第三十七章 胰島素及口服降血糖藥課件

第三十七章胰島素及口服降血糖藥

第三十七章胰島素及其他降血糖藥第三十七章胰島素及口服降血糖藥

授課要點1.胰島素的適應證及主要不良反應2.常用的口服降血糖藥有哪幾類？各有什么特點？主要不良反應是什么？第三十七章胰島素及口服降血糖藥

糖尿病概述

是一種慢性代謝性疾病，臨床表現有高血糖、糖尿、口渴、多飲、多食、多尿、體重減輕、乏力、消瘦等臨床綜合征。慢性并發(fā)癥有心血管，腎，視網膜和神經系統(tǒng)病變。急性并發(fā)癥有酮癥酸中毒，如不進行恰當治療可導致昏迷和死亡。

1.發(fā)病率：全球估計:2-4%；美國：5%；中國60歲以上：11.2%2.發(fā)病人數：1994年全世界1億人

2000年1.5億

2010年2.5億人

2025年3億人第三十七章胰島素及口服降血糖藥3.分型（1）原發(fā)性糖尿病

1）Ⅰ型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿?。?/p>

2）Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿?。?/p>

臨床90%以上為Ⅱ型糖尿病

（2）繼發(fā)性糖尿病

1）胰腺腫瘤切除術后引起的糖尿病

2）腎上腺皮質增生導致腎上腺皮質激素增多，引起血糖升高。

3）長期應用糖皮質激素4.治療原則：（1）飲食控制（2）藥物治療（3）適當運動第三十七章胰島素及口服降血糖藥

降血糖藥是治療糖尿病的重要藥物，臨床上常用的降血糖藥包括兩大類：（1）胰島素（2）口服降血糖藥

第一節(jié)胰島素（insulin）

胰島素是由胰島B細胞分泌的一種蛋白質，由51個氨基酸組成。藥用胰島素是從牛、豬的胰島中提取。

1965年我國科技工作者首先用化學方法合成了具有生物活性的結晶牛胰島素，開辟了人工合成蛋白質的新途徑。近年來國外科學家用遺傳工程新技術使大腸桿菌成功產生了胰島素，這是分子生物學領域的重大突破，為今后胰島素開辟了廣闊的來源。第三十七章胰島素及口服降血糖藥一、體內過程

1.口服易被消化液破壞，必須注射給藥。

2.作用快，維持時間短。

3.主要在肝腎滅活，肝腎不良者應注意。

4.胰島素加入堿性蛋白質和鋅，可延緩吸收，作用發(fā)揮慢，維持時間長，可制成中長效制劑。二、藥理作用

是糖代謝的重要激素；另外對脂肪、蛋白質也有影響。

1.糖代謝（降低血糖）第三十七章胰島素及口服降血糖藥（1）促進葡萄糖的利用，使葡萄糖易于透過細胞膜運到細胞內，加速葡萄糖的氧化和酵解。

（2）促進糖原合成，抑制分解；抑制糖原異生，促進糖轉變成脂肪。

胰島素降低血糖：一是糖的去路增加二是糖的來源減少

2.蛋白質

1）促進合成：促進氨基酸進入細胞內，促進核酸和蛋白質合成。

2）抑制分解：第三十七章胰島素及口服降血糖藥3.脂肪代謝（1）促進合成

促進細胞中6—磷酸葡萄糖的生成，增加合成脂肪酸的原料，促進合成。（2）抑制脂肪分解

糖尿病人因糖代謝障礙，能量不足，使脂肪大量分解，酮體生成過多，因氧化不全，可引起酮癥酸中毒；胰島素通過抑制脂肪分解，酮體生成減少，糾正酮癥酸中毒。4.促進K+

轉移

促進K+

進入細胞內，提高細胞內K+濃度，可糾正細胞內失鉀。第三十七章胰島素及口服降血糖藥三、作用機制

1.目前認為胰島素與細胞膜上胰島素受體發(fā)生特異性結合，產生一系列作用。

2.用藥注意老年人，肥胖者，胰島素作用差。原因：老年人細胞膜上胰島素受體與胰島素結合力較差。肥胖者細胞膜上受體數目明顯減少。四、臨床應用

1.糖尿病

胰島素是治療Ⅰ型糖尿病最重要的藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

胰島素可用于各型糖尿病，但主要用于：

（1）重型特別是幼年糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病，I型）

（2）Ⅱ型糖尿病，經飲食控制及口服降血糖藥治療無效的病人。

（3）糖尿病合并妊娠；分娩；重癥感染；消耗性疾病；高熱；創(chuàng)傷及手術。

（4）糖尿病發(fā)生并發(fā)癥：酮癥酸中毒，昏迷。胰島素用藥注意

（1）用藥劑量

根據血糖和尿糖情況，從小量餐前開始注射，逐漸按血糖、尿糖水平調整至維持量。第三十七章胰島素及口服降血糖藥（2）根據病人動態(tài)情況，靈活調整胰島素用量。血糖變化不僅與注射胰島素有關，而飲食情況、活動強度、各種應激等都可引起血糖變化。如情緒激動，精神創(chuàng)傷，外傷，感染時血糖升高應酌情增加胰島素用量；若進食少，活動量大等，血糖下降，應酌情減少胰島素用量。（3）不可輕易停藥

1）Ⅰ型或重癥Ⅱ型糖尿病人，在應用胰島素治療過程中不可輕易停藥。因血糖、尿糖得以控制，正是胰島素治療的結果。如果草率停藥，勢必使病情發(fā)生反復，再次加重。

2）對Ⅰ型糖尿病人，用胰島素是賴以生存的終生替代治療，如同吃飯一樣不可缺少。第三十七章胰島素及口服降血糖藥2.胰島素常與葡萄糖、氯化鉀（稱極化液）合用：

糾正細胞內缺鉀，防治心肌梗死時的心律失常，同時提供一定能量。五、不良反應男，59歲，經常有胃疼發(fā)作；女，28歲，某醫(yī)院護士?；楹?年，夫妻不和，但雙方均未提出離婚，一天中午男的突然死在自家浴池內，經檢查未發(fā)現中毒、心肌梗死、腦溢血等疾病。

結果是他殺：當丈夫胃痛發(fā)作時，妻子把大量胰島素注入（說是阿托品）造成死亡。第三十七章胰島素及口服降血糖藥1.低血糖（最常見）

常發(fā)生在未按時進食，運動過多，或胰島素過量。

2.過敏反應3.胰島素抵抗（胰島素耐受性）（1）急性抵抗：常由感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等引起，須暫時增加胰島素劑量，直到并發(fā)癥消除后，耐受性可自行消失。（2）慢性抵抗：（原因復雜）

可能與產生胰島素抗體有關，胰島素與抗體結合后影響胰島素從血中轉運到作用部位；也可能是胰島素受體數目減少等。

處理：用不同種屬動物制劑或加服口服降糖藥。

第三十七章胰島素及口服降血糖藥六、制劑

1.正規(guī)胰島素（普通胰島素）

作用快、維持時間短，30分鐘—1小時起效，

皮下注射（常用）維持6—8小時。

2.中效胰島素：低精蛋白鋅胰島素，珠蛋白鋅胰島素

2—4小時起效，維持12—24小時

3.長效胰島素：精蛋白鋅胰島素

作用慢，維持時間長

3—6小時起效，維持24—36小時第三十七章胰島素及口服降血糖藥結果:

血糖升高。

李某某、女、50歲，糖尿病合并中毒性休克藥物：

氫化可的松100mg0.9%生理鹽水500ml

胰島素注射液8ut.i.d.i.h.i.v.gtt

分析:

氫化可的松可升高血糖，對抗胰島素作用.

處理:

避免長期合用，如必須合用，增加胰島素用量，經常檢查血糖及尿糖。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

第二節(jié)口服降血糖藥

90%以上為Ⅱ型糖尿病，在Ⅱ型糖尿病人治療措施中口服降血糖藥是主要的手段。

1.早在20世紀初就開始口服降血糖藥的研制。1926

年德國合成的

Synthalin因毒性大而被放棄。

2.1942年

Janbon用一種磺脲衍生物治療傷員出現了低血糖反應，因而發(fā)現了磺酰脲類降糖藥。

3.50年代第一個合成并用于治療糖尿病的磺酰脲類藥Caybutamide，因抑制骨髓等毒性反應而停用。在此基礎上研制出不良反應小而較安全的第一代磺酰脲類降糖藥：甲苯磺丁脲和氯磺丙脲。第三十七章胰島素及口服降血糖藥4.70年代陸續(xù)研制出一大批用量小，降糖作用好和不良反應少的第二代磺酰脲類降糖藥。5.80年代研制出含—SH結構的第三代磺酰脲類降糖藥。

同時其他類型口服降糖藥也陸續(xù)出現：

如α-葡萄糖苷酶抑制劑及胰島素增敏劑等。

6.

在第一代磺酰脲類降糖藥問世之后，第一個雙胍

類降糖藥苯乙雙胍也開始用于臨床，但由于苯乙雙胍可引起乳酸中毒，在歐美一些國家已停用，目前廣泛應用的為不良反應小的二甲雙胍。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

常用口服降血糖藥分為

一、胰島素增敏劑

二、磺酰脲類三、雙胍類

四、其它類

第三十七章胰島素及口服降血糖藥

一、

胰島素增敏藥胰島素抵抗和胰島B細胞受損是目前糖尿病治療的兩大難題。（一）作用

1.改善胰島素抵抗，降低高血糖。與二甲雙胍合用療效更好，并且可改善胰島

B細胞功能。

2.抑制血小板聚集、炎癥反應和內皮細胞的增生，抗動脈粥樣硬化。

3.改善脂肪代謝紊亂

4.改善胰島B細胞功能第三十七章胰島素及口服降血糖藥（二）應用：胰島素抵抗和二型糖尿?。ㄈ┧幬铮毫_格列酮吡格列酮環(huán)格列酮恩格列酮曲格列酮（四）

不良反應

低血糖發(fā)生率低，注意曲格列酮肝毒性。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

二、磺酰脲類第一代：甲磺丁脲（tolbutamide,D860)

氯磺丙脲（chlorpropamide,）第二代：格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖）格列吡嗪（glipizide，美吡達）格列喹酮（糖適平）格列美脲（glimepiride）

第三代格列齊特（gliclazipe，達美康）第三十七章胰島素及口服降血糖藥（一）藥理作用

對胰島功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，對嚴重糖尿病人及切除胰腺的動物則無效。

1.降血糖作用（1）磺酰脲類藥物與胰島B細胞膜上受體結合，阻止鉀通道而阻鉀外流，使細胞膜去極化，膜外鈣內流，膜內游離鈣濃度增加，促使胰島素釋放。（2）提高靶細胞對胰島素的敏感性（可能與增加胰島素受體數目和增加胰島素受體親和力有關）。

2.格列本脲和氯磺丙脲有抗利尿作用。

3.第三代磺酰脲類有抗凝血作用。第三十七章胰島素及口服降血糖藥（二）體內過程甲磺丁脲

作用弱，短，一般須t.i.d.給藥。

氯磺丙脲

維持時間長，每日給藥一次。

第二代藥物作用強，每日給藥1—2次。第三十七章胰島素及口服降血糖藥（三）臨床應用

1.糖尿病

（1）非胰島素依賴型糖尿病，飲食控制無效者（輕、中型糖尿?。?。（2）對胰島素產生抵抗，用后可增加胰島素分泌，減少胰島素用量。2.尿崩癥

氯磺丙脲可促進抗利尿激素的分泌，并增加抗利尿激素作用，緩解癥狀。3.抗動脈粥樣硬化（第三代磺酰脲類）降低血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成；抑制內皮細胞增生等。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

病歷某男，63歲，患糖尿病3年，入院前口服優(yōu)降糖2.5mgt.i.d.一年余，自述服藥過程中發(fā)生過一次不能自控的哭鬧現象，進食后癥狀緩解，本人和家人對此未注意。老人入院后一般情況尚可，仍服用優(yōu)降糖，醫(yī)生準備待血糖檢測后再為病人作藥物調整，入院第四天15時，患者突然出現煩燥不安，大吵大鬧，打人罵人，撕被套等精神癥狀，給予鎮(zhèn)靜劑后逐漸安靜，翌日，患者精神萎靡，嗜睡，逐漸進入昏迷狀態(tài)，急查血糖1.63mmol/L，停用優(yōu)降糖，立即靜注葡萄糖，血糖為11.1mmol/L，仍處于昏迷中，后并發(fā)肺炎死亡。

第三十七章胰島素及口服降血糖藥診斷：1.腦組織廣泛變性壞死

2.兩肺化膿性感染死因：低血糖昏迷繼發(fā)肺部感染

分析：因腦細胞的營養(yǎng)和能量來源主要靠血糖提供，如血糖過低，持續(xù)時間過長可發(fā)生腦細胞水腫、變性、壞死、腦組織軟化。尤其大腦皮層最嚴重。文獻報導：低血糖昏迷早期可出現精神癥狀，晚期可發(fā)生不可逆昏迷。第三十七章胰島素及口服降血糖藥（四）不良反應

1.持久性低血糖

常因用藥過量引起，尤以氯磺丙脲多見。

2.中樞神經系統(tǒng)癥狀

大劑量氯磺丙脲可引起精神錯亂，嗜睡，眩暈，共濟失調。

3.少數可引起粒細胞缺乏和肝損害

應定期檢查血象，肝功能。第三十七章胰島素及口服降血糖藥（五）藥物相互作用

1.

某些藥物可與其發(fā)生血漿蛋白結合競爭現象。

保太松、消炎痛、青霉素、雙香豆素等可使磺酰脲類藥物血中游離型藥物濃度增加，作用加強，引起低血糖反應。

2.

與肝藥酶抑制劑氯霉素合用，應注意什么？

3.

氯丙嗪、糖皮質激素、噻嗪類利尿藥可降低該類藥物降血糖作用。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

劉某某，女，49歲，輕型糖尿病合并高血壓藥物

D860片0.5g×50S.0.5gt.i.d.P.o.

氫氯噻嗪片25mg×20S.25mgb.i.d.P.o.結果

血糖升高

分析

氫氯噻嗪可抑制胰島B細胞的功能，抑制胰島素釋放，使胰島素水平下降，對抗

D860的作用。

處理

調節(jié)D860劑量或不合用第三十七章胰島素及口服降血糖藥

王某某，男，45歲，Ⅱ型糖尿病合并風濕性關節(jié)炎藥物：格列苯脲片2.5mgt.I.d.

阿司匹林片0.9gt.I.d.

結果：低血糖

分析：阿司匹林可置換與血漿蛋白結合的格列苯脲，導致游離的格列苯脲增加，另外阿司匹林本身也有降血糖作用，兩藥合用，降血糖作用加強。

處理：調整劑量。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

李某某，女，55歲，

Ⅱ型糖尿病合并竇性心動過速及高血壓藥物：格列苯脲片5mgt.I.d.

普萘洛爾片10mgt.I.d.結果：低血糖分析：普萘洛爾是β受體阻斷藥，能抑制脂肪和肝糖原分解，并能抑制由低血糖引起的代償性交感神經活性增加所致的癥狀，使低血糖反應不易察覺，易引起低血糖，兩藥合用易發(fā)生低血糖反應。處理：調整劑量，經常檢查血糖。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

三、雙胍類

藥物：二甲雙胍（mettformin）苯乙雙胍

（phenformin）（一）藥理作用（降血糖作用）

1.促進外周組織的無氧代謝，增加組織細胞對糖的利用。

2.抑制和延緩小腸黏膜對葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。

3.抑制胰高血糖素釋放

4.有一定減肥作用第三十七章胰島素及口服降血糖藥（二）應用

1.主要用于輕癥糖尿病人，尤其肥胖者，單用飲食控制無效者（因可降低甘油三酯和膽固醇）。

2.與胰島素合用，可減少胰島素用量。（三）嚴重不良反應是：乳酸血癥。

乳酸是葡萄糖無氧酵解的產物，正常情況下在肝腎通過糖原異生作用而被利用，多余的乳酸隨尿排泄。雙胍類可增強糖的無氧酵解，產生較多的乳酸，易引起乳酸血癥，肝腎功能不良者更易發(fā)生，死亡率高達50%。

1982年英國停用苯乙雙胍在美國禁用本類藥物第三十七章胰島素及口服降血糖藥四、α-葡萄糖苷酶抑制劑與餐時血糖調節(jié)劑

阿卡波糖1.口服后抑制小腸上α-葡萄糖苷酶，使轉化生成的葡萄糖減少，減緩了糖的吸收，從而降低了餐后血糖。不增加胰島素的分泌。2.主要是消化道反應

因影響糖在小腸內分解和吸收，停留時間延長，腸道細菌酵解產氣較多，可引起腸道多氣、腹脹等。

瑞格列奈

促進胰島素分泌，主要用于治療2型糖尿病病人。第三十七章胰島素及口服降血糖藥

第三節(jié)其他新型降血糖藥依克那肽作用：1.促進胰島素合成和分泌

2.刺激B細胞增生和分化，抑制凋亡，增加胰島B細胞數量。

3.抑制胰島A細胞的胰高血糖素分泌

4.抑制食欲，延緩