淋巴瘤的診斷和治療

淋巴瘤的診斷和治療一、診斷淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)和分子病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)和分子病理學(xué)診斷是決定治療原則和判斷預(yù)后的重要依據(jù)，是淋巴瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。(一)臨床表現(xiàn)淋巴瘤可表現(xiàn)為局部癥狀和全身癥狀。絕大多數(shù)HL患者以淺表淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀。NHL患者大部分以淺表淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，部分患者原發(fā)于結(jié)外淋巴組織或器官。淋巴瘤常見的全身癥狀有發(fā)熱、盜汗、體重減輕、皮膚瘙癢和乏力等。以下3種情況中出現(xiàn)任何1種即可診斷為B癥狀：(1)不明原因發(fā)熱>38℃，連續(xù)3d以上，排除感染的原因；(2)夜間盜汗(可浸透衣物)；(3)體重于診斷前半年內(nèi)下降>10%。(二)體格檢查體格檢查時應(yīng)注意淺表淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾的檢查以及有無骨骼壓痛。淋巴瘤患者的腫大淋巴結(jié)多數(shù)無痛、表面光滑、質(zhì)韌飽滿，早期大小不等、孤立或散在，后期互相融合、與皮膚粘連、固定或破潰。(三)輔助檢查1．實驗室檢查：患者在治療前應(yīng)行血常規(guī)、生化常規(guī)[包括肝腎功能、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、堿性磷酸酶、β2-微球蛋白、電解質(zhì)等]、感染篩查[乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(hepatitisvirusC,HCV)、人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)和梅毒，異常者需行病毒載量或確診實驗]、血沉、免疫球蛋白、EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)、巨細(xì)胞病毒和骨髓檢查等，若存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)受侵危險因素，需行腰椎穿刺行腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液細(xì)胞學(xué)和墨汁染色檢查。對于胃淋巴瘤，應(yīng)行幽門螺旋桿菌(helicobacterpylori,Hp)檢查；對于NK/T細(xì)胞淋巴瘤和其他EBV相關(guān)淋巴瘤，應(yīng)行外周血EBVDNA定量檢測。2．影像學(xué)及其他輔助檢查：影像學(xué)檢查包括CT、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT)和超聲等。其他輔助檢查包括心電圖、內(nèi)窺鏡和肺功能等。高齡、有心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病或擬使用蒽環(huán)類藥物治療的患者需行超聲心動檢查；擬使用博來霉素或既往存在肺基礎(chǔ)疾病者應(yīng)行肺功能檢查；病理診斷為NK/T細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)等胃腸道高受侵風(fēng)險者和可疑胃腸道受侵的淋巴瘤患者應(yīng)行相應(yīng)的內(nèi)窺鏡檢查。采用PET-CT評估療效時，PET-CT檢查結(jié)果可能因炎癥而出現(xiàn)假陽性，故若出現(xiàn)無法解釋的PET-CT陽性病變時，應(yīng)根據(jù)具體情況追加其他檢查。3．病理檢查：病理檢查是淋巴瘤確診和分型的金標(biāo)準(zhǔn)。活檢時，應(yīng)注意以下幾點：(1)淋巴結(jié)活檢應(yīng)選擇增長迅速、飽滿、質(zhì)韌的腫大淋巴結(jié)，盡量完整切除，避免細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。(2)盡量選擇受炎癥干擾較小部位的淋巴結(jié)進(jìn)行活檢。如有多個解剖區(qū)域的淋巴結(jié)病灶，一般宜選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結(jié)。(3)術(shù)中應(yīng)避免擠壓組織，切取的組織應(yīng)盡快固定。(4)病理檢查應(yīng)包括形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)、熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)、淋巴細(xì)胞抗原受體基因重排和其他分子病理學(xué)檢測。二、分期淋巴瘤的臨床分期依據(jù)疾病侵犯部位以及有無B癥狀，目前采用的是AnnArbor-Cotswolds分期系統(tǒng)(表1)，同時根據(jù)患者的全身癥狀分為A組(無B癥狀)和B組(有B癥狀)。2014版Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)對AnnArbor-Cotswolds分期進(jìn)行了改良(表2)。某些特殊部位的淋巴瘤采用特定的分期系統(tǒng)，如原發(fā)胃腸道淋巴瘤采用Lugano分期系統(tǒng)(表3)。此外，慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)采用Binet分期或Rai分期，皮膚蕈樣霉菌病和Sézary綜合征采用歐洲癌癥治療研究組織(theEuropeanOrganizationforReasearchandTreatmentofCancer,EORTC)的TNMB分期，其他原發(fā)皮膚淋巴瘤采用EORTC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。表1

淋巴瘤AnnArbor-Cotswolds分期表2

2014版淋巴瘤Lugano分期表3

原發(fā)胃腸淋巴瘤Lugano分期三、療效評價目前主要采用Lugano2014評價標(biāo)準(zhǔn)評價淋巴瘤的治療效果(表4)，治療效果分為基于CT和(或)MRI評價的影像學(xué)緩解和基于PET-CT評價的代謝緩解，PET-CT評價代謝緩解的依據(jù)是PET5分法(Deauville標(biāo)準(zhǔn))(表5)。2017國際工作組共識認(rèn)為淋巴瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIL2017)是新建立的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，正在逐漸得到應(yīng)用。表4

Lugano2014淋巴瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)療效病灶區(qū)域PET-CT評價CT評價完全緩解淋巴結(jié)及結(jié)外受累部位完全的代謝緩解a完全的影像學(xué)緩解5PS評分(1分、2分、3分b)伴或不伴有殘存腫塊影淋巴結(jié)靶病灶長徑≤1.5cm，結(jié)外病灶消失不可測量c病灶不適用消失器官增大不適用退至正常新病灶無無骨髓無FDG代謝增高病變形態(tài)學(xué)正常；若形態(tài)學(xué)不能確定，需免疫組織化學(xué)確認(rèn)陰性部分緩解淋巴結(jié)及結(jié)外受累部位部分代謝緩解部分緩解，包括以下條件：5PS評分為4～5分，與基線相比攝取降低，影像殘余病灶可為任意大小；中期評效時，上述情況提示治療有效；治療結(jié)束時評效，提示可能病變殘存最多6枚淋巴結(jié)和結(jié)外病灶垂直直徑乘積之和降低≥50%；當(dāng)病灶小到CT無法測量，病灶大小統(tǒng)一設(shè)為5×5mm；當(dāng)病灶不可見，設(shè)為0×0mm；當(dāng)淋巴結(jié)大小>5×5mm，取實際值不可測量病灶不適用消失或消退或維持不變，未增大器官增大不適用脾臟長徑較正常脾臟長徑增大值降低>50%新病灶無無骨髓比正常骨髓攝取更高、但較基線減低；如果在淋巴結(jié)縮小的情況下骨髓持續(xù)存在局灶異常改變，需考慮活檢或再次掃描不適用疾病穩(wěn)定淋巴結(jié)及結(jié)外受累部位改善疾病穩(wěn)定中期或治療結(jié)束時評效，5PS評分為4～5分，與基線相比攝取值無明顯變化最多6枚淋巴結(jié)和結(jié)外病灶長徑與對應(yīng)垂直直徑乘積之和降低<50%不可測量病灶不適用未達(dá)疾病進(jìn)展器官增大不適用未達(dá)疾病進(jìn)展新病灶無無骨髓攝取值較基線無變化不適用疾病進(jìn)展淋巴結(jié)靶病灶和(或)淋巴結(jié)融合腫塊和(或)結(jié)外病灶5PS評分4～5分，攝取較基線升高；和(或)在中期或治療結(jié)束評價時出現(xiàn)新的FDG攝取增高病灶至少滿足以下1條1枚淋巴結(jié)和(或)結(jié)外病灶需符合以下異常條件：淋巴結(jié)和(或)結(jié)外病灶長徑>1.5cm且長徑與對應(yīng)垂直直徑乘積之和較最小狀態(tài)增加≥50%；淋巴結(jié)和(或)結(jié)外病灶長徑≤2cm的病灶：長徑或短徑增加0.5cm;淋巴結(jié)和(或)結(jié)外病灶長徑>2cm的病灶：長徑或短徑增加1cm脾大時，脾長徑增加>既往較基線基礎(chǔ)值的50%；若基線無脾大，脾長徑需在基礎(chǔ)值上增加>2cm；新發(fā)或復(fù)發(fā)的脾大不可測量病灶無新發(fā)病灶或此前不可測量的病灶明確進(jìn)展新病灶排除炎癥、感染等后出現(xiàn)的新發(fā)FDG攝取增高病灶；若不確定新發(fā)病灶性質(zhì)，需考慮活檢或中期評價原緩解病灶增大；新發(fā)淋巴結(jié)任一徑線>1.5cm；新發(fā)結(jié)外病灶任一徑線>1cm；如新發(fā)結(jié)外病灶任一徑線<1cm需確認(rèn)與淋巴瘤相關(guān)；明確與淋巴瘤相關(guān)的任何大小的病灶骨髓新發(fā)或復(fù)發(fā)的FDG攝取增高灶新發(fā)或復(fù)發(fā)性浸潤注：PET-CT:正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描；5PS:5分法標(biāo)準(zhǔn)；FDG:氟脫氧葡萄糖；a韋氏環(huán)、結(jié)外高代謝攝取器官如脾臟或粒細(xì)胞集落刺激因子干預(yù)后的骨髓代謝可能高于縱隔和(或)肝血池，此時浸潤部位的攝取值不超過周圍正常組織時，可判定為完全緩解；b5PS評分為3分時，在多數(shù)患者中通常預(yù)示標(biāo)準(zhǔn)治療下預(yù)后良好，尤其是中期評效時，但在涉及PET-CT的降階梯臨床試驗中，為避免治療不足，3分通常認(rèn)為預(yù)后不佳；c可測量病灶的定義：(1)淋巴結(jié)：需按區(qū)域劃分，最好納入縱隔和腹膜后區(qū)域；(2)非淋巴結(jié)病灶：包括實體器官(如肝、脾、腎、肺等)、消化道、皮膚、可觸診的病灶表5

PET5分法(Deauville標(biāo)準(zhǔn))四、病理分類淋巴瘤的病理分類復(fù)雜。隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)及臨床研究進(jìn)展，1994年國際淋巴瘤研究組基于大量研究進(jìn)展，提出了修訂的歐美淋巴瘤分類(RevisedEuropean-AmericanLymphomaClassification，REAL)，簡稱REAL分類。REAL分類方法認(rèn)為，每一種病理類型的淋巴瘤均具有獨(dú)特的組織形態(tài)、免疫表型、基因特征、臨床表現(xiàn)及預(yù)后。因此，每一種病理類型的淋巴瘤均為獨(dú)立的疾病，這將有助于制定個體化治療方案和判斷預(yù)后。REAL分類囊括了整個淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，包括HL、NHL和淋巴細(xì)胞白血病，并將NHL分為T/NK細(xì)胞來源和B細(xì)胞來源。在REAL分類的基礎(chǔ)上，2001年世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)提出了造血和淋巴組織腫瘤分類方案，得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可，WHO造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分(2017年修訂版)見表6。表6

世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分(2017年修訂版)淋巴瘤類型亞型前驅(qū)淋巴性腫瘤B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特指型B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴頻發(fā)基因異常B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(9；22)(q34.1；q11.2)；BCR-ABL1B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v；11q23.3)；KMT2A重排B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(12；21)(p13.2；q22.1)；ETV6-RUNX1B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(5；14)(q31.1；q32.3)；IL3-IGHB淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(1；19)(q23；p13.3)；TCF3-PBX1B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，BCR-ABL1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴iAMP21T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤早期T前驅(qū)淋巴母細(xì)胞白血病NK淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤a成熟B細(xì)胞淋巴瘤慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤單克隆B淋巴細(xì)胞增多B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血病脾邊緣區(qū)淋巴瘤毛細(xì)胞白血病脾臟B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，未分類a脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤a毛細(xì)胞性白血病-變異型a淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤Waldentrom巨球蛋白血癥意義未明的單克隆丙種球蛋白病，IgM型μ重鏈病ɑ重鏈病γ重鏈病漿細(xì)胞腫瘤意義未明的單克隆丙種球蛋白病，非IgM型漿細(xì)胞骨髓瘤骨的孤立性漿細(xì)胞瘤骨外漿細(xì)胞瘤單克隆免疫球蛋白沉積病原發(fā)性淀粉樣變性輕鏈和重鏈沉積病黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤a濾泡性淋巴瘤原位濾泡性腫瘤十二指腸濾泡性淋巴瘤睪丸濾泡性淋巴瘤兒童型濾泡性淋巴瘤伴IRF4重排的大B細(xì)胞淋巴瘤a原發(fā)皮膚的濾泡中心淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤原位套細(xì)胞腫瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型生發(fā)中心B細(xì)胞亞型a活化B細(xì)胞亞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)皮膚彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，腿型EBV陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型EBV陽性黏膜皮膚潰瘍慢性炎癥相關(guān)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤纖維蛋白相關(guān)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤淋巴瘤樣肉芽腫病，1/2級淋巴瘤樣肉芽腫病，3級原發(fā)縱隔(胸腺)大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤ALK陽性的大B細(xì)胞淋巴瘤漿母細(xì)胞性淋巴瘤原發(fā)性滲出性淋巴瘤HHV8相關(guān)淋巴增值性疾病多中心性Castleman病HHV8陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型HHV8陽性親生發(fā)中心淋巴增殖性疾病伯基特淋巴瘤伴有11q異常的伯基特樣淋巴瘤a高級別B細(xì)胞淋巴瘤伴有MYC和BCL2和(或)BCL6重排高級別B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與典型霍奇金淋巴瘤間的不能分類型B細(xì)胞淋巴瘤成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血病T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞性白血病慢性NK細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增殖性疾病a侵襲性NK細(xì)胞白血病a兒童EBV陽性T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病兒童系統(tǒng)性EBV陽性的T細(xì)胞淋巴瘤T/NK細(xì)胞型慢性活動性EBV感染，系統(tǒng)型種痘水皰病樣淋巴組織增殖性疾病重度蚊蟲叮咬性過敏癥成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型腸道T細(xì)胞淋巴瘤腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤腸型性嗜上皮腸道T細(xì)胞淋巴瘤腸道細(xì)胞淋巴瘤，非特指型腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤單型性嗜上皮腸道T細(xì)胞淋巴瘤胃腸道惰性T細(xì)胞淋巴組織增殖性疾病a肝脾T細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤蕈樣真菌病Sézary綜合征原發(fā)皮膚CD30陽性的T細(xì)胞淋巴增殖性疾病淋巴瘤樣丘疹病原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)性皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤，罕見亞型原發(fā)于皮膚的γ/δT細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)皮膚CD8陽性的侵襲性親表皮細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤a原發(fā)皮膚肢端CD8陽性的T細(xì)胞淋巴瘤a原發(fā)于皮膚CD4陽性小/中T細(xì)胞淋巴增殖性疾病a外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤和其他T濾泡輔助細(xì)胞來源的淋巴結(jié)淋巴瘤血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤濾泡性T細(xì)胞淋巴瘤伴濾泡輔助T細(xì)胞表型淋巴結(jié)的外周T細(xì)胞淋巴瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤，ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤，ALK陰性乳房植入物相關(guān)間變性大細(xì)胞淋巴瘤a霍奇金淋巴瘤經(jīng)典霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型富于淋巴細(xì)胞型混合細(xì)胞型淋巴細(xì)胞消減型結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤注：EBV:EB病毒；ALK:間變性淋巴瘤激酶；a暫定名五、淋巴瘤常見病理類型的診斷與治療(一)HLHL發(fā)病率占淋巴瘤的5%～10%，男性多于女性。歐美發(fā)達(dá)國家HL的發(fā)病年齡呈典型的雙峰分布，分別為20～30歲和50～70歲；我國HL發(fā)病年齡較早，中位發(fā)病年齡為30歲左右。HL病因不詳，部分與EBV感染有關(guān)。HL分為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(nodularlymphocytepredominantHodgkinlymphoma,NLPHL)和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classicHodgkinlymphoma，cHL)。cHL約占HL的90%，可分為4種組織學(xué)亞型，即結(jié)節(jié)硬化型、富于淋巴細(xì)胞型、混合細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞消減型。1．臨床表現(xiàn)90%的HL以淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，頸部淋巴結(jié)是最常見的受累部位，多表現(xiàn)為質(zhì)韌無痛淋巴結(jié)腫大。縱隔淋巴結(jié)也是常見受累部位，大部分患者以淋巴結(jié)腫大壓迫引起的癥狀就診。隨著病情進(jìn)展可逐漸擴(kuò)散到其他淋巴結(jié)區(qū)域，但較少出現(xiàn)淋巴結(jié)跳躍性受侵。HL可累及脾、肝、骨等，部分患者可伴有B癥狀、乏力、皮膚瘙癢等癥狀，血沉升高、貧血、白蛋白降低、血清LDH升高多見于腫瘤負(fù)荷較大、腫瘤生長速度較快的患者。2．病理診斷HL有獨(dú)特的病理特征，在炎癥細(xì)胞和反應(yīng)性細(xì)胞所構(gòu)成的微環(huán)境中散在分布少量Reed-Sternberg(R-S)細(xì)胞及變異型R-S細(xì)胞。典型R-S細(xì)胞為雙核或多核巨細(xì)胞，核仁嗜酸性，大而明顯，細(xì)胞質(zhì)豐富；若細(xì)胞表現(xiàn)為對稱的雙核時則稱為鏡影細(xì)胞。NLPHL中典型R-S細(xì)胞少見，腫瘤細(xì)胞因細(xì)胞核大、折疊，似爆米花樣，故又稱為爆米花細(xì)胞或淋巴細(xì)胞性和(或)組織細(xì)胞性R-S細(xì)胞變型細(xì)胞。診斷HL應(yīng)常規(guī)檢測的IHC標(biāo)志物包括CD45(LCA)、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表現(xiàn)為CD30(+)、CD15(+/-)、PAX5(弱+)、MUM1(+)、CD45(-)、CD20(-/弱+)、CD3(-)、BOB1(-)、OCT2(-/+)、部分患者EBV-EBER(+)。NLPHL常表現(xiàn)為CD20(+)、CD79ɑ(+)、BCL6(+)、CD45(+)、CD3(-)、CD15(-)、CD30(-)、BOB1(+)、OCT2(+)、EBV-EBER(-)。在進(jìn)行鑒別診斷時需增加相應(yīng)的標(biāo)志物檢查，以鑒別間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)或彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)等。3．治療(1)一線治療①NLPHL的一線治療NLPHLⅠ～Ⅱ期病變多見，大腫塊、縱隔淋巴結(jié)受累及B癥狀少見。>90%的Ⅰ～Ⅱ期NLPHL患者可長期生存。相較于Ⅰ～Ⅱ期NLPHL，Ⅲ～Ⅳ期患者預(yù)后較差，在治療前可考慮對適當(dāng)部位進(jìn)行活檢，以排除是否有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Ⅲ～Ⅳ期NLPHL采用化療±利妥昔單抗為主的綜合治療。(a)無大腫塊的ⅠA或ⅡA期NLPHL：對于無大腫塊的ⅠA期、ⅡA期且受侵淋巴結(jié)區(qū)域位置接臨的NLPHL，推薦受累部位放療(involvedsiteradiotherapy,ISRT)；對于孤立淋巴結(jié)病變經(jīng)完整手術(shù)切除后的ⅠA期患者，可以選擇觀察；NLPHL行單純化療的相關(guān)數(shù)據(jù)較少，除了參加臨床試驗，不推薦對此類NLPHL患者行單純化療；使用利妥昔單抗單藥治療復(fù)發(fā)率高，不推薦單獨(dú)使用。(b)ⅠA或ⅡA期伴大腫塊，ⅠB或ⅡB期，或病灶相距較遠(yuǎn)的ⅡA期NLPHL：推薦短程化療+利妥昔單抗+IRST，化療方案可參考cHL的治療方案。(c)Ⅲ～Ⅳ期NLPHL：Ⅲ～Ⅳ期NLPHL可選擇化療+利妥昔單抗±ISRT，化療方案參考cHL的治療方案，也可選擇利妥昔單抗單藥治療。對于有癥狀的局部病灶可選擇姑息性放療；若患者無任何癥狀，也可以選擇觀察。②cHL的一線治療國際權(quán)威研究機(jī)構(gòu)對早期cHL的不良預(yù)后因素進(jìn)行了整理(表7)，不同研究機(jī)構(gòu)對于早期和晚期cHL的定義有所不同(表8)。對于早期cHL，推薦化放療綜合治療，單純化療的局部復(fù)發(fā)率高，但化放療綜合治療與單純化療患者的總生存時間(overallsurvival,OS)相似。晚期cHL采用化療為主的綜合治療。表7

早期霍奇金淋巴瘤不良預(yù)后因素表8

德國霍奇金淋巴瘤研究組和歐洲癌癥研究與治療組織定義的cHL預(yù)后分組(a)早期cHL：在無PET-CT指導(dǎo)治療的時代，早期預(yù)后良好cHL的標(biāo)準(zhǔn)治療為2個周期ABVD方案(多柔比星+博來霉素+長春花堿+達(dá)卡巴嗪)化療+20Gy放療，早期預(yù)后不良型cHL推薦4個周期ABVD方案化療+30Gy放療。為降低長期生存患者的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，多項前瞻性臨床研究評價了2～3個周期化療后PET-CT陰性患者是否可以不行放療，即早期預(yù)后良好型患者僅接受3～4個周期ABVD方案化療，早期預(yù)后不良型患者僅接受6個周期ABVD方案化療，結(jié)果顯示，未放療患者的局部復(fù)發(fā)率升高，尤其是早期預(yù)后良好型患者，但單純化療組與化放療聯(lián)合治療組的OS相似。H10研究結(jié)果顯示，早期PET-CT陽性的患者更換為高強(qiáng)度方案化療后可改善不良預(yù)后。(b)晚期cHL：推薦6～8個周期ABVD方案化療，對殘留病變給予放療。劑量增強(qiáng)的BEACOPP方案(博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)可提高<60歲患者的生存，但骨髓抑制、生殖不良反應(yīng)和第二原發(fā)腫瘤累積發(fā)生率增加。接受2個周期ABVD方案化療后PET-CT陰性的患者可繼續(xù)接受ABVD方案或AVD方案(多柔比星+長春花堿+達(dá)卡巴嗪)化療；PET-CT陽性的患者后續(xù)需要選擇高強(qiáng)度方案化療。在中期PET-CT指導(dǎo)治療的臨床研究中，無論患者一線接受ABVD方案還是BEACOPP方案，約80%的患者2個周期化療后可達(dá)PET-CT陰性，因此，PET-CT指導(dǎo)下的晚期cHL的治療策略可降低預(yù)后良好型患者的化療強(qiáng)度，并且可以提早發(fā)現(xiàn)預(yù)后不佳的患者，通過更改治療方案改善其不良預(yù)后。另外，基于ECHELON-1研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)于2018年3月21日批準(zhǔn)維布妥昔單抗+AVD方案用于CD30陽性Ⅳ期HL成人患者的一線治療。(2)復(fù)發(fā)或難治性患者的治療復(fù)發(fā)或難治性HL接受二線解救方案治療，療效達(dá)完全緩解(completeresponse,CR)或部分緩解(partialresponse,PR)的患者可行自體造血干細(xì)胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplantation,ASCT)，對于初治時未曾放療的部位，也可放療。對于復(fù)發(fā)或難治性HL患者，應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤情況和患者身體狀況以及一線治療方案選擇二線化療方案。對于一線治療時未曾接受過化療者，一線化療方案可取得滿意的療效。二線化療及二線以后的化療方案包括DHAP方案(地塞米松+順鉑+阿糖胞苷)、ESHAP方案(依托泊苷+甲基強(qiáng)的松龍+高劑量阿糖胞苷+順鉑)、GDP方案(吉西他濱+順鉑+地塞米松)、GVD方案(吉西他濱+長春瑞濱+脂質(zhì)體阿霉素)、ICE方案(異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)、IGEV方案(異環(huán)磷酰胺+吉西他濱+依托泊苷+潑尼松)、BeGEV方案(苯達(dá)莫司汀+吉西他濱+長春瑞濱)和MINE方案(依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+美司鈉+米托蒽醌)等。FDA于2011年8月17日批準(zhǔn)維布妥昔單抗用于治療ASCT治療失敗的HL或至少應(yīng)用2種以上化療方案且不適合ASCT的HL患者。國家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)于2020年5月14日批準(zhǔn)維布妥昔單抗用于治療復(fù)發(fā)或難治性CD30陽性的HL或ALCL?；贑heckMate-205研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2016年5月17日批準(zhǔn)納武利尤單抗用于治療ASCT和維布妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)或難治性cHL。基于KEYNOTE-087研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2017年3月14日批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性cHL的治療。基于3項關(guān)鍵性注冊臨床試驗，NMPA分別于2018年12月27日、2019年5月29日和2019年12月27日批準(zhǔn)信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗上市，用于治療二線系統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)或難治性cHL。4．預(yù)后因素和生存(1)早期HL的不良預(yù)后因素見表7，不同研究機(jī)構(gòu)定義的不良預(yù)后因素略有差別。(2)晚期HL最常用的預(yù)后評價系統(tǒng)為國際預(yù)后評分，包括7個不良因素，分別為：①白蛋白<40g/L；②血紅蛋白<105g/L；③男性；④年齡≥45歲；⑤Ⅳ期病變；⑥白細(xì)胞增多，白細(xì)胞計數(shù)≥15×109/L；⑦淋巴細(xì)胞減少，占白細(xì)胞比例<8%和(或)淋巴細(xì)胞計數(shù)<0.6×109/L，每增加1個不良因素，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加7%～8%。(3)中期PET-CT檢查：2～3個周期化療后PET-CT檢查為陰性的患者預(yù)后明顯優(yōu)于PET-CT陽性的患者。(4)中國早期cHL患者無失敗生存率和5年生存率分別為90.1%和96.7%，晚期cHL患者5年無失敗生存率和5年生存率分別為78.8%和86.0%。(二)DLBCLDLBCL是所有NHL中最常見的類型，在西方國家約占成人NHL的30%，在中國約占成人NHL的40%，中位發(fā)病年齡為50～70歲，男性略高于女性。1．病理診斷及分類診斷DLBCL常規(guī)IHC標(biāo)志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、CyclinD1、Ki-67；通常表現(xiàn)為CD19(+)、CD20(+)、PAX5(+)、CD3(-)；對具體亞型的診斷應(yīng)遵循WHO造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分(2017年修訂版)。根據(jù)細(xì)胞起源的不同將DLBCL分為3類，即生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinalcenterB-celllike,GCB)型、活化B細(xì)胞樣型和第3型。臨床上通常采用Han′s分型進(jìn)行分類，分為GCB型及非生發(fā)中心B細(xì)胞樣(non-germinalcenterB-celllike,non-GCB)型，其中GCB型的IHC表現(xiàn)為：(1)CD10(+)、不論BCL-6和MUM1表達(dá)如何；(2)CD10(-)、BCL-6(+)、MUM1(-)。其他情況均為non-GCB型。明確診斷及分期后，應(yīng)行FISH檢測BCL-2、BCL-6、MYC基因重排，還應(yīng)行IHC檢測以明確BCL-2、BCL-6、MYC的表達(dá)情況，這將有助于判斷患者預(yù)后并選擇治療方案。高級別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和(或)BCL-6基因易位，其遺傳學(xué)特征為同時存在MYC和BCL-2或BCL-6基因重排(雙打擊)，或同時存在MYC、BCL-2和BCL-6基因重排(三打擊)；雙表達(dá)DLBCL指MYC和BCL-2的IHC表達(dá)陽性(MYC蛋白表達(dá)>40%，BCL-2蛋白表達(dá)>50%)；兩者均提示預(yù)后不良。2．預(yù)后指標(biāo)國際預(yù)后指數(shù)(internationalprognosticindex，IPI)是DLBCL患者預(yù)后的經(jīng)典評價系統(tǒng)，年齡調(diào)整的IPI(ageadjustedIPI,aaIPI)適合≤60歲的患者。IPI和aaIPI中的每個危險因素計為1分(表9、表10)。利妥昔單抗時代形成的修正的IPI(revisedinternationalprognosticindex,R-IPI)被認(rèn)為能夠更好地預(yù)測患者預(yù)后，其危險因素包括年齡>60歲、晚期疾病(Ⅲ～Ⅳ期)、結(jié)外侵犯>1個部位、LDH水平>正常值和美國東部腫瘤協(xié)作組(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)體能狀態(tài)(performancestatus,PS)≥2分，每個危險因素均為1分，R-IPI0分為預(yù)后非常好組；R-IPI1～2分為預(yù)后好組；R-IPI3～5分為預(yù)后差組。另外，在IPI基礎(chǔ)上將年齡和LDH進(jìn)一步分層形成的NCCN-IPI，能更準(zhǔn)確地預(yù)測患者預(yù)后[低危組(0～1分)，低中危組(2～3分)，中高危組(4～5分)，高危組(≥6分)](表11)。表9

IPI和aaIPI模型的危險因素及分值表10

基于IPI和aaIPI的危險程度分層表11

NCCN-IPI的危險因素和分值3．治療DLBCL的治療模式是以內(nèi)科治療為主的綜合治療。內(nèi)科治療包括化療、靶向治療和免疫治療，應(yīng)綜合考慮患者年齡、臨床分期、病理類型、分子遺傳學(xué)特征和IPI評分來制定治療方案。(1)一線治療DLBCL的初始治療應(yīng)根據(jù)患者的年齡、身體狀況、臨床分期、病理類型、分子遺傳學(xué)特征等采取個體化治療策略。如果有合適的臨床試驗，則建議患者參加。對于腫瘤負(fù)荷較高的患者，建議采取預(yù)防措施，如在正式治療開始前給予潑尼松±長春新堿作為前期治療，以避免發(fā)生腫瘤溶解綜合征。此外，應(yīng)盡量避免由于骨髓抑制引起的治療藥物劑量減低。對于以治愈為目的或年齡>60歲的患者可以預(yù)防性應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子以盡可能避免發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子每個化療周期僅需應(yīng)用1次就可以有效預(yù)防化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生。①Ⅰ～Ⅱ期DLBCL的一線治療：對于Ⅰ～Ⅱ期無大腫塊(腫塊最大徑<7.5cm)的DLBCL患者，若IPI評分為0分，可選擇4個周期R-CHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)序貫2個周期利妥昔單抗治療，或4～6個周期R-CHOP-14方案±ISRT；對于IPI評分≥1分的DLBCL患者，可選擇3個周期R-CHOP方案+ISRT，或6個周期R-CHOP方案±ISRT。對于Ⅰ～Ⅱ期DLBCL伴有大腫塊(腫塊最大徑≥7.5cm)的DLBCL患者，可選擇6個周期R-CHOP方案±ISRT。②Ⅲ～Ⅳ期DLBCL的一線治療：對于Ⅲ～Ⅳ期DLBCL患者推薦R-CHOP方案治療，如有合適的臨床試驗，建議患者參加。R-CHOP方案治療2～4個周期后全面復(fù)查以重新分期并確認(rèn)療效，如果治療無效，建議再次活檢，并參考復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的治療方案；如果治療有效(療效評價為CR或PR)，則繼續(xù)R-CHOP方案化療至6個周期。③特殊類型DLBCL的一線治療：對于體力狀況較差或年齡>80歲的Ⅰ～Ⅱ期DLBCL患者，可選擇R-mini-CHOP方案[利妥昔單抗+減低劑量的CHOP方案(劑量減低為標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/2～1/3)]或R-CEPP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+強(qiáng)的松+丙卡巴嗪)、R-CDOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+強(qiáng)的松)或R-GCVP方案(利妥昔單抗+吉西他濱+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松)等治療。體力狀態(tài)欠佳且腫瘤負(fù)荷高的DLBCL患者，可以在化療開始前給予低劑量的誘導(dǎo)治療，藥物包括潑尼松±長春新堿，以預(yù)防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。乙型肝炎病毒感染者應(yīng)密切監(jiān)測外周血乙型肝炎病毒DNA含量，并給予抗乙型肝炎病毒治療。左心室功能不全的患者初始治療可選擇DA-EPOCH-R方案(劑量調(diào)整的依托泊苷+強(qiáng)的松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+表柔霉素)、R-CDOP方案、R-CEPP方案、R-CEOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+強(qiáng)的松)或R-GCVP方案。對于伴有CNS受侵的DLBCL患者，若為腦實質(zhì)受侵，需加用靜脈高劑量甲氨蝶呤(≥3g/m2，靜脈滴注)；若為腦膜受侵，需鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；也可在R-CHOP方案化療的基礎(chǔ)上加用3～3.5g/m2的甲氨蝶呤(靜脈滴注)，或在R-CHOP+甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘內(nèi)注射后采用靜脈滴注甲氨蝶呤作為鞏固治療。對于CNS受侵風(fēng)險高的DLBCL患者，如CNS-IPI高危[伴有4～6個CNS受侵的危險因素：年齡>60歲、LDH升高、Ⅲ～Ⅳ期、ECOGPS>1分、結(jié)外病變>1個、腎或腎上腺受累]、HIV相關(guān)淋巴瘤、伴MYC、BCL2和(或)BCL6重排的高級別B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)睪丸DLBCL、原發(fā)皮膚DLBCL腿型、ⅠE期乳腺DLBCL等，應(yīng)進(jìn)行CNS預(yù)防治療。預(yù)防治療的方法存在爭議，可在全身治療中或治療后采用鞘內(nèi)注射4～8次甲氨蝶呤或阿糖胞苷，或在全身治療過程中或一線治療結(jié)束后靜脈滴注3～3.5g/m2甲氨蝶呤2～4個周期進(jìn)行預(yù)防性治療。原發(fā)睪丸DLBCL患者，即使分期為Ⅰ期，CNS和對側(cè)睪丸復(fù)發(fā)風(fēng)險也同樣較高，因此，對于原發(fā)睪丸DLBCL患者，在完成一線治療后，推薦使用甲氨蝶呤以及對側(cè)睪丸放療(25～30Gy)分別預(yù)防CNS和對側(cè)睪丸復(fù)發(fā)。原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的最佳一線治療尚存在爭議，可選擇的治療方案包括DA-EPOCH-R方案、R-CHOP方案±ISRT或R-CHOP方案續(xù)貫R-ICE方案(利妥昔單抗+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)±ISRT等。治療后殘余縱隔腫塊常見，推薦化療結(jié)束時采用PET-CT進(jìn)行評估。伴MYC、BCL2和(或)BCL6重排的高級別B細(xì)胞淋巴瘤常伴有不良預(yù)后指標(biāo)，如LDH增高、骨髓受侵、CNS受侵和高IPI評分等。高級別B細(xì)胞淋巴瘤無推薦的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，首選推薦參加合適的臨床試驗，也可采用強(qiáng)化治療方案，如DA-EPOCH-R方案、R-HyperCVAD方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+地塞米松與利妥昔單抗+高劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替使用)和R-CODOX-M/R-IVAC方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星聯(lián)合甲氨蝶呤與異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷交替使用)方案，但是需要考慮藥物不良反應(yīng)，評估患者的體能評分和合并癥。高級別B細(xì)胞淋巴瘤患者CNS復(fù)發(fā)和受侵風(fēng)險較高，推薦進(jìn)行CNS預(yù)防性治療。原發(fā)CNS的DLBCL患者推薦利妥昔單抗+高劑量甲氨蝶呤(≥3.5g/m2)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療，可以聯(lián)合利妥昔單抗+高劑量阿糖胞苷+替莫唑胺等，不能耐受高劑量甲氨蝶呤的患者可選用其他方案化療。對于化療達(dá)CR的年輕患者，進(jìn)行減量的全腦放療或ASCT，老年患者可不行全腦放療；未達(dá)CR的患者則行高劑量阿糖胞苷±依托泊苷、全腦放療或最佳支持治療。(2)復(fù)發(fā)或難治性患者的治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL根據(jù)是否符合移植條件進(jìn)行分層治療，可選擇其他與CHOP無交叉耐藥的藥物或個體化治療方案。如果患者具備移植條件且達(dá)到了CR或PR，則行造血干細(xì)胞移植；如果患者不具備移植條件或治療后仍為疾病穩(wěn)定(stabledisease,SD)或疾病進(jìn)展(progressivedisease,PD)，則行最佳支持治療。在任何情況下，如果條件允許，推薦進(jìn)入臨床試驗。①符合移植條件的DLBCL患者：如果患者符合移植條件，則先進(jìn)行二線治療，方案包括DHAP±R(利妥昔單抗)方案、DHAX(地塞米松+阿糖胞苷+奧沙利鉑)±R方案、GDP±R方案、ICE±R方案、ESHAP±R方案、GemOx(吉西他濱+奧沙利鉑)±R方案、MINE±R方案等。若達(dá)CR，可選擇ASCT±ISRT或參加合適的臨床試驗，如果患者有接受異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-SCT)的適應(yīng)證，可行allo-SCT。若為PR，則可選擇抗CD-19嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimericantigenreceptorTcell,CAR-T)治療，或ASCT±ISRT，或參加臨床試驗，如果患者有接受allo-SCT的適應(yīng)證，可行allo-SCT。若為SD或PD，則可選擇抗CD-19CAR-T治療，或參加合適的臨床試驗，或選擇替代的其他治療方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。基于ZUMA-1研究和JULIET研究，美國FDA分別于2017年10月20日和2018年5月1日批準(zhǔn)了AxicabtageneCiloleucel(Yescarta)和Tisagenlecleucel(Kymriah)用于治療至少接受過二線治療的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL、轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤和高級別B細(xì)胞淋巴瘤?；赥RANSCEND研究，F(xiàn)DA于2021年3月26日批準(zhǔn)了LisocabtageneMaraleucel(JunoTherapeutics)用于治療至少接受過二線治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(包括DLBCL和惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL)。NMPA于2021年6月22日批準(zhǔn)益基利侖賽注射液(又稱阿基侖賽，代號：FKC876)上市，用于二線或以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性DLBCL成人患者。②不符合移植條件的DLBCL患者：若患者不符合移植條件，則可選擇參加合適的臨床試驗，或二線治療，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。不符合移植條件的患者經(jīng)過治療后療效評價如為CR，進(jìn)入臨床隨訪期；如療效為PR、SD或PD，且既往未使用過CD-19CAR-T治療，可選擇抗CD-19CAR-T治療，或參加臨床試驗，或選擇替代的其他治療方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。二線治療方案包括GemOx±R方案、CEPP±R方案、CEOP(環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+強(qiáng)的松)±R方案、DA-EPOCH±R方案、GDP±R方案、吉西他濱+長春瑞濱±R方案、利妥昔單抗方案。特殊情況下可選擇的治療包括：維布妥昔單抗(適用于CD30陽性的DLBCL)、苯達(dá)莫司汀±利妥昔單抗、伊布替尼(適用于non-GCB型DLBCL)，來那度胺±利妥昔單抗(適用于non-GCB型DLBCL)等。另外，基于GO29365研究，PolatuzumabVedotin于2019年6月10日獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合治療至少接受過2次治療的復(fù)發(fā)性或難治性DLBCL成人患者。但PolatuzumabVedotin目前尚未在中國上市。4．DLBCL患者的隨訪若患者治療結(jié)束后療效評價為CR，則進(jìn)入隨訪階段，此后2年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，第3～5年每6個月復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次，終身隨訪。當(dāng)臨床出現(xiàn)可疑復(fù)發(fā)征象時應(yīng)立即檢查，對于新出現(xiàn)的病灶應(yīng)盡量進(jìn)行活檢，明確病理診斷。為了解決利妥昔單抗的可及性問題，近年來生物類似藥的研發(fā)成為藥物研發(fā)的一個熱點。中國已經(jīng)上市了2個利妥昔單抗(商品名：美羅華)的生物類似藥，藥物臨床研究結(jié)果顯示，在藥代動力學(xué)、臨床療效、安全性和免疫原性等方面，生物類似藥與原研藥物高度相似，臨床上可替代使用。(三)濾泡性淋巴瘤(follicularlymphoma,FL)FL是一類較為常見的惰性NHL，在西方國家約占NHL的22%，在中國占NHL的2.5%～6.6%。既往文獻(xiàn)報道，中國FL患者中位發(fā)病年齡約為49歲。患者主要表現(xiàn)為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，亦可累及骨髓、外周血、脾臟、韋氏環(huán)、胃腸道和軟組織等，原發(fā)結(jié)外者少見。1．病理診斷FL來源于生發(fā)中心的B細(xì)胞，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞部分保留了濾泡生長的模式，WHO根據(jù)每個高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞數(shù)量，將FL進(jìn)一步分為1～3級。1級FL：每個高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞數(shù)量為0～5個；2級FL：每個高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞數(shù)量為6～15個；3級FL：每個高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞數(shù)量>15個。其中，仍保留少數(shù)中心細(xì)胞為3a級，中心母細(xì)胞呈片狀分布、不見中心細(xì)胞者為3b級。1～2級FL患者臨床表現(xiàn)為惰性，3a級FL和3b級FL患者的治療原則按照DLBCL進(jìn)行。任何分級的FL中出現(xiàn)DLBCL成分，應(yīng)診斷為DLBCL，并按照DLBCL進(jìn)行治療。FL典型的免疫表型為CD20(+)、CD23(+/-)、CD10(+)、CD43(-)、BCL-2(+)、BCL-6(+)、CD5(-)、CCND1(-)，部分病例可以出現(xiàn)BCL-2(-)或CD10(-)。同時應(yīng)該檢測Ki-67指數(shù)，F(xiàn)ISH檢測可以協(xié)助診斷。2．治療FL按照分期進(jìn)行分層治療和管理，分期常采用AnnArbor分期系統(tǒng)。(1)一線治療①Ⅰ～Ⅱ期FL：放療是目前Ⅰ～Ⅱ期FL的標(biāo)準(zhǔn)治療。放療聯(lián)合全身治療(化療、CD20單抗單藥治療或者CD20單抗聯(lián)合化療)組患者的無失敗生存期和無進(jìn)展生存時間(progression-freesurvival,PFS)優(yōu)于單純放療組，但OS無統(tǒng)計學(xué)差異。對于不伴有大腫塊(腫塊長徑<7cm)的Ⅰ～Ⅱ期FL可采用局部放療，對于伴有大腫塊(腫塊長徑≥7cm)的Ⅰ～Ⅱ期FL患者，可采用抗CD20單抗±化療±放療。②Ⅲ～Ⅳ期FL：Ⅲ～Ⅳ期FL患者治療前需要評價是否具有治療指征，治療指征包括：出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀、器官功能障礙、腫瘤引起的全血細(xì)胞減少、大腫塊(超過3個淋巴結(jié)區(qū)受累且每個淋巴結(jié)區(qū)至少存在1枚長徑≥3cm的淋巴結(jié)，或任何1枚淋巴結(jié)或結(jié)外腫塊長徑≥7cm)、疾病持續(xù)進(jìn)展和參加合適的臨床試驗。觀察等待是無治療指征Ⅲ～Ⅳ期FL的首選治療策略，采取觀察等待的患者應(yīng)每3～6個月復(fù)查隨訪1次。有治療指征的Ⅲ～Ⅳ期FL患者可選擇的治療方案較多，如單純化療、CD20單抗單藥治療或聯(lián)合其他藥物治療、參加合適的臨床試驗或局部放療。總的原則是根據(jù)患者年齡、PS、合并癥和治療目標(biāo)，個體化選擇治療方案。對于老年患者、一般狀況差且無法耐受較強(qiáng)化療或預(yù)后較好的FL患者可選擇單藥治療，主要包括烷化劑、嘌呤類似物、利妥昔單抗和放射免疫治療藥物等。基于GALLIUM研究，F(xiàn)DA于2017年11月16日批準(zhǔn)奧妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物治療初治的成人Ⅱ期伴大腫塊、Ⅲ～Ⅳ期FL。NMPA于2021年6月3日批準(zhǔn)奧妥珠單抗上市，與化療聯(lián)用，隨后用奧妥珠單抗維持治療，用于初治的FL患者；或與苯達(dá)莫司汀聯(lián)用，隨后用奧妥珠單抗維持治療，用于利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療無緩解或治療期間或治療后疾病進(jìn)展的FL患者。用于治療FL的多藥聯(lián)合方案主要有利妥昔單抗或奧妥珠單抗(R/G)+苯達(dá)莫司汀、R/G-CHOP方案、R/G-CVP方案(環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松)、R2方案(利妥昔單抗+來那度胺)等。由于FL具有進(jìn)展緩慢、反復(fù)復(fù)發(fā)的特點，誘導(dǎo)或解救治療獲得緩解后采用維持治療可能會延長緩解時間、降低復(fù)發(fā)率。目前推薦用于維持治療的藥物為利妥昔單抗，EORTC20981研究結(jié)果顯示，與觀察組相比，利妥昔單抗維持治療能延長復(fù)發(fā)難治性FL患者的PFS。PRIMA研究結(jié)果顯示，對于一線免疫化療后的FL患者，與觀察組相比，利妥昔單抗維持治療能夠顯著延長PFS。(2)復(fù)發(fā)或難治性患者的治療對于復(fù)發(fā)或難治性FL，應(yīng)重新行病灶活檢，明確是否存在組織學(xué)轉(zhuǎn)化。對于病理確認(rèn)為復(fù)發(fā)或難治性FL，仍需要判斷患者是否存在治療指征，對于無治療指征的患者，可觀察等待；對于具有治療指征的患者，選擇二線治療方案或者參加合適的臨床試驗。二線及后線治療方案需要根據(jù)既往治療方案的療效、緩解持續(xù)時間、患者年齡、PS等情況進(jìn)行綜合考慮。可選擇的二線及后線治療方案包括苯達(dá)莫司汀單藥、R/G+苯達(dá)莫司汀、R/G+CHOP方案、R/G-CVP方案、R2方案、R/G單藥及來那度胺單藥等?；贑18083/3076研究，2018年12月17日NMPA批準(zhǔn)苯達(dá)莫司汀上市，適應(yīng)證為利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過程中或者治療后病情進(jìn)展的惰性B細(xì)胞NHL。一些新藥在復(fù)發(fā)難治性FL中顯示出了療效，包括PI3K抑制劑Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib和EZH2抑制劑Tazemetostat等。對于二線及后線治療獲得緩解的患者，利妥昔單抗維持治療仍然能給患者帶來生存獲益，對于應(yīng)用利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)的患者，后續(xù)鞏固治療可以選擇奧妥珠單抗。對于二線及后線治療取得緩解的患者，ASCT也是后續(xù)治療的選擇之一。3．預(yù)后因素FL國際預(yù)后指數(shù)(follicularlymphomainternationalprognosticindex,FLIPI)有助于評估患者預(yù)后和選擇治療方案，F(xiàn)LIPI包括：(1)年齡≥60歲；(2)AnnArbor分期Ⅲ～Ⅳ期；(3)血紅蛋白<120g/L；(4)血清LDH高于正常；(5)受侵淋巴結(jié)區(qū)≥5個。每項為1分，0～1分為低危組，2分為中危組，≥3分為高危組。低危、中危和高危組患者的10年總生存率分別為71%、51%和36%。FLIPI2為利妥昔單抗時代FL的預(yù)后模型，包括：(1)年齡≥60歲；(2)淋巴結(jié)長徑>6cm；(3)骨髓侵犯；(4)β2微球蛋白升高；(5)血紅蛋白<120g/L。每項為1分，0～1分為低危組，2分為中危組，≥3分為高危組。低危、中危和高?；颊叩?年總生存率分別為98%、88%和77%，5年無進(jìn)展生存率分別為79%、51%和20%。(四)邊緣區(qū)淋巴瘤(marginalzonelymphoma,MZL)MZL是一組異質(zhì)性疾病，包括黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associatedlymphoidtissues,MALT)淋巴瘤、結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤及脾邊緣區(qū)淋巴瘤(splenicmarginalzonelymphoma,SMZL)3種亞型，三者在形態(tài)學(xué)、免疫表型和基因表型方面相似，但其臨床表現(xiàn)各異。其中MALT淋巴瘤最常見。1．病因?qū)W及臨床表現(xiàn)(1)病因?qū)W：MZL的病因與慢性感染或炎癥所致的持續(xù)免疫刺激有關(guān)，胃MALT淋巴瘤與Hp的慢性感染有關(guān)，小腸MALT淋巴瘤與空腸彎曲菌感染有關(guān)，甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤與橋本氏甲狀腺炎有關(guān)，腮腺M(fèi)ALT淋巴瘤與干燥綜合征有關(guān)，22%～35%的淋巴結(jié)MZL、脾臟MZL和非胃MALT淋巴瘤中存在HCV感染。(2)臨床表現(xiàn)：胃腸道是結(jié)外MALT淋巴瘤最常見的原發(fā)部位，約占所有MALT淋巴瘤的50%。其他常見部位包括眼附屬器、腮腺、肺部、甲狀腺和皮膚等，約15%～20%的患者存在骨髓受侵。大部分MALT淋巴瘤為局限性疾病，約有1/3的患者表現(xiàn)為播散性。2．病理診斷MZL的病理診斷更多的是一種排除法，形態(tài)學(xué)特征包括淋巴結(jié)和脾臟的生發(fā)中心縮小、邊緣區(qū)增寬。MZL典型的免疫表型為CD5(-)、CD10(-)、CD20(+)、CD23(-/+)、CD43(-/+)、CyclinD1(-)以及BCL2(-)。t(11；18)、t(1；14)、t(14；18)和t(3；14)是MALT中比較常見的染色體改變。3．治療MZL的治療需要按原發(fā)部位分層治療。(1)MALT淋巴瘤①原發(fā)胃MALT淋巴瘤主要包括抗Hp、手術(shù)、放療以及化療等綜合治療手段。(a)Ⅰ～Ⅱ1期患者：由于Hp在局限期胃MALT淋巴瘤的發(fā)生過程中起到了重要作用，因此在治療前必須進(jìn)行Hp的相關(guān)檢測，判斷感染情況，決定是否需要行抗Hp治療。Hp陽性的患者均應(yīng)首先行抗Hp治療。對于療前Hp陽性、t(11；18)陽性的患者，推薦行抗Hp感染治療+ISRT，如ISRT有禁忌，也可聯(lián)合利妥昔單抗治療。對于Hp陽性、t(11；18)狀態(tài)不明或陰性的患者，推薦首先接受抗Hp治療。對于療前Hp陰性的患者，首選ISRT；如存在ISRT禁忌證，可選擇利妥昔單抗治療。初治患者在治療3個月后需復(fù)查內(nèi)鏡和活檢以評價療效。如腫瘤無殘存且Hp為陰性，可定期復(fù)查；如腫瘤殘存而Hp陰性，患者無癥狀可再觀察3個月后復(fù)查或接受ISRT，有癥狀者應(yīng)接受ISRT；對于腫瘤無殘存而Hp陽性的患者，應(yīng)接受二線抗Hp治療；如腫瘤殘存且Hp陽性，疾病無進(jìn)展可考慮二線抗Hp治療，疾病較療前進(jìn)展，應(yīng)考慮二線抗Hp治療+ISRT。對于抗Hp治療后局部復(fù)發(fā)的患者，推薦行ISRT；抗Hp治療序貫ISRT后復(fù)發(fā)的患者，需要評估是否具有治療指征。無癥狀、無治療指征的患者可以觀察，對于有治療指征的患者可接受利妥昔單抗聯(lián)合化療。(b)ⅡE、Ⅱ2和Ⅳ期患者：對于無治療指征、無癥狀的ⅡE、Ⅱ2和Ⅳ期患者可以觀察等待。治療指征包括影響器官功能、淋巴瘤相關(guān)癥狀(如胃腸道出血、腹脹等)、大腫塊、疾病持續(xù)進(jìn)展或患者有治療意愿?；颊呖梢越邮芾孜魡慰孤?lián)合化療或ISRT。針對特定情況，如危及生命的胃腸道出血，可以采取手術(shù)治療。②非胃原發(fā)MALT淋巴瘤對于非胃MALT淋巴瘤，ISRT具有良好療效；利妥昔單抗也可以作為治療選擇；對于某些特定部位的結(jié)外MALT淋巴瘤(如肺、甲狀腺、結(jié)腸、小腸、乳腺等)，可選擇手術(shù)切除，如切緣陽性，術(shù)后應(yīng)接受局部區(qū)域ISRT，切緣陰性可以選擇觀察等待。(2)淋巴結(jié)MZL①Ⅰ～Ⅱ期患者：對于Ⅰ期和局限Ⅱ期患者，推薦ISRT，也可考慮ISRT+利妥昔單抗±化療；對于廣泛Ⅱ期患者，推薦利妥昔單抗±化療±ISRT，無癥狀者也可以按照Ⅲ～Ⅳ期患者的治療原則選擇觀察等待。②Ⅲ～Ⅳ期患者：對于無治療指征的Ⅲ～Ⅳ期患者，推薦觀察等待；對于具有治療指征的患者，推薦利妥昔單抗聯(lián)合化療。治療指征包括出現(xiàn)淋巴瘤相關(guān)癥狀、影響器官功能、繼發(fā)于淋巴瘤的血細(xì)胞減少、大腫塊、脾大、6個月內(nèi)疾病持續(xù)進(jìn)展。③一線治療后的鞏固治療：對于一線治療后達(dá)到CR或PR的患者，推薦觀察等待；對于一線接受利妥昔單抗單藥治療的患者，推薦利妥昔單抗維持治療。④二線及二線以后的治療：一線治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，如無治療指征，常常能夠再次從觀察等待中獲益。進(jìn)展及復(fù)發(fā)難治性患者的治療指征和一線治療的指征類似。對于出現(xiàn)LDH升高、局部淋巴結(jié)持續(xù)增長、出現(xiàn)結(jié)外受累、出現(xiàn)新癥狀、進(jìn)展及復(fù)發(fā)的患者，需要再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，以明確是否出現(xiàn)病理類型轉(zhuǎn)化。二線及二線以后的治療推薦利妥昔單抗聯(lián)合化療。(3)SMZL①無脾大者：對于無脾大、無癥狀或無進(jìn)展性血細(xì)胞減少的SMZL患者，可采取觀察等待的策略。②脾大伴HCV陽性者：HCV陽性的患者應(yīng)評估肝功能，如無禁忌證，應(yīng)行抗HCV治療。對于HCV陽性的SMZL患者，合適的抗HCV治療顯示出良好療效；對于抗病毒治療無效或者有禁忌證的HCV陽性患者，應(yīng)該按照HCV陰性患者的治療原則進(jìn)行治療。③脾大伴HCV陰性者：如患者無癥狀，可以采取觀察等待策略。對于有癥狀的患者，可以采取利妥昔單抗單藥治療，后續(xù)可選擇維持或不維持治療。對于利妥昔單抗治療無效的患者，可采取脾切除。(五)CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(smalllymphocyticlymphoma,SLL)CLL/SLL在歐美國家約占NHL的7%～10%，是歐美國家最常見的白血病類型，在美國所有白血病患者中占25%～30%。中國CLL/SLL的發(fā)病率較低，約占NHL的6%～7%。CLL/SLL中位發(fā)病年齡65歲，男女比例1.5～2∶1。1．診斷和分期CLL/SLL屬于惰性B細(xì)胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，CLL以骨髓和外周血受累為主要特征，SLL通常以淋巴結(jié)病變?yōu)橹鳌?1)診斷：CLL的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括：①外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計數(shù)≥5×109/L；②外周血涂片形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為小的、成熟的淋巴細(xì)胞顯著增多；外周血淋巴細(xì)胞中不典型的淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞<55%；③典型流式細(xì)胞免疫表型表現(xiàn)為CD19(+)、CD5(+)、CD23(+)、CD200(+)、CD10(-)、FMC7(-)、CD43(+)，sIg、CD20及CD79b弱表達(dá)。SLL的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括：①淋巴結(jié)和(或)肝脾腫大；②無血細(xì)胞減少；③外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計數(shù)<5×109/L。(2)分期：由于CLL患者普遍存在骨髓和外周血受侵，多釆用Binet分期或Rai分期(表12)，SLL采取Lugano分期(表2)。表12

慢性淋巴細(xì)胞白血病的Binet分期和Rai分期2．治療Rai分期為0～Ⅱ期的低危和中危CLL患者，如無治療指征可以觀察等待；有治療指征時按照FISH檢測del(17p)、TP53基因突變、CpG寡核苷酸刺激核型及免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(immunoglobulinheavychainvariableregion，IGHV)突變結(jié)果、患者一般狀態(tài)和合并癥情況，選擇相應(yīng)的治療方案。Ⅲ～Ⅳ期患者如有進(jìn)行性血細(xì)胞減少，按照FISH檢測del(17p)、TP53基因突變、CpG寡核苷酸刺激核型及IGHV突變結(jié)果、患者一般狀態(tài)和合并癥情況，選擇相應(yīng)的治療方案。(1)治療指征有合適的臨床試驗；出現(xiàn)明顯的疾病相關(guān)癥狀，如嚴(yán)重乏力、盜汗、體重下降和非感染性發(fā)熱；威脅臟器功能；持續(xù)增大的大腫塊，如脾大超過左肋緣下6cm，淋巴結(jié)長徑>10cm；淋巴細(xì)胞計數(shù)>(200～300)×109/L；存在白細(xì)胞淤滯癥狀；進(jìn)行性貧血或進(jìn)行性血小板下降；類固醇難治的自身免疫性血細(xì)胞減少。(2)一線治療①無del(17p)/TP53基因突變的CLL/SLL患者需根據(jù)患者年齡及體能情況采取分層治療方案。(a)年齡<65歲且無嚴(yán)重合并疾病的患者：一線優(yōu)先推薦伊布替尼單藥治療，也可選擇苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗、FCR方案(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)、FR方案(氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗)、大劑量甲強(qiáng)龍+利妥昔單抗、伊布替尼+利妥昔單抗、維奈托克+奧妥珠單抗、阿卡替尼±奧妥珠單抗方案。(b)年齡≥65歲或<65歲有合并疾病(肌酐清除率<70ml/min)的CLL/SLL患者：優(yōu)先推薦伊布替尼單藥治療。其他可選擇的方案包括苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗、大劑量甲強(qiáng)龍+利妥昔單抗、維奈托克+奧妥珠單抗、伊布替尼+奧妥珠單抗、苯丁酸氮芥單藥、利妥昔單抗或奧妥珠單抗單藥等。(c)體弱、伴嚴(yán)重合并疾病、不能耐受嘌呤類藥物治療的患者：推薦伊布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗，也可選擇大劑量甲強(qiáng)龍+利妥昔單抗、利妥昔單抗單藥和苯丁酸氮芥單藥治療。②有del(17p)/TP53基因突變或染色體復(fù)雜核型的CLL/SLL患者有del(17p)/TP53基因突變或染色體復(fù)雜核型的CLL/SLL患者，對利妥昔單抗聯(lián)合化療方案療效均欠佳，建議參加合適的臨床試驗或伊布替尼單藥治療。其余可選擇的方案包括大劑量甲強(qiáng)龍+利妥昔單抗、奧妥珠單抗、維奈托克+奧妥珠單抗等?；赗ESONATE-2研究，伊布替尼于2016年3月4日獲FDA批準(zhǔn)用于CLL患者的一線治療?；贑LL14研究和ELEVATE-TN研究，F(xiàn)DA分別于2019年5月15日和2019年11月21日批準(zhǔn)維奈托克+奧妥珠單抗方案和阿卡替尼單藥一線治療CLL/SLL成人患者，但維奈托克和阿卡替尼目前尚未在中國上市。(3)一線治療后的維持治療一線治療后的高危患者[外周血中微小殘存腫瘤(minimalresidualdisease,MRD)≥10-2、10-4≤MRD<10-2伴IGHV基因無突變、伴del(17p)/TP53基因突變]，可考慮來那度胺維持治療。一線治療使用伊布替尼治療者，維持治療可繼續(xù)應(yīng)用伊布替尼。(4)復(fù)發(fā)或難治性患者的治療考慮患者為復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL前，必須再次確認(rèn)CLL/SLL的診斷。開始下一步治療前，應(yīng)再次行FISHdel(17p)檢測，并再次行TP53突變檢測。①無del(17p)/TP53基因突變的患者(a)年齡<65歲且無嚴(yán)重合并疾病的患者：優(yōu)先推薦應(yīng)用伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，還可選擇來那度胺±利妥昔單抗、BR方案(苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗)、FCR方案、大劑量甲強(qiáng)龍+利妥昔單抗、BR+伊布替尼、維奈托克+利妥昔單抗、維奈托克單藥方案等。(b)年齡≥65歲或<65歲有合并疾病(肌酐清除率<70ml/min)的患者：優(yōu)先推薦伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，還可以應(yīng)用苯丁酸氮芥+利妥昔單抗、來那度胺±利妥昔單抗、減低劑量的FCR方案、大劑量甲強(qiáng)龍+利妥昔單抗、BR±伊布替尼、維奈托克+利妥昔單抗、維奈托克單藥方案等。②有del(17p)/TP53基因突變的患者推薦伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，還可選擇大劑量甲強(qiáng)龍+利妥昔單抗、來那度胺±利妥昔單抗、維奈托克+利妥昔單抗、維奈托克單藥方案等。伊布替尼于2014年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少一次治療的CLL患者，于2017年8月30日經(jīng)NMPA批準(zhǔn)在中國上市，用于既往至少接受過一種治療的CLL/SLL患者?；谝豁棦蚱谂R床研究結(jié)果，2020年6月3日，澤布替尼獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于既往至少接受過1種方案治療的CLL/SLL患者。奧布替尼于2020年12月25日獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于既往至少接受過1種方案治療的成人CLL/SLL患者。2018年6月8日FDA批準(zhǔn)維奈托克與利妥昔單抗聯(lián)合用于既往至少接受過1種方案治療、伴或不伴del(17p)的CLL/SLL患者。另外，Idelalisib、Ofatumumab和Duvelisib分別于2014年7月23日、2017年6月23日和2018年9月24日被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性CLL/SLL的治療，但這3種藥物目前均尚未在中國上市。(5)二線及二線治療后的維持治療二線及二線治療后可考慮來那度胺維持治療，既往使用伊布替尼治療者，維持治療可繼續(xù)應(yīng)用伊布替尼。3．預(yù)后CLL/SLL患者中位生存時間約為10年，但患者預(yù)后具有異質(zhì)性。臨床、實驗室指標(biāo)以及分子生物學(xué)標(biāo)志物可作為預(yù)后因素。目前常用慢性淋巴細(xì)胞白血病國際預(yù)后指數(shù)(chroniclymphocyticleukemiainternationalprognosticindex,CLL-IPI)評估預(yù)后(表13),0～1分為低危；2～3分為中危；4～6分為高危；7～10分為極高危。CLL-IPI低危、中危、高危、極高危者5年生存率分別為93.2%、79.2%、63.6%和23.2%。表13

慢性淋巴細(xì)胞白血病國際預(yù)后指數(shù)評分(六)MCLMCL在美國和歐洲約占成人NHL的7%，在中國約占所有NHL的5%，是一類兼具有惰性和侵襲性淋巴瘤特征的NHL。男女比例為2～3∶1，診斷的中位年齡約65歲。1．病理特征MCL需要結(jié)合組織學(xué)形態(tài)和分子表型進(jìn)行診斷，其典型的免疫表型為CD5(+)、CD19(+)、CD20(+)，CD23(-)或弱(+)、CD200(-/弱+)、CD43(+)，強(qiáng)表達(dá)sIgM或IgD，但通常CD10(-)、CD11c(-)、BCL-6(-)。病理特征為t(11；14)(q13；q32)和CyclinD1過表達(dá)，分子遺傳學(xué)改變包括CCND1、SOX11等基因突變。另外，Ki-67指數(shù)作為預(yù)后的指標(biāo)也應(yīng)當(dāng)納入檢測。在接受傳統(tǒng)治療的MCL患者中，TP53突變與更差的預(yù)后有關(guān)，行TP53基因檢測有助于判斷患者預(yù)后。2．治療MCL預(yù)后較差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，許多化療方案有較高的治療有效率，但晚期患者通常仍不能治愈。(1)一線治療①Ⅰ期或不伴有大腫塊的Ⅱ期MCL推薦采用ISRT，或利妥昔單抗聯(lián)合化療±ISRT。②伴有大腫塊的Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期患者M(jìn)CL治療原則是根據(jù)生物學(xué)特性制定的，IGHV突變伴SOX11陰性的非淋巴結(jié)性白血病型MCL具有惰性病程的特點，如無癥狀并且無治療指征，可選擇觀察和等待；如有癥狀，應(yīng)評估臨床轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，如TP53基因突變陰性，按照侵襲性MCL治療；如TP53基因突變陽性，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療，可采用侵襲性MCL的治療方案，獲得CR的患者后續(xù)可行ASCT。侵襲性MCL的治療應(yīng)該根據(jù)患者年齡、疾病分期、一般狀態(tài)、是否可行ASCT選擇合適的治療手段。(a)年齡>65歲和(或)一般狀況較差、不適合ASCT的患者：推薦參加合適的臨床試驗，或采用常規(guī)劑量誘導(dǎo)治療方案。常規(guī)劑量誘導(dǎo)治療方案包括BR方案、VR-CAP方案(硼替佐米+利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松)、R-CHOP方案、R2方案，其他方案還包括改良的R-HyperCVAD方案(適用于<65歲患者)以及RBAC500方案(利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀+阿糖胞苷)等。誘導(dǎo)治療達(dá)到CR的患者應(yīng)采用利妥昔單抗維持治療。(b)年齡≤65歲且一般狀況較好、適合ASCT的患者：推薦參加合適的臨床試驗或采用高強(qiáng)度的誘導(dǎo)治療方案。高強(qiáng)度的誘導(dǎo)治療方案包括R-DHA(利妥昔單抗+地塞米松+阿糖胞苷)+鉑類(卡鉑或順鉑或奧沙利鉑)方案、R-CHOP與R-DHAP交替方案、NORDIC方案(高劑量R-CHOP與利妥昔單抗+高劑量阿糖胞苷交替)、R-HyperCVAD方案、利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀序貫利妥昔單抗+高劑量阿糖胞苷，其他推薦的方案還包括苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗。誘導(dǎo)治療達(dá)到CR后行ASCT鞏固治療，之后應(yīng)用利妥昔單抗維持治療3年。(2)復(fù)發(fā)或難治性患者的治療復(fù)發(fā)或難治性MCL尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以選擇一線治療時未使用的方案。目前二線及以上推薦的方案包括伊布替尼±利妥昔單抗、澤布替尼、奧布替尼、來那度胺+利妥昔單抗；其他可選擇的方案包括BR方案、RBAC500方案、硼替佐米±利妥昔單抗、R-DHAP方案、R-DHAX方案、GemOx方案、伊布替尼+來那度胺+利妥昔單抗、伊布替尼+維奈托克、維奈托克±利妥昔單抗等?；谝豁棦蚱谂R床研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2013年11月13日批準(zhǔn)伊布替尼用于一線治療失敗的MCL患者的治療。2017年8月30日，NMPA批準(zhǔn)伊布替尼在中國上市，用于既往至少接受過1種方案治療的MCL患者。FDA和NMPA分別于2019年11月15日和2020年6月3日批準(zhǔn)澤布替尼上市，用于既往接受過至少1種方案治療的成人MCL患者。2020年12月25日，奧布替尼被NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為既往至少接受過1種方案治療的MCL患者的治療。二線治療后獲得CR的患者可采用allo-SCT鞏固治療。3．預(yù)后因素相比IPI，簡易套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后評分系統(tǒng)(mantlecelllymphomainternationalprognosticindex,MIPI)對MCL的預(yù)后分層效果更好，目前被廣泛應(yīng)用(表14)，0～3分為低危組，4～5分為中危組，6～11分為高危組。Ki-67是MCL中獨(dú)立于MIPI的一個重要的預(yù)后指標(biāo)，Ki-67>30%與MCL的不良預(yù)后有關(guān)。其他不良預(yù)后因素還包括TP53突變和母細(xì)胞轉(zhuǎn)化等。結(jié)合Ki-67和MIPI的聯(lián)合評分系統(tǒng)被認(rèn)為能夠更好地預(yù)測MCL患者的預(yù)后(表15)。表14

簡易套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后評分系統(tǒng)表15

MIPI聯(lián)合Ki-67評估套細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后分組(七)伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma,BL)BL占所有NHL的1%～3%，占兒童NHL的40%。BL屬于高度侵襲性NHL，可分為地方流行型、散發(fā)型和免疫缺陷相關(guān)型等3個變異型。散發(fā)型BL主要見于發(fā)達(dá)國家，占成人NHL的1%～5%，占兒童淋巴瘤的30%，主要發(fā)生在兒童和青年中，男女比例為3∶1～2∶1，EBV陽性率<30%；地方流行型BL主要見于赤道附近的非洲國家，約占該地區(qū)兒童腫瘤的30%～50%，與EBV及地方性瘧疾感染高度相關(guān)，EBV陽性率>95%；免疫缺陷相關(guān)型BL主要見于HIV感染人群或器官移植的患者。1．臨床特點地方流行型BL最常出現(xiàn)下頜骨病灶，可以累及遠(yuǎn)端回腸、腎、乳腺和長骨等結(jié)外組織和器官。散發(fā)型成人BL以腹腔大腫塊，特別是回盲部腫塊為常見臨床表現(xiàn)，面部特別是下頜骨受累罕見。BL是細(xì)胞倍增周期時間最短的腫瘤，生長迅速。BL結(jié)外受侵常見，頭頸、腹部、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等是其常見的受累部位。2．病理診斷經(jīng)典型BL形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為較均一的中等大小腫瘤性B細(xì)胞彌漫增生，核分裂象及凋亡很明顯，常見星空現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞起源于生發(fā)中心，免疫表型常表現(xiàn)為sIgM(+)、單一輕鏈(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD22(+)、c-Myc(+)、CD10(+)和BCL-6(+)、BCL-2(-)、CD5(-)、CD23(-)、MUM-1(-)和TdT(-)。BL增殖指數(shù)非常高，Ki-67陽性率近100%。即使形態(tài)學(xué)、免疫表型都為典型的BL，也要用FISH進(jìn)行MYC檢測，其中t(8；14)占約80%，t(2；8)和t(8；22)占15%；鑒別診斷包括伴MYC、BCL-2和(或)BCL-6重排的高級別B細(xì)胞淋巴瘤和BL伴11q異常。EBV-EBER檢測對BL是必須的，約100%的地方流行型BL、30%的散發(fā)型BL及40%的免疫缺陷型BL存在EBV感染。2016年WHO造血與淋巴系統(tǒng)腫瘤分類新提出"伴11q異常BL"，其基因表達(dá)譜和臨床特點與經(jīng)典BL類似，但無MYC基因異常，而是具有11q染色體改變。當(dāng)BL同時伴有MYC、BCL-2和(或)BCL-6重排時，則從經(jīng)典BL類型中獨(dú)立出來，歸入伴有MYC、BCL-2和(或)BCL-6重排的高級別B細(xì)胞淋巴瘤。3．治療(1)一線治療：BL患者的一線治療以化療為主，一般不推薦放療，即便為局限性病變也應(yīng)采取全身治療的策略，診斷后應(yīng)盡早開始治療，采用短療程高強(qiáng)度的多藥聯(lián)合方案化療。聯(lián)合利妥昔單抗可以改善患者長期生存，特別是>60歲的患者獲益更大。應(yīng)進(jìn)行CNS預(yù)防性治療，并充分預(yù)防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。LDH正常、Ⅰ期且腹腔腫塊完全切除或單個腹腔外腫塊直徑<10cm為低?；颊?，此外均為高危患者。<60歲的低?；颊呖蛇x擇的誘導(dǎo)治療方案包括CODOX-M-R方案(環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+高劑量甲氨蝶呤+利妥昔單抗)，或DA-EPOCH-R方案，或R-HyperCVAD方案；<60歲的高?；颊呖蛇x擇CODOX-M-R或R-HyperCVAD方案，不能耐受強(qiáng)化療方案的患者可選擇DA-EPOCH-R方案，治療起始合并癥狀性CNS受累的患者治療中應(yīng)包含能透過血腦屏障的藥物。對于≥60歲的低危和高危患者，治療選擇均為DA-EPOCH-R方案。若患者達(dá)到CR，則進(jìn)行隨訪：第1年每2～3個月隨訪1次，第2年每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次。若患者治療后未達(dá)CR，則參加合適的臨床試驗或姑息性ISRT。(2)復(fù)發(fā)或難治性患者的治療：若患者一線治療后>6～18個月疾病復(fù)發(fā)，則推薦參加合適的臨床試驗或接受二線方案治療或進(jìn)行最佳支持治療。二線化療可采用R-ICE方案、R-GDP方案、R-IVAC方案(利妥昔單抗+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷)、高劑量阿糖胞苷+利妥昔單抗等方案。二線治療后若患者達(dá)CR，可考慮ASCT±ISRT，或考慮allo-SCT±ISRT；若患者達(dá)PR，則繼續(xù)進(jìn)行二線方案治療、ASCT±ISRT或allo-SCT±ISRT；若患者達(dá)SD或PD，則推薦參加合適的臨床試驗或包括姑息性ISRT在內(nèi)的最佳支持治療。若患者一線治療后<6個月復(fù)發(fā)，則考慮參加合適的臨床試驗或最佳支持治療。4．預(yù)后因素散發(fā)型、成人、晚期、LDH升高、骨髓和CNS受侵和HIV陽性為BL不良預(yù)后因素。(八)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(lymphoblasticlymphoma,LBL)LBL約占成人NHL的2%～4%，兒童或青少年更常見。男性多見，男女之比超過2.5∶1。LBL可以分為T細(xì)胞來源(T-LBL)和B細(xì)胞來源(B-LBL)，T-LBL占LBL的80%以上，B-LBL約占LBL的10%～15%。LBL與急性淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphocyticleukemia,ALL)有相似的臨床和實驗室特征，包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、基因型、細(xì)胞遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)和預(yù)后，因此，WHO造血和淋巴組織腫瘤分類(2016年修訂版)將二者共同歸于前體淋巴細(xì)胞腫瘤，命名為前體T/B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(T/B-ALL/LBL)。但LBL與ALL在臨床特點上有所不同，通常將以腫塊性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的歸為淋巴瘤，而將以外周血和骨髓廣泛受侵為主要表現(xiàn)的歸為白血病。當(dāng)臨床以腫瘤性病灶起病而無骨髓及外周血受侵或骨髓中腫瘤性淋巴母細(xì)胞<25%時診斷為LBL；當(dāng)有骨髓和外周血受侵，骨髓中淋巴母細(xì)胞≥25%時，則診斷為ALL。1．臨床表現(xiàn)T-LBL的典型臨床表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大伴前縱隔巨大腫塊所致的咳嗽、氣短、上腔靜脈阻塞，可伴有胸腔積液、心包積液等。淋巴結(jié)病