03藥物代謝動力學(xué)幻燈片

03藥物代謝動力學(xué)3第三章藥物代謝動力學(xué)03藥物代謝動力學(xué)3本章主要講述了藥物代謝動力學(xué)的基本內(nèi)容，闡述了藥物

的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。掌握：①藥物代謝動力學(xué)的基本概念；②藥物跨膜運動的形式、各自特點及其影響因素；③藥物代謝動力學(xué)的重要參數(shù)及其相關(guān)概念（生物利用度、首過消除、再分布、消除t1/2

、血漿清除率、表觀分布容積、一級速率消除、零級速率消除、一次給藥的藥物血漿濃度—時間曲線圖及曲線下面積（AUC）、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度、負(fù)荷量、治療劑量窗）；④結(jié)合型藥物的特點及其意義；⑤藥物的ADME如何影響藥物的起效速度（作用潛伏期）、作用強度及持續(xù)時間；⑥肝藥酶、肝藥酶誘導(dǎo)藥和抑制藥的概念；肝藥酶的特點；⑦藥物的排泄（尤其從肝臟和腎臟的排泄）及其影響因素，相關(guān)基本概念（如重吸收、肝腸循環(huán)）。熟悉：①血漿t1/2的計算；②在不同pH溶液中，如何計算已知pKa值的藥物的離子型和非離子型之間比例；③峰值濃度和達(dá)峰時間；④房室模型及其基本概念；⑤藥物的生物轉(zhuǎn)化及其相關(guān)概念。03藥物代謝動力學(xué)3

定義：主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)血漿等組織藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程第二節(jié)體內(nèi)藥物濃度隨時間的動態(tài)變化

定義和研究內(nèi)容03藥物代謝動力學(xué)3定義：指藥物經(jīng)過給藥部位進(jìn)入體內(nèi)直至排出體外的過程。體內(nèi)過程：藥物的吸收(absorption)、在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運分布(distribution)、代謝變化過程(metabolism)、排泄(excretion)，即ADME。代謝和排泄又被統(tǒng)稱為消除(elimination)。分布與消除又被統(tǒng)稱為處置（disposition).

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程03藥物代謝動力學(xué)3藥物在給藥部位absorption游離藥物作用靶點結(jié)合

游離儲存組織結(jié)合

游離結(jié)合藥物代謝產(chǎn)物排泄（腎臟、肺、汗、糞便等）代謝組織生物轉(zhuǎn)化血漿代謝產(chǎn)物膽囊腸道排泄excretionmetabolismdistribution03藥物代謝動力學(xué)3第一節(jié)藥物體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二、藥物的吸收三、體內(nèi)藥物存在的形式四、分布五、生物轉(zhuǎn)化六、排泄03藥物代謝動力學(xué)3一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運★被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)★主動轉(zhuǎn)運(activetransport)★其他轉(zhuǎn)運方式：易化擴散(facilitateddiffusion)、胞吞(endocytosis)或胞飲(pinocytosis)、膜孔濾過(filtrationthroughpores)、離子對轉(zhuǎn)運(ion-pairtransport)。03藥物代謝動力學(xué)3主動轉(zhuǎn)運activetransport

又稱上山(up-hill)轉(zhuǎn)運，即逆濃度（或電位）梯度轉(zhuǎn)運。特點：①需要細(xì)胞膜上的載體；②需要能量；③有飽和性；④有競爭性抑制現(xiàn)象。舉例：丙磺舒與青霉素03藥物代謝動力學(xué)3一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運★被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)：又稱下山(down-hill)轉(zhuǎn)運或順梯度轉(zhuǎn)運。即藥物從濃度高的一側(cè)向低的一側(cè)擴散滲透，包括簡單擴散(simplediffusion)和濾過(filtration)?！锎蠖鄶?shù)脂溶性藥物屬于被動轉(zhuǎn)運，被動轉(zhuǎn)運是藥物跨膜轉(zhuǎn)運的重要方式。03藥物代謝動力學(xué)3一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

被動轉(zhuǎn)運的特點不消耗能量無飽和限速現(xiàn)象無競爭性抑制現(xiàn)象不需載體藥物分子在膜兩側(cè)的濃度相等時達(dá)到動態(tài)平衡03藥物代謝動力學(xué)3一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

被動轉(zhuǎn)運的影響因素藥物的溶解性藥物的解離性藥物的分子大小藥物的極性03藥物代謝動力學(xué)3一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運－被動轉(zhuǎn)運

解離性和離子障（iontrapping）★解離性是指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型?！锓请x子型藥物易穿透細(xì)胞膜；而離子型藥物則不易穿透細(xì)胞膜，被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障。03藥物代謝動力學(xué)3藥物的解離度與pKa值：即藥物解離50％時，溶液的pH值，各藥有固定的pKa值。藥物多為弱酸性或弱堿性。當(dāng)解離50％時溶液的pH＝pKa值，pKa值＝5或11時，藥物屬于弱酸性還是弱堿性藥物?當(dāng)一個藥物的pKa值＝7.4時其在循環(huán)血液中的解離度如何?當(dāng)一個藥物的pKa值＝6.5時其在細(xì)胞內(nèi)外液中的濃度如何？03藥物代謝動力學(xué)3掌握解離度與pKa值的意義當(dāng)藥物所處的液體（體液）的pH值與藥物的pKa值之間的差異以算術(shù)值增減時，解離藥物與未解離藥物的濃度比值卻以相應(yīng)指數(shù)值變化。當(dāng)藥物所處的液體的pH值每增減１就可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離型和非解離型藥物之間的比值變化10倍。弱酸性藥物在pH低的胃液中，解離型少易被吸收；在堿化的尿液中解離度高，不易被重吸收而利于其排泄；弱堿性藥物則相反。臨床用碳酸氫鈉堿化，或氯化銨酸化血液或尿液。03藥物代謝動力學(xué)3易化擴散:facilitateddiffusion介于主動轉(zhuǎn)運和被動轉(zhuǎn)運之間，其特點為：順濃度差、不耗能，但需細(xì)胞膜上的載體；亦有飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。胞飲pinocytosis或內(nèi)吞endocytosis等cell03藥物代謝動力學(xué)3第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二、藥物的吸收

三、體內(nèi)藥物存在的形式四、分布五、生物轉(zhuǎn)化六、排泄03藥物代謝動力學(xué)3靜脈注射皮下注射肌肉注射經(jīng)口吸入03藥物代謝動力學(xué)3二、藥物的吸收吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。吸收的速度和程度直接影響藥物的起效速度和作用強度。多數(shù)藥物的吸收屬被動轉(zhuǎn)運。03藥物代謝動力學(xué)3主要影響吸收速度與程度的因素藥物的理化特性。給藥途徑：用藥局部的組織學(xué)特點和局部血流量對藥物的吸收速度和程度影響很大。

靜脈注射吸入＞舌下＞直腸＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞皮膚。大多數(shù)的藥物不易穿透正常完整的皮膚。藥物的劑型及其生物利用度（生物可用度）等。不同的制劑的崩解、溶解或離散的速度不一，被吸收的速度也不一。03藥物代謝動力學(xué)303藥物代謝動力學(xué)3OraladministrationGivingadrugbymouthisthemostcommonrouteofadministration,butitisalsothemostvariableandtheleastpredictable(influenceoffood,destructionbygastricacid,first-passeffectetc)routebecauseofthemostcomplicatedpathwayofthedrugtothetissue.03藥物代謝動力學(xué)3首過消除first-passelimination

某些藥物在通過腸粘膜及肝時，經(jīng)受滅活代謝，進(jìn)入循環(huán)的藥量減少，此效應(yīng)稱首過消除（效應(yīng)、代謝）?？诜跛岣视蜁r，其中約有90％被首過消除。舌下和肛門灌腸給藥，其吸收不經(jīng)肝門靜脈，無首過消除效應(yīng)。03藥物代謝動力學(xué)3第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二、藥物的吸收三、體內(nèi)藥物存在的形式

四、分布五、生物轉(zhuǎn)化六、排泄03藥物代謝動力學(xué)3三、體內(nèi)藥物存在的形式藥物入血后可與血漿蛋白（主要為白蛋白）發(fā)生可逆性結(jié)合。藥物在組織中也可以與各種器官組織中的蛋白質(zhì)或其他成分結(jié)合，其結(jié)合大多是可逆的，也有例外，如四環(huán)素與無機物的結(jié)合物可終生沉積在新生牙齒和骨骼中。

03藥物代謝動力學(xué)3與血漿蛋白結(jié)合的藥物的特點或意義：

結(jié)合是疏松的，可逆的。不能跨膜轉(zhuǎn)運進(jìn)入組織而起作用?？纱龠M(jìn)藥物從給藥部位的吸收；緩沖血漿游離藥物的劇增。結(jié)合有飽和性及競爭性排擠現(xiàn)象。血漿白蛋白減少性疾?。ㄏ竽I炎、肝硬化等）可使血漿游離藥物濃度增加。03藥物代謝動力學(xué)3第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二、藥物的吸收三、體內(nèi)藥物存在的形式四、分布五、生物轉(zhuǎn)化六、排泄03藥物代謝動力學(xué)3分布distribution及其影響因素是指藥物從血液循環(huán)向組織、細(xì)胞間隙和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運分配的過程。影響藥物體內(nèi)分布的因素藥物的理化特性組織器官的血流量、藥物在體內(nèi)的再分布膜屏障：血腦屏障、血胎屏障(胎盤屏障)

各區(qū)間體液pH值與藥物的解離度某些組織細(xì)胞的特有機制使有些藥物濃集03藥物代謝動力學(xué)3

藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的終止則取決于消除。消除的途徑主要有兩種，即生物轉(zhuǎn)化（又稱藥物的代謝）和排泄。03藥物代謝動力學(xué)3第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二、藥物的吸收三、體內(nèi)藥物存在的形式四、分布五、生物轉(zhuǎn)化

六、排泄03藥物代謝動力學(xué)3五、生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)或代謝指藥物在機體內(nèi)被作用而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，是藥物被體內(nèi)消除的重要途徑。體內(nèi)各組織均有不同程度的代謝藥物的能力，其中肝臟是藥物代謝的最重要的器官。藥物的代謝一般有兩個步驟。03藥物代謝動力學(xué)3五、生物轉(zhuǎn)化氧化、還原或水解經(jīng)此步驟大多數(shù)藥物成為無活性或活性較低的代謝產(chǎn)物。但有的藥物代謝產(chǎn)物是藥物的活性形式（活化）活化前的藥物可稱為前體藥物（pro-drug)；也有的藥物經(jīng)代謝其產(chǎn)物藥理活性更強。如水合氯醛還原為三氯乙醇，可的松還原為氫化可的松等。故不能將生物轉(zhuǎn)化過程簡單地叫做解毒作用。結(jié)合即藥物或其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)某種代謝物的結(jié)合。結(jié)合后一般極性增高，水溶性加大，藥理活性減弱或消失。體內(nèi)常見可與藥物結(jié)合的代謝產(chǎn)物有葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基、?；撬?、谷胱甘肽、谷胺酰胺等。03藥物代謝動力學(xué)3五、生物轉(zhuǎn)化代謝藥物的酶主要為肝微粒體的混合功能氧化酶，又稱肝藥酶，其中最重要的是細(xì)胞色素P450。其分類越來越詳盡，如CPY1A2、CYP2A6、2B6、2C19等等。現(xiàn)已知的肝藥酶多達(dá)200多種。肝藥酶的特點：①對底物的選擇性差，作用專一性很低；活性有限，故有競爭性抑制現(xiàn)象；②變異性大：個體差異大，受遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、健康狀態(tài)等因素的影響；③酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。

03藥物代謝動力學(xué)3五、生物轉(zhuǎn)化肝藥酶誘導(dǎo)劑：能加速肝藥酶合成或增其活性者，如巴比妥類，苯妥英鈉，利福平等。肝藥酶抑制劑：如異煙肼、氯霉素、奎尼丁等。自身誘導(dǎo)(autoinductionofmetabolism)指有些藥物本身也是其所誘導(dǎo)肝藥酶的底物，自身誘導(dǎo)是機體對藥物敏感性降低的原因之一。

03藥物代謝動力學(xué)3第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運二、藥物的吸收三、體內(nèi)藥物存在的形式四、分布五、生物轉(zhuǎn)化六、排泄03藥物代謝動力學(xué)3六、排泄

入血的藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。腎臟是藥物排泄的最重要的器官。其次可排泄藥物的器官還有膽、肺、汗腺、乳腺、腸粘膜等。03藥物代謝動力學(xué)3腎排泄腎排泄的機制有二：腎小球濾過（被動）和腎小管分泌（主動）腎小球濾過：游離藥物經(jīng)腎小球毛細(xì)血管膜入腎小管，水被重吸收藥物被濃縮（如氨基糖苷類、磺胺和喹諾酮抗生素，二重性），有重吸收現(xiàn)象。腎小管分泌：近曲小管細(xì)胞可通過主動轉(zhuǎn)運方式將藥物分泌入腎小管內(nèi)。如青霉素、丙磺舒、噻嗪類利尿藥、保泰松等。在腎小管中的藥物可被重吸收：藥物的理化特性及尿的pH值，對重吸收的影響很大。03藥物代謝動力學(xué)3膽道排泄與其他途徑排泄

某些藥物經(jīng)肝生物轉(zhuǎn)化后向膽管分泌，膽有濃縮作用，故某些藥物在膽汁的濃度可超過血漿濃度。藥物隨膽汁入腸，有些藥物可被重吸收形成肝腸循環(huán)而延長藥物作用時間如地高辛。藥物如以原形經(jīng)腎（氧氟沙星）或膽排泄（米諾環(huán)素），由于其濃縮現(xiàn)象，藥物在相應(yīng)有關(guān)部位的濃度增高，藥理作用局部增強。乳腺、乳汁偏酸富有脂質(zhì)，有利于脂溶性較高藥物的排出而影響幼兒。揮發(fā)性藥物可從肺排出如酒精等。03藥物代謝動力學(xué)3第二節(jié)體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律和有關(guān)參數(shù)

一、藥物濃度－時間曲線二、體內(nèi)藥物消除速率的類型三、藥動學(xué)的房室模型四、藥動學(xué)參數(shù)的計算和意義五、連續(xù)多次用藥的血漿藥物濃度03藥物代謝動力學(xué)3一、藥物濃度－時間曲線單次血管外給藥后血藥濃度-時間曲線

CmaxCmin03藥物代謝動力學(xué)3不可以產(chǎn)生副作用？？Toxicresponse03藥物代謝動力學(xué)3一、時量關(guān)系：

單次血管外給藥后血藥濃度-時間曲線

潛伏期：用藥后到開始發(fā)生療效的一段時間，反映吸收和分布過程。峰值濃度Cmax：指藥物在血漿內(nèi)所達(dá)到的最大濃度，出現(xiàn)峰值濃度的時間叫峰值時間Tmax。持續(xù)期：血藥濃度維持最小有效濃度或維持基本療效的時間。殘留期：血漿藥物濃度降到閾濃度以下而未完全消除的一段時間。曲線下面積（AUC，areaundercurve）：藥-時曲線下所覆蓋的面積，AUC大小反映藥物進(jìn)入血液循環(huán)的總量。03藥物代謝動力學(xué)3二、體內(nèi)藥物消除速率的類型

藥物消除動力學(xué)恒比消除（一級動力學(xué)消除）：每單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物，每單位時間血漿藥物濃度按等比例衰減，絕大多數(shù)藥物屬此類消除。恒量消除（零級動力學(xué)消除）：單位時間內(nèi)消除的藥量相等，血漿藥物單位時間恒量減少。恒量消除多數(shù)情況下是藥量過大，超出機體最大消除能力所致。

03藥物代謝動力學(xué)3三、藥動學(xué)的房室模型一室模型藥物：靜脈給藥形成一定的血藥濃度后，血藥濃度的下降盡管是由于分布、代謝和排泄三方面因素所致，但血藥濃度的衰減速率始終一致。二室模型藥物：靜脈給藥形成一定的血藥濃度后，由于分布的速度較快，血藥濃度的下降速率較快；分布完成后，血藥濃度的下降主要靠代謝和排泄，下降速率較慢；這樣血藥濃度的下降速率有兩個常數(shù)，即分布相的消除速率常數(shù)（Ｋα）和消除相的消除速率常數(shù)（Ｋβ）。03藥物代謝動力學(xué)303藥物代謝動力學(xué)3四、藥動學(xué)參數(shù)的計算和意義生物利用度血漿清除率血漿半衰期表觀分布容積03藥物代謝動力學(xué)3生物利用度bioavailability：一定劑型的藥物血管外給藥后被機體吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量（吸收率，吸收的百分?jǐn)?shù)）和速度。

進(jìn)入體循環(huán)的藥量吸收率＝─────────────×100％給藥量由于血管內(nèi)用藥，藥物100％進(jìn)而血液循環(huán)，故：

AUC血管外給藥量絕對生物利用度吸收率＝────────────×100％

AUC血管內(nèi)給藥量03藥物代謝動力學(xué)3相對生物利用度：

以相同給藥途徑比較測試藥物與標(biāo)準(zhǔn)藥物比值的百分?jǐn)?shù)，可用于評價不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號藥品間的吸收率。

AUCtest

相對生物利用度吸收率＝────────×100％

AUCstandard03藥物代謝動力學(xué)303藥物代謝動力學(xué)3

Thetheoreticalplasmaconcentrationsresultingoveraperiodoftimeaftertheoraladiministrationofthreedifferentformulationsofthesamedoseofthesamedrug.EachdrughasadifferentspeedofabsorptionbuthasthesameAUC.不可以產(chǎn)生副作用？？03藥物代謝動力學(xué)3表現(xiàn)分布容積

Apparentvolumeofdistribution,Vd：指體內(nèi)的總藥量按血漿藥物濃度來溶解，所需體液的容積，為一理論數(shù)值，單位常用L?kg-1，是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)。體內(nèi)藥物的總量Ｖd＝─────────────血藥濃度

Vd=D0/c0=D/c03藥物代謝動力學(xué)3藥物表現(xiàn)分布容積舉例脫水藥甘露醇不能透過血管壁，靜注后分布于血漿，Vd≈0.06；鏈霉素不能透過細(xì)胞壁，口服不吸收，靜脈注射后分布于細(xì)胞外液，Vd=0.25；抗結(jié)核藥異煙肼分布細(xì)胞的外液和內(nèi)液中，Vd=0.67；利福平穿透力強，可分布達(dá)全身體液和脂溶性物質(zhì)等，Vd=0.97；氯喹在肝、肺和脾臟高濃度積聚，Vd=115，竟然達(dá)到機體容積的百倍以上！03藥物代謝動力學(xué)3Theapparentvolumeofdistribution(Vd)examplewhenVdislessthan5L,itislikelythatthedrugisrestrictedtothevasculature;lessthan15L,implythatthedrugisrestrictedtotheextracellularfluid;greaterthan15L,suggestdistributionwithinthetotalbodywater.03藥物代謝動力學(xué)3血漿清除率

plasmaclearance，CL是肝腎和其他器官的藥物清除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿的藥物被清除干凈，單位為：L·h-1。如某藥的血藥濃度為5mg/ml，如果機體對此藥的清除速度為25mg/min，則清除率為5ml/min。一般來說，肝功能差主要影響脂溶性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，臨床可依據(jù)病人的肝或腎功能狀態(tài)選用藥物或適當(dāng)調(diào)整劑量。03藥物代謝動力學(xué)