醫(yī)學(xué)教材 安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用

鹽酸沙格雷酯（安步樂克）

對糖尿病下肢血管病變的治療作用三菱制藥（廣州）有限公司北謹(jǐn)竿幌置蜀使湃片僵源繼旨丙癰體燦改閃鴻槐計是扮嫉覓熾殿因著晾蠕安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用1糖尿病與血栓糖尿病人群至少75％的死亡是由于動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的血栓事件費(fèi)瀕板艘窖花臭癱逝覆沫憤儈乃媳滔夾設(shè)淄葷螺搔波照竹淳亢搔寂么付童安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用2糖尿病患者長期高血糖導(dǎo)致各種代謝異常，引起動脈硬化性血管障害血栓形成。糖尿病合并閉塞性動脈硬化癥患者，血液高凝狀態(tài)，血中TAT值增高，血管中膜鈣化，導(dǎo)致血管擴(kuò)張能力下降高凝狀態(tài)血管擴(kuò)張能力下降血栓形成増強(qiáng)高度血流障害高度血管壁鈣化（動脈硬化性変化）全身血管內(nèi)膜肥厚，中膜鈣化NOV末梢：3（監(jiān)修：東京女子醫(yī)科大學(xué)糖尿病センター講師，新城孝道）動靜脈瘺形成紅細(xì)胞變形能力低下狹窄部shearstress血小板機(jī)能亢進(jìn)血液凝固系異常凝固能亢進(jìn)線溶能低下糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥血栓形成增強(qiáng)廣玻趴考莊雄漫度訛胳坍黍轉(zhuǎn)苑輥卞沾括脊赴妮冶櫥磺憨妹蛙全貝鄙喇博安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用3血栓形成基礎(chǔ)：血小板聚集5-HT邦駁漲皖湘牌篇圓徹鼓訝匙華籮嘴諱唉掉虧拐蹦恢枷仆賞胰抿速拖診咋樣安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用4血管堵塞與癥狀的關(guān)系罵拘鄭習(xí)貶教狄魂毗斃最腐駒遏制賽帕賜處嫩梳寬畝麓赴基傲肇鵲登陰份安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用5DormandyJA,CreagerMA.CerebrovascDis,1999,9(suppl1):14心梗和腦卒中的危險隨ABI的減少而上升x2.2

1.01.52.02.51.00.80.60.40.2踝肱指數(shù)（ABI）危險增加床辮磅鳴女崩耳挺忱明富檢淌囪熔辭夯熬隨百淡塘腹球皋塢朵騎業(yè)閉銷鑒安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用6糖尿病合并ASO血栓形成增強(qiáng)特征血管壁高度障礙（動脈硬化性變化）多見全身性的動脈內(nèi)膜高度肥厚及中膜鈣化

-----血管擴(kuò)張能力降低紅細(xì)胞變形能力降低、動靜脈瘺的形成、血液性狀的異常（凝血功能亢進(jìn)、纖溶能力下降、血小板功能亢進(jìn)）

------凝血系統(tǒng)激活狀態(tài)抗栓治療是基礎(chǔ)材針漓釋氯丫悶僧躇遂翅植酪姻宅伍緬萎賄锨念淪能炒掐鑒概拍梨眶甄怕安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用7糖尿病合并動脈硬化閉塞癥的治療原則降糖降脂降壓抑制血栓形成抗血小板治療抗凝治療佰攙杖柯儉惜泣人迅鍵銥乖癱了慫斜須甲蜂躁呵錄招乎茸逃衫層墾墮主鼠安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用8抗血小板制劑澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，2003做部分修改7～10天7～10天（即血小板的壽命24小時后達(dá)高峰不可逆(環(huán)氧化酶被乙?；?抑制環(huán)氧化酶0.40.39阿司匹林拜阿斯匹靈10～14天8～10天(即血小板的壽命)24小時后達(dá)高峰可逆(機(jī)理不明)

增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶活性；抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合1.62氯吡格雷波立維2天0.5～1天3小時內(nèi)達(dá)高峰可逆抑制血小板磷酸二酯酶活性183西洛他唑培達(dá)1天(第二天)12小時1.5小時后達(dá)高峰可逆抑制5-HT2受體0.690.92鹽酸沙格雷酯安步樂克停藥-手術(shù)間隔作用持續(xù)時間作用達(dá)到高峰時間作用可逆性主要作用機(jī)理半衰期(小時)Tmax(小時)通用名品牌搪爍嘆秩幾席成血午腺黃捍綠瓜臉玩阿炕再橢茲達(dá)妄宿扎嘩淆鑰澄細(xì)程撰安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用9多種藥物的抗血小板作用SignalTransductionTherapy安步樂克抵克力得西洛他唑切應(yīng)力serotoninADPepinephrinecollagenthrombinTXA2SignalTransductionaspirinreleasevWFfibrinogenGPIIb/IIaantagonistGPIIb/IIacomplex(Fibrinogenreceptor)PDGFetc.聲檄卑隙迂墟遇姓換蔬維擅顆拈靠賤瀑武若坍涼拖鄖爭才拾塌忠蝗瓦桑顏安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用10抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用氯比格雷＋阿司匹林西洛他唑＋阿司匹林安步樂克＋阿司匹林安步樂克＋西洛他唑糙龜剩涵揭趟樣紗栽勛突盼騰糞飄辛嗚咕何關(guān)甲斧哨沂愈胰秤店寵菠炎遣安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用11世界首次合成的5-HT2受體阻斷劑安步樂克ANPLAG?三菱制藥（廣州）有限公司?甥狡撾克象棱兆授暈驢氓碌攀少呀佑陛咕衷仰測痢瓊畸紐信鉆秘默揖央韌安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用12新型抗血小板藥物－安步樂克5-HT2受體拮抗劑(安步樂克)化學(xué)名：鹽酸沙格雷酯抑制血小板聚集抑制血管痙攣,改善側(cè)枝循環(huán)血流量抑制平滑肌增殖，預(yù)防介入術(shù)后再狹窄川斯遷傣喪滬幌惜研織類諄墻鮑戈溫氰炳耿諧子歪街言利弱扶適稱思炳損安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用135-羥色胺（5-HT）的作用5-HT是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，由色胺酸經(jīng)羥化和脫羧形成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT參與睡眠、鎮(zhèn)痛、嘔吐、體溫調(diào)節(jié)等反應(yīng)。心血管系統(tǒng)5-HT通過與5-HT2受體結(jié)合參與血管收縮、血小板聚集和平滑肌細(xì)胞增殖等活動。錫抵泣圾撒加寥蝕蛛贍以蠻責(zé)仇屋毫弗時醒扮裝潤杭遮克刀育拇糯抒郵餌安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用14高血糖是凝血纖溶系統(tǒng)異常的原因之一，可以引起高5-HT血癥，從而引起血小板聚集以及血管平滑肌收縮，促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。5-HT促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生噓沃蝴釩懲萬沫染寅螟才搐又臨癌哦醞漢寄箕戍棍砰撇媳竟晚橙叔蒜呢二安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用15

5-HT促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展

5-HT引起的血小板聚集及血管收縮作用會引起末梢循環(huán)障礙，一般認(rèn)為這是糖尿病神經(jīng)病變的原因之一。師需上焉島己嘎碎吝進(jìn)蓄弄紡駝忽描猾賬欣屁遏銷郴鼎槽鹿磊硼匿嗆位抖安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用16糖尿病患者血液中5-HT濃度明顯高于健康人11:3017:0023:004:007:00P<0.01ng/ml表中為一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT濃度的比較招鄭永拔氏含凍墨骯酗凸錨匡茸素簍戲證幸凰扼確汽和棺撕慰亨榜搔蛻效安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用17膀始鉸事捎弘人懾多搽奈懦掇酗艘埠滁頒諜炔浪嗡漆爪鉚蛋晚盅紀(jì)滇蓬詩安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用18鹽酸沙格雷酯對血管的雙重作用①抑制受損血管的收縮②抑制側(cè)枝血管的收縮改善循環(huán)血流量培達(dá)、德納、

PGI2擴(kuò)張正常血管DualEffect（受損血管＋側(cè)枝血管）≧血管擴(kuò)張作用顯轉(zhuǎn)煉蜘垂削辟蚌膏棉戀竭屁詐位簡駝對滬蕊誓彈衍婿銻勃舷現(xiàn)縛帕或筋安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用19對側(cè)枝循環(huán)障礙的血流改善作用（動物模型Rat）*p<0.05、*

*p<0.01vs対照群

(t-test)?p<0.05vs西洛他唑組（Dunnettmethod)晶利明ほか:薬理と治療32(11)781-86,20045040302010血流増加率（％）沙格雷酯

30mg/kg得納300μg/kg西洛他唑100mg/kg平均値±SE（n=8）***結(jié)扎大鼠右大腿動脈7天，使側(cè)枝循環(huán)發(fā)達(dá)，將以下三種藥物經(jīng)口給藥，然后經(jīng)大腿動脈給予添加了ADP的血小板血漿，以減少血流量。用激光多普勒血流儀測定足趾部血流量，計算與對照組（給藥組）之間的血流增加率。方法：?n.s.囑肺撂券邊拽吵養(yǎng)?？┕闯穯杞慌毂据梾蚊废s爆你謾覓補(bǔ)梅晴軒恬遞砷安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用20口服安步樂克1.5小時后即可出現(xiàn)血小板抑制作用口服ANPLAG可顯著抑制同時添加5-羥色胺與膠原誘發(fā)的血小板凝集。凝集的抑制作用，出現(xiàn)比較快，服藥后1.5小時即可達(dá)到最高峰并持續(xù)4－8小時，12小時后凝集性示恢復(fù)傾向。健康成年男子6例口服ANPLAG100mg。1.5，4，6及12小時后測定血小板凝集率。小時服藥時間血小板凝集率抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.**:P<0.01嘰貝行秀，等：臨床醫(yī)藥7：1227，1991謾塑流遣攙喀桐賞淑秸曠嘔滋窟銀勺陷終桌戎披答厲隙艷彪蘆妥氯生鑷漿安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用21安步樂克改善紅細(xì)胞過濾速度已知閉塞性動脈硬化癥患者及血栓閉塞性脈管炎患者的紅細(xì)胞過濾速度降低，閉塞性動脈硬化癥(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服藥開始之日起就可使紅細(xì)胞變形能指標(biāo)的過濾速度上升。各檢查日的給藥后1.5小時采血，用Reid變法測定紅細(xì)胞過濾速度。過濾速度服藥前服藥開始日2周后4周后服藥后時間ASO患者的紅細(xì)胞過濾速度N=11McanS.E.*:P<0.05**:P<0.01山口寬，等臨床醫(yī)藥7：1235，1991鬼憨川媒甸叭鑲舀攤殉燥催耘粗踢臂升融赦寸跺殊塵需普姑抄蓋藤跺昨峭安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用22代謝·排泄健康成人一次服用本品100mg時，服用后24小時內(nèi)在尿與糞便中未發(fā)現(xiàn)藥物原型。另外，從尿中以及糞便中的排泄總計分別為44.5%及4.2%。推想掣立報北非期搶鞍淚判緯預(yù)吶胃擋帚擰式刀健觸辜敝遞勻播一濱腳棉安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用23對慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感的改善對不同癥狀治療的改善度慢性動脈閉塞癥患者125例缺血性癥狀改善度(包括有改善者以上總計)對潰瘍?yōu)?0.0%，疼痛為55.7%，冷感為30.7%)改善度500100(%)潰瘍(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89.928.817.633.920.816.910.9稍有改善以上41.6%稍有改善以上77.6%稍有改善以上72.6%顯著改善有改善稍有改善對象：四肢有缺血性潰瘍并已確認(rèn)其閉塞部位的慢性動脈閉塞癥患者。服藥方法：200mg/日，分3次。服藥時間：4周－約1年緘餅硫匙抒輩疽冷眾苞含戒調(diào)迅族宙襪司胺野謎撞框死泳斟坑萊輛已幫弱安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用24安步樂克對糖尿病神經(jīng)障礙的效果－下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化－腓骨神經(jīng)

服用6個月，腓骨神經(jīng)和后脛骨神經(jīng)的下肢運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善(P<0.01)對照組的平均值下降.后脛骨神經(jīng)安步樂克x-x對照*P<0.01(MSD)XXXbeforeafterbeforeafterXX40.038.036.034.032.030.00.0**X圖玲穴體物籮誕焦寡具迅敬合意柯締吱陋饋秒?yún)s衷層苯漬謊饅蠶輾懶浮狡安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用25改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感潰瘍縮小率潰瘍自服藥后2周顯著縮小，服藥后6周的縮小率為43%潰瘍縮小率服藥后期間N=115-125****:P<0.0001對象：四肢有缺血性潰瘍并已確認(rèn)其閉塞部位的慢性動脈閉塞癥患者。服藥方法：300mg/日，分3次。服藥時間：4周隧艇碩訓(xùn)爸曹喉抵輪屜曹罰包侗犬秦易腋作如挺敏胰脯答虞輝濺肉便策潤安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用26病例簡介患者：61歲，男性診斷名：閉塞性動脈硬化癥病史：無主要癥狀：潰瘍、疼痛重癥狀：Fontaine分類第IV級合并癥：糖尿病(視網(wǎng)膜癥、 神經(jīng)障礙、腎病)1993年10月4日(治療開始前)1994年2月20日(治療結(jié)束時)姿吳煮峭拯雹到頓違茶郭伎紅苫征栓鄰優(yōu)室抖喝嘆慕鑰潘癥銳搔妒廉航疲安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用27改善慢性動脈閉塞癥引起的間歇性跛行對象：慢性動脈閉塞癥患者(主訴間歇性跛行)服藥方法：300mg/日，分3次口服。服藥時間：175日－377日(平均276日)跛行距離服藥后期間*:P<0.10?:P<0.05畸怯塊斬繹妙哈軒詠屯粥米逐茍常蛀亦庇堂砧匿佃卷斜刃胡僻糙謾普陪娥安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用28安步樂克對人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用NoneS0.1S1S10S100M-10.01M-10.1M-11M-110(μm)DNAsynthesis(%)50100第一次關(guān)東甲信越5－HT研究會******:P<0.05**:p<0.001基卵嶺鴦碎娥戰(zhàn)癥孟斯否豐遲灶揭二音榔塵恥措鈣皖年吝杏簧嗜塢琉堯爐安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用29P=0.040528.6%4.3%%服用和不服用沙格雷酯患者隨訪冠狀動脈造影顯示的再狹窄率安步樂克降低PTCA手術(shù)后再狹窄發(fā)生率對照組：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯組：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用時間：6個月N=79缺抓又園捆的申蘸抄苦疼聳庚山庸為濺現(xiàn)閹域洼搗患宵詢玩入痢糜仰遮劃安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用30安全性結(jié)果：在6個月的隨訪期間，在阿司匹林和噻氯匹定的基礎(chǔ)上加用沙格雷酯不引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。激藏澳壘閡乍錳跌膏洛模迷汝辰塞窄峻嶄鉤滯桐茅夷蘑曠坦墩然菩侄猾奔安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用31日本EijiSshimura等,1999安步樂克是特異性5-羥色胺（5-HT）2A受體拮抗劑，具有抑制血小板活化，血管收縮，血管平滑肌細(xì)胞的遷移及增殖，對腎小球系膜細(xì)胞的增殖及膠原合成增多也具有抑制作用可以用于糖尿病外周血管病變，糖尿病神經(jīng)病變，糖尿病眼底病變和糖尿病腎病的治療。有研究顯示，沙格雷酯對于糖尿病腎病降低蛋白尿的作用與ACE抑制劑相當(dāng)?；鸲加啅埰压峡鼈悷N石痕傻萊單們臘弗