藥物化學第六章 鎮(zhèn)痛藥課件

第六章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）疼痛是多種疾病的常見癥狀之一，它是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內的對應。劇烈疼痛不僅使患者感覺痛苦，還會引起血壓下降，呼吸衰竭，甚至導致休克等嚴重癥狀。鎮(zhèn)痛藥是指作用于中樞神經系統(tǒng),選擇性地抑制痛覺，但并不影響意識，也不干擾神經沖動傳導的藥物。藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥從植物藥中提出的生物堿類；合成鎮(zhèn)痛藥；半合成鎮(zhèn)痛藥；內源性多肽。藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥一、嗎啡的分子結構與改造嗎啡的分子結構立體構象：斜“T”型1）B環(huán)和C環(huán)：順式連接，幾乎垂直；2）D環(huán)和C環(huán)：反式，同平面；3）C環(huán)和E環(huán)：順式，幾乎垂直。藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥嗎啡的結構改進C3－酚羥基烴基化C3和C6－OH乙酰化C6－OH氧化；7，8位雙鍵還原N上烴基修飾分子內引入C6~C14內乙烯橋藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥二、合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡喃類苯嗎喃類哌啶類苯丙胺類氨基四氫萘類環(huán)己烷衍生物藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥1.嗎啡喃類（Morphinans）第二代激動－拮抗混合型藥物阿片μ受體拮抗劑，阿片κ受體激動劑（拮抗性鎮(zhèn)痛藥）藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥2.苯嗎喃類（Benzomorphans）1.C環(huán)開裂，保留小烴基作為C環(huán)殘基2.立體構型與嗎啡相似3.鎮(zhèn)痛作用增強藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥3.哌啶類（Piperidines）4－苯基哌啶類如：哌替啶（度冷?。㏄ethidine4－苯氨基哌啶類如：芬太尼Fentanyl發(fā)1939年發(fā)現(xiàn)

藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥哌替啶的結構改造反構酯α－甲基取代物N－取代基的改變藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥芬太尼Fentanyl阿片μ受體激動劑短時強效鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛作用為哌替啶的50倍，嗎啡的80倍。藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥芬太尼的衍生物起效快，維持時間短。后者治療指數(shù)高，安全性好藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥酯鍵，易被酶水解作用時間短，無累積性阿片樣效應我國研制的強效鎮(zhèn)痛藥。哌啶環(huán)-甲基苯乙基側鏈-羥基藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶的合成藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥哌替啶的體內代謝藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥芬太尼的合成藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥4.苯（基）丙胺類（氨基酮類）（Phenylpropylamines）藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥R=烷基或雜環(huán)α,β=H或CH3NR’R”=叔胺基或雜環(huán)藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥鹽酸美沙酮的合成藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥美沙酮的體內代謝藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥5.氨基四氫萘類阿片樣激動/拮抗劑，濫用潛力小，呼吁抑制副作用弱藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥6.環(huán)己烷衍生物藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥三、內源性的鎮(zhèn)痛物質1973年發(fā)現(xiàn)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結合位點1975年發(fā)現(xiàn)了“腦啡肽”(Enkaphalines)發(fā)現(xiàn)的內源性阿片肽至少有15種，長度從5個到33個氨基酸不等。如：內啡肽、強啡呔等。內源性鎮(zhèn)痛物質的發(fā)現(xiàn)，為新藥研究開辟了新的途徑和方法抗酶解肽和內啡肽降解酶抑制劑藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥X-衍射法分析證實LE和ME分子中兩個甘氨酸之間的β轉折形成U型構象，與嗎啡構型相仿。藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥內源性鎮(zhèn)痛物質的發(fā)現(xiàn)，為新藥研究開辟了新的途徑和方法Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2美克法胺The-D-Ala-Gly-Me-PHe-Met(o)olFK-33824均可阻斷肽酶，較高鎮(zhèn)痛活性，后者腦室注射為嗎啡的1000倍，ME的3萬倍，且口服有效藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥抗酶解肽和內啡肽降解酶抑制劑藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥四、阿片受體模型及構效關系μ阿片受體模型（三點結合模型）藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥最初的阿片μ受體模型

（三點結合模型）負離子部位，可與鎮(zhèn)痛藥分子的堿性中心（生理條件下帶正電荷）締合適合芳環(huán)的平坦區(qū)，可與鎮(zhèn)痛藥分子的芳環(huán)平面通過范德華力相互作用受體表面的凹槽剛好與烴基鏈部分相適應（凸出于平面）藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥構效關系μ阿片受體激動劑的構效關系κ阿片受體激動劑的構效關系藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥五、嗎啡的穩(wěn)定性1.嗎啡的自動氧化過程2.嗎啡脫水重排藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥六、嗎啡及其衍生物和合成代用品的體內代謝嗎啡與可待因藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥嗎啡與可待因的體內代謝藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥研究新動向尋找專屬性的κ受體激動劑將是鎮(zhèn)痛藥研究的一個方向提高藥物對μ受體亞型的選擇性外周阿片受體研究阻斷突觸后受體藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥本章要點1.合成鎮(zhèn)痛藥的主要結構類型2.嗎啡的結構特點、穩(wěn)定性3.典型藥物的合成、代謝4.構效關系藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥C3－酚羥基烴基化返回藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥C3和C6－OH乙酰化返回藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥C6－OH氧化；7，8位雙鍵還原返回藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥N上烴基修飾藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥返回藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥分子內引入C6~C14內乙烯橋返回藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥反構酯返回強度與嗎啡相當起效快、作用短暫。代謝產物具神經毒，己停用藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥N－取代基的改變返回藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥腦啡肽的結構Try-Gly-Gly-Phe-Leu亮氨酸腦啡肽(LE)Try-Gly-Gly-Phe-Met甲硫氨酸腦啡肽(ME)返回藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥μ阿片受體激動劑的構效關系藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥μ阿片受體激動劑的構效關系一個芳香性結構的疏水性平面；一個叔胺氮原子的堿性中心；連接它們兩個的乙基鏈部分突出于環(huán)平面的前方。芳環(huán)和堿性N原子是強μ激動劑的必要結構部分；3－酚羥基使活性顯著增強；叔胺結構對鎮(zhèn)痛作用是必需的；N原子上取代基的大小對具有激動或拮抗活性有重要影響。返回藥物化學第六章鎮(zhèn)痛藥κ阿片受體激動劑的構效