PCI圍手術期抗凝治療課件

PCI圍手術期抗凝治療PCI圍手術期抗凝治療

PCI圍手術期抗凝治療ACS患者有著很高的死亡風險入住CCU1143ACS患者STEMI39%(GRACE研究）

non-STEMI39%UA22%

隨訪時間死亡率住院期7.5%6個月12.1%1年14.8%2年18.7%3年25.0%4年39.2%PCI圍手術期抗凝治療ACS患者血液持續(xù)處于不穩(wěn)定的高凝狀態(tài)PCI圍手術期抗凝治療Oldgren,J.etal.ArteriosclerThrombVascBiol2001;21:1059-1064Probabilityofdeathduringlong-termfollow-up:median,29months;minimum,12months;andmaximum,50monthsinrelationtobaseline(pretreatment)levelsoftherespectivecoagulationmarker凝血指標與遠期預后的關系死亡可能性PCI圍手術期抗凝治療UA/NQMI患者，強化抗血小板治療并不能改變凝血活躍的狀態(tài)FortheClopidogrelinUnstableanginatopreventRecurrentEvents(CURE)StudyInvestigatorsEuropeanHeartJournal(2002)23,1771-779PCI圍手術期抗凝治療ACS的抗凝治療毋庸置疑PCI圍手術期抗凝治療不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波心梗N=3,171依諾肝素1mg/kgq12H皮下+阿司匹林普通肝素靜脈，調整劑量+阿司匹林14天14天30天30天治療期至少48小時,最長8天隨訪期1年1年MI,myocardialinfarctionASA,acetylsalicylicacidUFH,unfractionatedheparinIV,intravenousCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol20001997年ESSENCE研究平均治療時間 依諾肝素3.5天 UFH3.7天PCI圍手術期抗凝治療0.30–0.25–0.20–0.15–0.10–0.05–0.00–CohenM,etal.NEnglJMed.1997;337:447-52.ESSENCE研究：依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低30天終點事件（死亡、MI和復發(fā)心絞痛），且14天時就已顯現其優(yōu)勢出現事件的患者百分比(%)UFH依諾肝素隨機分組后的天數P=0.019P=0.016 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30PCI圍手術期抗凝治療E.Braunwald,MDHarvardMed.School,Boston,MAESSENCE研究的發(fā)表，是1997年美國心臟年會中最重要的事件，是不穩(wěn)定性心絞痛治療的重大突破ESSENCE專家評價PCI圍手術期抗凝治療ThrombinGenerationPCI激活機體凝血機制TissueFactorAdhesionMoleculesPlateletActivationVesselWallInjury

InflammationPCI圍手術期抗凝治療急性心肌梗死PTCA后罪犯病變血栓的演變罪犯病變血栓比例PCI圍手術期抗凝治療ACS患者支架植入后罪犯病變血栓的演變TakanoM,OhbaT,InamiS,etal.Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus-elutingstentsandbaremetalstentsaftera6-monthimplantation.EurHeartJ.2006Sep;27(18):2189-95.

46例擇期PCI患者入選,支架植入前及6個月后分別行血管鏡檢查

6個月后血栓仍持續(xù)存在的比例BMS29%DES86%PCI圍手術期抗凝治療重視PCI圍手術期抗凝治療長期聯合抗血小板治療減少血栓事件以增加出血風險為代價；不能改變血栓負荷。大多數情況下，尤其是PCI圍手術期，抗凝劑短期應用可獲得更多益處而不增加出血風險：SYNERGY研究、HORIZONS-AMI研究、REPLACE研究。PCI圍手術期抗凝治療所有低分子肝素都能提供相似的臨床證據嗎？PCI圍手術期抗凝治療常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林

抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達肝素鈉

只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁

只有抗IIa活性PCI圍手術期抗凝治療FRAXIS2(那屈肝素)n=3468FRIC3(達肝素)n=1482TIMI11B4(依諾肝素)n=3910ESSENCE5

(依諾肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%

-14.9%-16.2%1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4.AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.5.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.低分子肝素占優(yōu)普通肝素占優(yōu)相對風險比(RRR)顯著性

NSP=0.03P=0.02NS14天的復合終點1低分子肝素NSTEACS研究對照PCI圍手術期抗凝治療下列3項至少符合2項：年齡

60歲ST

或暫時性

ST

+CK-MB

或肌鈣蛋白依諾肝素IV肝素主要終點：30天的死亡或心梗高危的非ST段抬高ACS患者隨機化

(n=10,027)ASA鼓勵早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他內科治療遵循AHA/ACC治療指南(-受體阻滯劑,ACE-I,氯吡格雷，等等)60IU/kg12IU/kg/hr(PTT1.5–2xULN或aPTT50-70秒)1mg/kg

皮下注射，每12小時PCI如果末次給藥8小時內進行

無需靜脈給藥末次給藥超過8小時

0.3mg/kg

靜脈推注SYNERGY研究：依諾肝素用于介入抗凝SYNERGYTrialInvestigators.JAMA2004;292:45-54PCI圍手術期抗凝治療SYNERGY研究入選病人分組圖示連貫治療組（更客觀可信的結果）6138名患者隨機治療期間同樣的藥物非連貫治療組隨機治療期間使用的抗凝藥物與隨機之前的不一致PCI圍手術期抗凝治療20

151050CumulativepercentageofpatientsDaysfromrandomization051015202530UFHEnoxaparinHR=0.809

95%CI:0.702,0.93315.612.8P=0.0029RRR=17.9%*Consistenttherapy=noprerandomizationtherapy,orpt.randomizedtotheprerandomizationtherapy30天死亡和心梗，連貫治療依諾肝素組風險降低17.9%N=5637在TIMI嚴重出血以及GUSTO嚴重出血方面沒有顯著差異FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.PCI圍手術期抗凝治療DaysfromRandomization0510152025300.80.850.90.951.0FreedomfromDeath/MIUFHEnoxaparin在非ST段抬高ACS，采取早期干預治療策略高危人群,依諾肝素至少和普通肝素一樣有效主要療效終點依諾肝素至少和普通肝素一樣有效（所有治療人群分析）FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.PCI圍手術期抗凝治療30天出血事件：

一開始使用克賽即持續(xù)使用，換藥導致出血增加GUSTO嚴重出血 2.7 2.2 0.08需要全血輸血 17.0 16.0 0.155TIMI大出血:

臨床 9.1 7.6 0.008

CABG相關 6.8 5.9 0.081

非CABG相關 2.4 1.7 0.025

血紅蛋白下降(計算機掃描) 15.2 12.5 0.001隨機分組后接受依諾肝素治療的患者中有12%換成UFH治療隨機分組后接受UFH治療的患者中有4%換成依諾肝素治療

依諾肝素 UFH

(n=4,993) (n=4,985) P

——%——

PCI圍手術期抗凝治療累積死亡率（%）REPLACE-2：1-YearMortality(N=6,012)Withmajorbleed:8.8%WithMI:5.7%Withoutmajorbleed:2.0%WithoutMI:1.9%隨訪時間（天）擇期PCI和急診PCI術后大出血和心肌梗死的影響PCI圍手術期抗凝治療一開始就使用依諾肝素的病人有著好的預后持續(xù)使用依諾肝素的病人有著好的預后不交替使用抗凝藥物(包括在導管室)的病人有著好的預后在依諾肝素治療基礎上、醫(yī)生可以毫不猶豫地送病人去做PCI交替使用抗凝藥物增加出血SYNERGY研究表明：持續(xù)使用依諾肝素的病人預后良好PCI圍手術期抗凝治療1–0.95–0.9–0.85–0.8–0.75–0.7–1–0.95–0.9–0.85–0.8–0.75–0.7– | | | | | | |0 30 60 90 120 150 180 | | | | | | |0 30 60 90 120 150 180 SYNERGY

6個月的生存率6個月時未發(fā)生死亡/MI的患者比例HR(95%CI)=0.98(0.89,1.07)UFH依諾肝素隨機分組后的天數MahaffeyKW,etal.JAMA.2005;294:2594-600.HR=危險比HR(95%CI)=0.85(0.75,0.95)隨機分組后的天數6個月時未發(fā)生死亡/MI的患者比例UFH依諾肝素意向治療患者

(n=9,957)連貫治療的患者(n=6,138)PCI圍手術期抗凝治療OASIS5Investigators.NEJM2006;354:1464-76OASIS-5研究9天隨訪結果顯示磺達肝睽鈉不次于依諾肝素5.9%5.8%Death/MI/RI2.05%1.9%RefractIschemia2.7%2.7%MI1.8%1.9%Death4.1%4.1%Death/MI磺達肝睽鈉依諾肝素0.811.2Non-inferiorityMargin=1.185HazardRatio磺達肝睽鈉更優(yōu)依諾肝素更優(yōu)N=20,078；39.5%接受PCI治療PCI圍手術期抗凝治療OASIS-6:磺達肝睽鈉YusufS,etal.JAMA.2006;295:1519-1530STEMI≤24h→≤12hN=12092STRATUM1:無普通肝素應用適應證者STRATUM2:有普通肝素適應證者磺達肝睽鈉2.5mg皮下注射，Qd，≤8天或至出院安慰劑磺達肝睽鈉：靜推→皮下注射普通肝素注射后持續(xù)給藥24to48小時ReductioninDeath/MI:Stratum2(UFHIndicated)P=NSp=0.9714%12%10%8%6%4%2%0%FondaparinuxUFH8.3%8.7%31%接受PCI15%PrimaryEndPoint:Death/Reinfarction(%)P=.008P=.003P=.008Frequency12%9%6%3%0%9.7%11.2%7.4%8.9%13.4%14.8%30days9days3-6monthsFondaparinux(n=6036)Control(n=6056)PCI圍手術期抗凝治療聯合終點：死亡/再次心肌梗死/腦卒中/嚴重出血HR95%CI非再灌注治療溶栓治療PCIOverall0.81 0.69-0.96 0.0160.83 0.73-0.95 0.0071.12 0.90-1.39 0.290.88 0.80-0.97 0.0071.0100.1磺達肝睽鈉更優(yōu)安慰劑/普通肝素更優(yōu)HazardRatio

(logscale)pvalueTheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS-6—磺達肝睽鈉對接受PCI治療的STEMI患者沒有顯示更多的優(yōu)勢PCI圍手術期抗凝治療OASIS研究啟示磺達肝睽鈉在PCI中應用沒有為STEMI病人帶來更多的益處PCI圍手術期抗凝治療HarmonizingOutcomeswithRevascularizationandStentsinAMI胸痛發(fā)≤12小時STEMI患者（N≥3400*）急診冠脈造影后再次進行隨機化PrimaryPCIStrategy普通肝素+GPIIb/IIIa拮抗劑(阿昔單抗/依替巴肽）比伐盧定單一治療(±臨時GPIIb/IIIa拮抗劑)阿斯匹林，噻吩吡啶（如氯吡格雷）

R1:1≥3000例進入隨機

R1:3金屬裸支架TAXUS紫杉醇涂層支架*最終獲得3000例支架植入患者臨床隨訪：30天,1年,然后每年1次直至5年HORIZONS-AMI研究MehranRetal.AmHeartJ.2008Jul;156(1):44-56.PCI圍手術期抗凝治療HarmonizingOutcomeswithRevascularizationandStentsinAMIUFH+GPIIb/IIIaN=1802BivalirudinMonotherapyN=1800

R1:130天隨訪率ITT原則分析N=1778(98.7%)N=1777(98.7%)N=1802N=1800???撤出??????失訪???91510133602名患者被納入HORIZONS-AMI研究StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

PCI圍手術期抗凝治療RR=0.99[0.76,1.30]

Psup=0.95比伐盧定減少30天總不良臨床事件(ITT分析原則)RR=0.60[0.46,0.77]Psup≤0.0001RR=0.76[0.63,0.92]

Psup=0.0051endpoint1endpointStoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

PCI圍手術期抗凝治療比伐盧定減少30天死亡率NumberatriskBivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666Heparin+GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630Death(%)TimeinDays3.1%2.1%HR[95%CI]=0.66[0.44,1.00]P=0.048Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1802)Bivalirudinmonotherapy(n=1800)StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

PCI圍手術期抗凝治療比伐盧定減少30天心源性死亡率NumberatriskBivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666Heparin+GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630死亡(%)隨訪時間（天）2.9%1.8%Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1802)Bivalirudinmonotherapy(n=1800)0.3%0.2%CardiacNoncardiacHR[95%CI]=0.62[0.40,0.96]P=0.029StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

PCI圍手術期抗凝治療NumberatriskBivalirudin 1678 1647 1640 1635 1632 1620 1563

Heparin+GPIIb/IIIa 1662 1631 1615 1604 1598 1583 1512

死亡(%)隨訪時間（天）1.8%Heparin+GPIIb/IIIainhibitor(n=1662)Bivalirudinmonotherapy(n=1678)0.2%0.1%CardiacNoncardiac單純PCI隊列研究也顯示：比伐盧定減少30天心源性死亡率2.8%HR[95%CI]=0.63[0.40,0.99]P=0.049StoneGW,etal.NEnglJMed.2008May22;358(21):2218-30

PCI圍手術期抗凝治療究竟能否交叉使用抗凝劑？依諾肝素、磺達肝睽鈉、普通肝素交叉使用與比伐盧定交叉使用安全嗎?為什么轉為比伐盧定單一抗凝合理?轉為比伐盧定抗凝治療合理性的證據ACUITY研究REPLACE2研究PCI圍手術期抗凝治療ACUITY研究—轉換抗凝設計研究方法納入先前接受普通肝素或依諾肝素抗凝治療的患者持續(xù)治療組:

即

Enoxaparin→Enoxaparin或者UFH→UFH轉換治療組:

僅轉為比伐盧定單一抗凝治療

Enoxaparin→Bivalirudin或者UFH→Bivalirudin30天事件發(fā)生率總臨床事件缺血復合終點大出血WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41PCI圍手術期抗凝治療依諾肝素轉換為比伐盧定治療使患者獲得更多的益處，尤其在減少大出血方面持續(xù)依諾肝素+GPIIb/IIIa拮抗劑治療vs.轉換為比伐盧定單獨治療P=0.150.80[0.60–1.81]P=0.430.86[0.60–1.25]P=0.030.58[0.35–0.96]11.0%8.9%7.0%6.1%5.0%2.9%05101520NetclinicaloutcomeIschemiccompositeMajorbleeding30dayevents(%)ConsistentEnox+GPIIb/IIIaInhibition(N=843)SwitchtoBivalirudinalone(N=765)WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41PCI圍手術期抗凝治療ACUITY–Switch

高?；颊哐芯砍掷m(xù)普通肝素/依諾肝素治療vs轉為比伐盧定單獨治療ConsistentUFH/EnoxN=1581SwitchBivalirudinN=1496RRNetClinicalOutcome13.0%10.6%0.82[0.67-0.99]Ischemia8.2%7.7%0.94[0.74-1.20]MajorBleeding6.5%3.5%0.51[0.39-0.75]WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41PCI圍手術期抗凝治療ACUITY–SWITCH

接受PCI治療的患者研究ConsistentUFH/EnoxN=1236SwitchBivalirudinN=1292RRNetClinicalOutcome13.2%11.8%0.90[0.73-1.10]Ischemia8.2%9.0%1.10[0.85-1.42]MajorBleeding6.7%3.5%0.52[0.36-0.74]PCIPatientsWhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41持續(xù)普通肝素/依諾肝素治療vs轉為比伐盧定單獨治療PCI圍手術期抗凝治療PCI

(n=2528)Compositeischemia1.10(0.85-1.42)Majorbleeding0.52(0.36-0.74)SwitchtoBivalirudin

betterConsistentUFH/Enox+IIb/IIIabetterSwitchtoBivalirudin

betterConsistentUFH/Enox+IIb/IIIabetter*Highrisk=↑Tn,CKMBorECGΔ’sRiskRatio

±95%CIRR(95%CI)HazardRatio

±95%CIHR(95%CI)30-DayResults1-YearResultsPCIHIGHRISK*

(n=1988)Compositeischemia1.14(0.86-1.52)Majorbleeding0.56(0.38-0.81)PCI

(n=2528)Mortality0.93(0.58-1.48)PCIHIGHRISK*

(n=1988)Mortality0.99(0.60-1.63)ACUITY–SWITCH

ACUITYPCI:SwitchfromPriorAntithrombin0.11100.1110WhiteHD,etal.JAmCollCardiol2008;51:1734–41PCI圍手術期抗凝治療Randomize出血事件：重大出血、小出血、TIMI出血、輸血及死亡Bivalirudin0.75mg/kgbolus/1.75mg/kg/hinfusionwith“provisional”GPIIb/IIIa(n=2,994)1先前使用普通肝素(n=287)2先前無抗凝治療(n=2,345)2Overallpopulation:接受急診或擇期PCI的患者

(N=6,002)1UFH

65U/kgwithplannedGPIIb/IIIa(n=3,008)1先前使用低分子肝素(n=258)2先前無抗凝治療(n=2,325)2先前使用普通肝素(n=349)2先前使用低分子肝素(n=313)2REPLACE-2:轉換治療分析1.LincoffMLetal.JAMA.2004;292:696-703.2.GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.PCI圍手術期抗凝治療TIMIMajor/MinorBleedingby

SWITCHandRandomizedTherapy從普通肝素或依諾肝素轉為比伐盧定治療的患者出血事件發(fā)生率最低從普通肝素或依諾肝素轉為普通肝素治療的患者出血事件發(fā)生率最高TIMImajor/minorbleedNa?ve→

Bivalirudin?(n=2,345)LMWH→Bivalirudin(n=258)UFH→

Bivalirudin(n=287)LMWH→UFH+GPIIb/IIIa(n=313)Na?ve→UFH+GPIIb/IIIa?(n=2,325)UFH→UFH+GPIIb/IIIa(n=349)**P=NSforall3-waycomparisonsversusbivalirudinalone;?na?ve=nopriorATtherapyinpreceding48hours.GibsonCMetal.AmJCardiol.2007;99:1687-1690.1.9%1.4%4.3%5.4%1.9%3.5%0%1%2%3%4%5%6%PCI圍手術期抗凝治療轉換為比伐盧定治療安全無論從何種抗凝劑轉為比伐盧定均未增加缺血事件的發(fā)生轉為比伐盧定治療降低出血風險轉換抗凝治療總結PCI圍手術期抗凝治療ACCP8指南:STEMI患者PCI圍手術期普通肝素建議推薦對接受PCI治療的STEMI患者使用普通肝素推薦已接