincreasedfromthestartofvalsartantherapy,thengraduallydecreasedtowardtheendofthestudy,butthesetransientchangeswerenotstatisticallysignificant.Conversely,urinevolumeinthecontrolgroupgraduallydecreasedtowardtheendofthestudy,andat6,9,12,18,and24months,thereweresignificantdifferencesfrombasalvalues(**P<0.01).Also,thereweresignificantdifferencesat6,9,12,18,and24monthsafterthestartofARBtreatmentbetweenthe2groups(P<0.01).共四十頁(yè)ARB顯著改善中國(guó)高血壓合并(hébìng)

糖尿病腎病患者白蛋白尿水平

白蛋白尿水平(shuǐpíng)恢復(fù)正常白蛋白尿降低>50%大量白蛋白尿→微量白蛋白尿患者比例%與非糖尿病患者相比，**P<0.01,*P<0.05***ZhangXY,DingXQ,CaoGL,etal.CurrMedResOpin.2012Sep17.[Epubaheadofprint]共四十頁(yè)RASI綜合干預(yù)CKD，改善(gǎishàn)預(yù)后——改善(gǎishàn)CKD患者預(yù)后，需要“improve”的第一項(xiàng)就是ACEI/ARB的應(yīng)用2009KDOQI研討會(huì)NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2002;39(2Suppl1):S1-266./meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpRASI是CKD患者降壓的基礎(chǔ)用藥RASI是降低CKD患者蛋白尿的常規(guī)用藥RASI改善CKD患者心血管預(yù)后2009KDIGO研討會(huì)共四十頁(yè)權(quán)威指南一致推薦(tuījiàn)：

RAS抑制劑是CKD患者首選降壓藥物ARB/ACEI是微量白蛋白尿、腎功能不全、ESRD/蛋白尿首選(shǒuxuǎn)的抗高血壓藥之一2007年ESC高血壓防治指南中國(guó)高血壓防治指南2010.JournalofHypertension2007,25:1751–1762K/DOQIAmericanJournalofKidneyDiseases,February20072011年KDIGO指南ARB/ACEI是蛋白尿/微蛋白尿、腎功能不全的首選抗高血壓藥物2010年中國(guó)高血壓防治指南衛(wèi)生部心血管病防治研究中心

伴白蛋白尿CKD患者，首選血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和（或）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）指南推薦共四十頁(yè)

CKD的流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)

CKD的影響因素

指南推薦及ARB腎臟保護(hù)循證證據(jù)

ARB靶劑量的探討內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)共四十頁(yè)ARB在CKD的應(yīng)用(yìngyòng)指征伴有蛋白尿（包括(bāokuò)輕度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性腎臟病患者，尤其是蛋白尿呈非選擇性者推薦應(yīng)用ARB伴有高血壓和蛋白尿的慢性腎臟病患者應(yīng)將ARB作為控制血壓的第一線藥物共四十頁(yè)危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素糖尿病高血壓內(nèi)皮功能障礙(zhàngài)/炎癥微量白蛋白尿大量蛋白尿腎病性蛋白尿終末期腎病DzauV.JHypertensSuppl.2005;23(1):S9-17DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70LocatelliF,etal.CurrMedResOpin2009;25(12):2933-49RASI降低任何水平的白蛋白尿MARVALIRMA-2SMARTVALSARTANINNOVATIONDROPSMARTCANDESARTANIDNTRENAALNAVIGATORBENEDICTROADMAP共四十頁(yè)ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.2007ESH/ESC高血壓指南(zhǐnán)防止腎功能不全的進(jìn)展(jìnzhǎn)需要降低蛋白尿至盡量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶劑量應(yīng)盡可能采用劑量范圍中可耐受的較大劑量干預(yù)蛋白尿，是否用到了靶劑量?指南推薦共四十頁(yè)

大劑量(jìliàng)厄貝沙坦降低尿白蛋白有效劑量(jìliàng)300mg（初始降壓劑量的2倍）相對(duì)基線改變%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-876安慰劑厄貝沙坦300mg厄貝沙坦150mg隨訪（月）NSP<0.001BP目標(biāo)值：135/85mmHgIRMA共四十頁(yè)氯沙坦最大降蛋白尿劑量(jìliàng)是起始降壓劑量(jìliàng)兩倍月P=0.0001總體(zǒngtǐ)降低35%01224364840200-20-40安慰劑氯沙坦BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861-869血壓目標(biāo)值：140/90mmHg隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，納入1513例2型DN患者，隨機(jī)接受氯沙坦50-100mg/d或安慰劑治療，平均隨訪3.4年。氯沙坦平均劑量85.5mg/d（初始降壓劑量的1.7倍）尿蛋白較基線中位變化率(%)RENAAL共四十頁(yè)

坎地沙坦64mg較32mg和16mg進(jìn)一步降低(jiàngdī)蛋白尿RolandE.etal.JAmSocNephrol2005;16:3038-3045共四十頁(yè)HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:1921-1926靶劑量纈沙坦更顯著(xiǎnzhù)降低蛋白尿多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、對(duì)照研究，共納入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血壓的患者，分別接受160mg、320mg及640mg纈沙坦治療(zhìliáo),觀察30周共四十頁(yè)與常規(guī)劑量RASI相比，靶劑量更顯著降低

非糖腎患者腎臟終點(diǎn)(zhōngdiǎn)事件ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和腎功能不全（Scr1.5-5.0mg/dl）的患者，隨機(jī)分為4組：貝那普利（10mg/d）,貝那普利（中位20mg/d），氯沙坦（50mg/d），氯沙坦（中位100mg/d）。主要(zhǔyào)復(fù)合終點(diǎn)：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位隨訪3.7年。HouFF,etal.JAmSocNephrol.2007;18(6):1889-1898.ROAD共四十頁(yè)增大劑量關(guān)注(guānzhù)的問(wèn)題增大劑量患者耐受性如何是否(shìfǒu)會(huì)增加不良反應(yīng)常規(guī)劑量靶劑量更顯著降低尿蛋白不良反應(yīng)?不良反應(yīng)?靶劑量靶劑量?共四十頁(yè)纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg頭痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)頭暈7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)7(5.8)鼻咽炎