藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座

案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診療為雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期。強化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后痰結(jié)核菌檢驗方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功效損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘?；颊?李某，男，31歲。臨床診療亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢驗即為陰性。治療近2個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第1頁不一樣個體對一些藥品可能產(chǎn)生不一樣反應(yīng),甚至出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng),稱為個體對藥品特應(yīng)性（idiosyncracy）；藥品作用受多原因影響；遺傳原因是藥品代謝個體差異決定原因。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第2頁藥品遺傳學(xué)（pharmacogenetics）:又稱藥理遺傳學(xué),是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來邊緣學(xué)科。主要研究機體遺傳原因?qū)λ幤反x和藥品反應(yīng)影響,尤其是遺傳原因引發(fā)異常藥品反應(yīng)。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第3頁Contents第1節(jié)藥品反應(yīng)遺傳基礎(chǔ)第2節(jié)環(huán)境因子反應(yīng)遺傳基礎(chǔ)第3節(jié)藥品基因組學(xué)藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第4頁藥品代謝過程:藥品

膜蛋白轉(zhuǎn)運吸收

與血清蛋白結(jié)合運輸分布與靶細胞（受體）相互結(jié)合生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒---）一系列酶促反應(yīng)排泄結(jié)構(gòu)基因第一節(jié)藥品反應(yīng)遺傳基礎(chǔ)藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第5頁一、異煙肼（isoniazid,INH）代謝第一節(jié)藥品反應(yīng)遺傳基礎(chǔ)藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第6頁快滅活者（rapidinactivator）:口服后，藥品可被較快滅活，血漿半衰期為45～110min。慢滅活者（slowinactivator）:口服后，藥品滅活遲緩，可在血中維持較長時間高濃度水平，血漿半衰期為2～4.5h。不一樣個體對異煙肼代謝速度差異

藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第7頁N-乙?；D(zhuǎn)移酶

基因簇定位:8p21.1–p23.1快滅活者:RR慢滅活者:rr（酶缺點）雜合子:Rr（中等水平乙?；瘻缁钏俣龋┧幬镞z傳學(xué)專業(yè)知識講座第8頁NAT1:催化芳基胺藥品N-乙?；?。NAT2:催化異煙肼等藥品乙?；豢砂l(fā)生不一樣形式點突變，致N-乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。ANTP:假基因N-乙?；D(zhuǎn)移酶基因簇

藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第9頁治療效應(yīng)方面:快滅活者異煙肼血漿濃度較低，痰菌消失慢，易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。乙?；炻龑Y(jié)核病治療效果影響很大程度上取決于治療方案。異煙肼乙?；俣葘χ委熥饔煤筒涣挤磻?yīng)影響

藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第10頁案例13-1患者1張某,男,28歲。臨床診療為雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期。強化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇,常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平,常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后,出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功效損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘?；颊?李某,男,31歲。臨床診療亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢驗即為陰性。治療近2個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第11頁

慢滅活者----多發(fā)性神經(jīng)炎

異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙,致VitB6缺乏,造成VitB6缺乏性神經(jīng)損害。缺陷藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第12頁N-乙?；D(zhuǎn)移酶

快滅活者----異煙肼肝炎（案例13-1)異煙肼乙酰異煙肼在肝降解異煙酸＋乙酰肼肝內(nèi)形成乙酰作用物質(zhì)造成肝組織壞死藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第13頁案例13-1患者1張某,男,28歲。臨床診療為雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期。強化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇,常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平,常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后,出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功效損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘。患者2李某,男,31歲。臨床診療亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢驗即為陰性。治療近2個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第14頁慢滅活者埃及人:83%美國人:50～55%黃種人:5～20%愛斯基摩人:5%異煙肼乙?；炻诜N族中存在較大差異

藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第15頁案例13-2患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入院后在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術(shù)。用常規(guī)劑量咪達唑侖，芬太尼，異丙酚，琥珀酰膽堿全麻誘導(dǎo)，氣管插管后機械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫胺維持肌松。手術(shù)順利。但術(shù)后25min患者呼吸幅度仍小，意識未清醒。近lh，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗(一)，靜脈注射新斯明1mg，10min左右無好轉(zhuǎn)。經(jīng)過重新機械通氣等處理，患者在術(shù)后180min方逐步恢復(fù)肌力，能高抬手臂，張口等，呼吸頻率達17次／min。術(shù)后測得患者丁酰膽堿酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。臨床診療:患者為琥珀酰膽堿敏感性。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第16頁丁酰膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（無活性）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、琥珀酰膽堿敏感性（案例13-2）呼吸暫停延長藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第17頁丁酰膽堿酯酶（BCHE）:3q26.1–3q26.2變異型BCHE與其底物結(jié)協(xié)力比正常BCHE低,因而水解琥珀酰膽堿效力差?；蛲蛔冾愋投啵Ｒ婞c突變。最常見:第2外顯子第209位A→G突變，第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第18頁案例13-3患兒陳某，男，9歲，因發(fā)燒4天，面色黃、解茶色尿1天入院。入院前4天患兒因發(fā)燒（38.4℃）服用磺胺類藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，服藥后體溫下降。2天前患兒不明原因出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白，1天前癥狀加重出現(xiàn)面黃、解茶色尿、陣發(fā)性臍周痛等癥狀，無嘔吐和發(fā)燒癥狀。體格檢驗:普通情況差，呈貧血貌，皮膚鞏膜輕度黃染，臍周輕壓痛。輔助檢驗:血常規(guī):Hb70g/L；尿常規(guī):尿膽原++，尿膽紅素+；Heinz小體（+），G6PD/6PGD定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值為1.70，其母G6PD/6PGD定量比值為0.75。臨床診療:G6PD缺乏癥，伯氨喹啉型藥品性溶血性貧血。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第19頁三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥（案例13-3）(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)以溶血性貧血為主要表現(xiàn)。平時無癥狀,食用蠶豆或服用伯氨喹啉等含有氧化性藥品后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血表現(xiàn),含有自限性。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第20頁維持紅細胞穩(wěn)定藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第21頁(1)過多H2O2使Hbβ鏈表面半胱氨酸巰基氧化,4條肽鏈因接觸面不穩(wěn)而散開。(2)氧化Hb內(nèi)部巰基,使Hb變性,形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）附著于紅細胞膜上。(3)氧化紅細胞膜上巰基,使紅細胞易被破壞。(4)NADPH降低本身也降低了紅細胞對H2O2抵抗性。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第22頁男性半合子呈顯著酶缺乏。女性雜合子酶活性變異范圍大,可靠近正常也可顯著缺乏。

G6PD基因(Xq28):X連鎖不完全顯性正常G6PD缺乏或X染色體隨機失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約30%酶活性20～70%——X染色體隨機失活

藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第23頁G6PD變異型分類（依據(jù)酶活性及臨床表現(xiàn)）:Ⅰ類:酶活性嚴重缺乏（活性幾乎為0）伴先天性非球形細胞溶血性貧血特點:無誘因，重復(fù)出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類:酶活性嚴重缺乏（﹤10%）伴代償性溶血特點:誘因作用下，可誘發(fā)急性溶血Ⅲ類:酶活性輕度至中度缺乏（10%-60%）特點:伯氨喹啉類藥品可致溶血Ⅳ類:酶活性輕度降低或正常（60%～100%）特點:普通不發(fā)生溶血Ⅴ類:酶活性增高特點:這類極為罕見，且無臨床癥狀藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第24頁可能引發(fā)G6PD缺乏者發(fā)生溶血藥品類別藥物氨基喹啉類伯氨喹啉、氯喹、撲瘧喹啉、戊氨喹啉砜類氨苯砜、亞磺氨苯砜、噻唑砜磺胺類氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺異惡唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺對甲氧嘧啶硝基呋喃類呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸、非那西丁、乙酰苯胺其它維生素K（水溶性同類物）、萘、羧苯磺胺、二巰基丙醇、亞甲蘭、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎寧、奎尼丁、氯霉素藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第25頁防治工作防止進食蠶豆及其制品；忌服有氧化作用藥品（表13–3）；防治各種感染以預(yù)防或降低溶血發(fā)生。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第26頁案例13-4患者陳某，女，30歲，因“中期妊娠子宮破裂”急診入院。采取氣管插管靜脈復(fù)合全麻下行全子宮切除術(shù)。以常規(guī)劑量芬太尼、依靠咪酯、琥珀酰膽堿誘導(dǎo)麻醉，但氣管插管較困難。插管后繼以芬太尼、維庫溴銨靜注，吸入安氟醚以維持麻醉并開始手術(shù)。隨即發(fā)覺患者心動過速，血壓升高超出正常值。而手術(shù)醫(yī)生在開腹后即感到腹肌較擔心，至手術(shù)完成準備關(guān)腹時，患者腹肌已呈顯著擔心狀態(tài)，關(guān)腹困難，所以給予琥珀酰膽堿等松馳骨骼肌。隨即，患者心跳升高至170～190次／分，體溫驟升至42.3℃，全身皮膚顯著紅熱，PCO2增高，呼吸深快，BP180～170／110～100mmHg，并見全身骨骼肌強直，呈角弓反張狀。臨床診療:惡性高熱。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第27頁五、惡性高熱（案例13-4）

（malignanthyperthermia,MH）

使用全身性吸入麻醉劑（乙醚等）或肌松劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，是麻醉并發(fā)癥。臨床表現(xiàn):全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達42℃以上）、心動過速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、產(chǎn)生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀低鈣血癥等癥狀。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第28頁病因:雷諾定受體基因（RYR1）突變

Ca2+釋放通道蛋白----ryanodine受體缺點

誘因下骨骼肌細胞過量釋放Ca2+肌漿內(nèi)Ca2+是最早發(fā)覺由受體缺點引發(fā)藥品反應(yīng)異常性疾病，AD，有遺傳異質(zhì)性。基因定位:19q13.1-q13.2藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第29頁生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）:研究群體中含有不一樣遺傳基礎(chǔ)個體對各種環(huán)境因子特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點。第二節(jié)環(huán)境因子反應(yīng)遺傳基礎(chǔ)藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第30頁癥狀:面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加緊CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素一、乙醇中毒藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第31頁ADH1、ADH2.ADH3野生型ADH2β1亞基野生型ADH3γ1亞基經(jīng)典ADH，如：β1β1、β1γ1、β1γ2等突變型ADH2β2亞基突變型ADH3γ2亞基非經(jīng)典ADH，如：β2β2.αβ2.β2β1、β2γ1等。非經(jīng)典ADH＞經(jīng)典ADHADH是二聚體,Ⅰ型ADH由α、β、γ三種多肽亞基中任意2個組合而成。ADH基因:4q22藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第32頁白種人經(jīng)典ADHADH3突變等位基因頻率高

產(chǎn)生乙醛較慢不易乙醇中毒

黃種人非經(jīng)典ADHADH3突變等位基因頻率低

乙醛蓄積速度較快

易乙醇中毒

藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第33頁

ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（胞質(zhì),9q21）ALDH2（線粒體,12q24.2）乙醛主要代謝酶白種人中幾乎無ALDH2功效缺失者黃種人中約50%個體有ALDH2缺失基因突變無功效ALDH2

藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第34頁ADH2（β2β2）及ALDH1者對酒精最敏感；ADH2（β1β1）及ALDH1者次之；ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第35頁二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽（低）7,8–二羥基–9,10–環(huán)氧芘（高）芳烴羥化酶（AHH）＋促進肺癌發(fā)生中低

高藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第36頁三、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥α1-antitrypsin,α1-AT:主要存在于血漿中蛋白酶抑制劑,能抑制以嗜中性粒細胞彈性蛋白酶為主蛋白水解酶活性。α1-AT缺乏癥是因為α1-AT遺傳性缺乏所引發(fā)疾病,屬AR。與肺氣腫和慢性阻塞性肺病（COPD）親密相關(guān)。藥物遺傳學(xué)專業(yè)知識講座第37頁α1-AT基因（PI）:14q32.1正常等位基因MM型:酶活性為100%，正常常見基因突變型SS型:酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和COPD危險性不大ZZ型:酶活性為10%～15%，易患肺氣腫和COPD吸煙等誘因彈