第3章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

03章藥動(dòng)學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué),簡稱藥動(dòng)學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門學(xué)科。（1）研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄ADME（2）藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過程。

游離型藥物

結(jié)合型藥物組織Bindingandstorage給藥部位

肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代謝物MetabolismExcretion循環(huán)系統(tǒng)3.1藥物的體內(nèi)過程03章藥動(dòng)學(xué)（一）轉(zhuǎn)運(yùn)方式（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的區(qū)別）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體不需要需要耗能不耗能需耗能（ATP）轉(zhuǎn)運(yùn)方向順濃差、順電位逆濃差、逆電位轉(zhuǎn)運(yùn)競爭性抑制無有飽和現(xiàn)象無有種類濾過：水溶擴(kuò)散簡單（脂溶）擴(kuò)散影響因素流體靜壓,滲透壓；溶解性&解離性03章藥動(dòng)學(xué)影響藥物簡單擴(kuò)散的最主要理化特性：

藥物的溶解性和解離性1.脂溶性強(qiáng)的藥物易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，水溶性強(qiáng)的藥物不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。2.解離型藥物極性(大),脂溶性(小),難以擴(kuò)散；非解離型藥物極性(小),脂溶性(大),易跨膜擴(kuò)散。3.離子障:解離型的藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象03章藥動(dòng)學(xué)解離度影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸、弱堿性藥物的吸收和環(huán)境pH有關(guān)

[A-]

[HA]*弱酸性藥:HAKaH++A-

兩邊取對數(shù):pH-pka=lg[A-][HA]則解離度==10pH-pka[HA]Ka＝[H+][A-]03章藥動(dòng)學(xué)7弱酸性藥物在pH值增高時(shí)解離度、離子障、吸收03章藥動(dòng)學(xué)*弱堿性藥:BH+B+H+

Ka

Ka=

[H+][B][BH+]兩邊取對數(shù):pka-pH=lg————[BH+][B]則解離度————=10

pka-pH

[BH+]

[B]03章藥動(dòng)學(xué)9弱堿性藥物在pH值低的環(huán)境下解離型增加03章藥動(dòng)學(xué)當(dāng)藥物解離50%的時(shí)候,

10pH-pka=1=100

即:pka在數(shù)值上等于藥物50%解離時(shí)溶液的pH值弱堿性藥物:10pka-pH=1=100

pH=pKa弱酸性藥物:03章藥動(dòng)學(xué)結(jié)論當(dāng)pH=pka時(shí)，弱酸性藥和弱堿性藥均有50%發(fā)生解離。1)pka等于藥物解離一半時(shí)溶液的pH值，它決 定于藥物本身的性質(zhì),與環(huán)境pH無關(guān)。

2) 強(qiáng)酸強(qiáng)堿性藥物在體內(nèi)呈完全解離狀態(tài)，極 弱的酸極弱的堿在體內(nèi)均呈非解離狀態(tài)，因 而都不受pH的影響。

3)對于pka在3-7.5的弱酸性藥物和pka在7-11 的弱堿性藥物，其解離度受環(huán)境pH的影響很大。03章藥動(dòng)學(xué)酸化尿液，可使弱堿性藥物經(jīng)腎排泄時(shí)：A、解離、再吸收、排出B、解離、再吸收、排出C、解離、再吸收、排出D、解離、再吸收、排出E、解離、再吸收、排出03章藥動(dòng)學(xué)（一）吸收(Absorption)指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程，該過程的速度和程度是影響血藥濃度的重要因素。轉(zhuǎn)運(yùn)方式:被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主二.藥物的吸收和影響因素03章藥動(dòng)學(xué)影響藥物吸收的因素藥物的理化性質(zhì)和劑型：藥物給藥途徑（首過效應(yīng)）常用給藥途徑吸收速度順序依次為：腹腔>吸入>舌下含服>直腸>肌注>皮下>口服>皮膚貼劑。吸收環(huán)境

如：胃腸蠕動(dòng)和排空、胃腸液酸堿度、血流量、內(nèi)容物03章藥動(dòng)學(xué)口服主要吸收部位在小腸首過消除（firstpasselimination）口服藥物在通過腸粘膜和肝臟時(shí)，部分可被代謝滅活，使進(jìn)入全身循環(huán)的活性藥量減少的現(xiàn)象。

03章藥動(dòng)學(xué)衡量藥物吸收快慢、高低、多少的參數(shù)：生物利用度（F）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）達(dá)峰濃度（Cmax）03章藥動(dòng)學(xué)生物利用度的概念(Bioavailability,F):藥物經(jīng)血管外給藥，能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的量和速度，通常用吸收百分率表示，

是衡量藥物制劑優(yōu)劣的重要指標(biāo)。血藥濃度時(shí)間MTCMECABC(AUC：Areaunderthecurve,血藥濃度時(shí)間曲線下的面積)03章藥動(dòng)學(xué)絕對生物利用度 =

×100%

相對生物利用度= ×100%生物等效性（bioequivalency）在同樣實(shí)驗(yàn)條件下試驗(yàn)制劑和對照標(biāo)準(zhǔn)制劑的吸收程度和速度沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生物等效性試驗(yàn)AUC(血管外給藥）AUC（血管內(nèi)給藥）AUC(供試藥品）AUC（標(biāo)準(zhǔn)藥品）03章藥動(dòng)學(xué)

（二）分布(Distribution)影響因素：2、體內(nèi)屏障（1）血腦屏障（2）胎盤屏障（3）血眼屏障1、血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白3、其他因素：組織親和力，PH，器官血流量等4、再分布（選擇性、動(dòng)態(tài)平衡）03章藥動(dòng)學(xué)問題：藥物分布一些基本規(guī)律有哪些？03章藥動(dòng)學(xué)AChEP-450（三）代謝

(Metabolism，生物轉(zhuǎn)化)1、代謝方式Ⅰ相：氧化、還原、水解Ⅱ相：結(jié)合2、代謝酶（1）專一性酶（2）非專一性酶肝藥酶（P-450）↑誘導(dǎo)↓抑制03章藥動(dòng)學(xué)藥物代謝的酶系

催化酶主要有兩類：

專一性酶:膽堿酯酶、單胺氧化酶

非專一性酶：肝細(xì)胞微粒體的混合功能氧化酶系統(tǒng)

(hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem)

最主要的是細(xì)胞色素P450（cytochromeP450,CYP）酶系，又稱肝藥酶(hepaticdrugenzymes)。與藥物代謝密切相關(guān)的：CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4.家族亞家族酶個(gè)體03章藥動(dòng)學(xué)23藥物代謝酶的特性03章藥動(dòng)學(xué)藥物轉(zhuǎn)化的兩種依賴形式肝血流依賴性藥物藥物的轉(zhuǎn)化速率高，主要依賴于肝血流量；如：硝酸甘油、普萘洛爾、嗎啡等肝藥酶依賴性藥物藥物的轉(zhuǎn)化速率低，主要依賴于酶活性；如：巴比妥、保泰松、茶堿等03章藥動(dòng)學(xué)問題：藥物代謝過程中兩個(gè)時(shí)相的主要特點(diǎn)是什么？03章藥動(dòng)學(xué)（四）排泄(Excretion)藥物的排泄途徑２、膽汁排泄

肝腸循環(huán)３、乳腺排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、淚水１、腎排泄腎小球?yàn)V過腎小管主動(dòng)分泌腎小管被動(dòng)重吸收03章藥動(dòng)學(xué)27苯巴比妥、水楊酸中毒,堿化尿液有機(jī)酸、有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)青霉素03章藥動(dòng)學(xué)藥物的體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化形成了藥物的體內(nèi)過程，從而產(chǎn)生了藥物在不同器官、組織、體液間的濃度變化，并且是一個(gè)隨時(shí)間變化而改變的動(dòng)態(tài)過程，稱為動(dòng)力學(xué)過程或速率過程。3.2速率過程03章藥動(dòng)學(xué)時(shí)間代謝排泄相Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相一、濃-時(shí)曲線血藥濃度隨時(shí)間的推移發(fā)生變化AUC03章藥動(dòng)學(xué)速率類型

1、一級速率（定比轉(zhuǎn)運(yùn)，線性動(dòng)力學(xué)）2、零級速率（定量轉(zhuǎn)運(yùn),非線性動(dòng)力學(xué)）3、米-曼速率03章藥動(dòng)學(xué)31一級動(dòng)力學(xué)與零級動(dòng)力學(xué)的比較大多數(shù)藥物在臨床治療范圍內(nèi)多屬于一級動(dòng)力學(xué)03章藥動(dòng)學(xué)T1/2反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；按t1/2的長短常將藥物分為5類：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長效為8～24h，超長效為>24h；肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長，此時(shí)應(yīng)依據(jù)病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。

03章藥動(dòng)學(xué)ct

Css.max

Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2連續(xù)給藥時(shí)的穩(wěn)態(tài)濃度與穩(wěn)態(tài)藥量03章藥動(dòng)學(xué)34每間隔一個(gè)t1/2給藥一次，經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度臨床用藥，3d一療程03章藥動(dòng)學(xué)多次給藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css），坪濃度：多次給藥后，給藥速率與消除速率達(dá)到平衡，其血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)濃度。（1）坪濃度的高低與每日總量成正比。（2）坪濃度的高限與低限之間的差距是與每次用藥量成正比。（每日總量相同，分服次數(shù)越多，每次用量越少，鋸齒形曲線的波動(dòng)就越小。）（3）趨坪時(shí)間：血藥濃度接近95%坪濃度的時(shí)間恒定為4~6個(gè)半衰期T1/2.03章藥動(dòng)學(xué)平均濃度（

C）：峰濃度和谷濃度的平均值。平均穩(wěn)態(tài)濃度（

Css）：為血藥濃度曲線下面積與給藥間隔

的比值。

Css＝AUC0~

03章藥動(dòng)學(xué)臨床多次給藥的方法等劑量等間隔給藥：補(bǔ)充療法，維持療法間歇給藥方法：給藥間隔大于t1/2負(fù)荷量與維持量給藥方法：負(fù)荷量（loadingdose）：如臨床需要迅速產(chǎn)生藥效，可采用負(fù)荷量。即首次劑量加倍，使穩(wěn)態(tài)濃度提前達(dá)到，隨后再改用維持量。03章藥動(dòng)學(xué)生物利用度(bioavailability，F(xiàn))是指藥物經(jīng)血管外(extravascular,ev)給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的百分?jǐn)?shù)。絕對生物利用度相對生物利用度03章藥動(dòng)學(xué)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

指理論上體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，是體內(nèi)藥物量與血藥濃度的比值。（單位為:L或L/kg)Vd的意義：反映藥物分布到體內(nèi)各部位的能力；反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，用于藥量計(jì)算；

03章藥動(dòng)學(xué)藥物Vd(L)分布范圍甘露醇（5)3.6血漿中鏈霉素（10~20)15細(xì)胞外液異煙肼(40)40全身體液氯喹（>100)6900在部分組織（臟器）中蓄積Vd值與藥物分布范圍03章藥動(dòng)學(xué)血漿清除率(plasmaclearance，CL)

指單位時(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除，單位為ml/min。表示清除速率。總清除率是肝、腎和其他器官的藥物清除率的總和，指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿的藥物被清除干凈。消除速率常數(shù)（Ke）：單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的分?jǐn)?shù)。數(shù)值大小反應(yīng)藥物在體內(nèi)消除的快慢。03章藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC吸收生物利用度F吸收表觀分布容積Vd分布半衰期t1/2

消除清除率CLs消除

03章藥動(dòng)學(xué)房室模型（compartmentmodels）

非房室模型(non-compartmentalmodels)

生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型（phsicologicalpharmacokineticmodel)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型（PK-PDcombinedmodel)藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型03章藥動(dòng)學(xué)根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點(diǎn)對機(jī)體進(jìn)行抽象進(jìn)行劃分。目前常用房室模型有：1、一房室開放性模型

(oneopen-compartmentmodel)2、二房室開放性模型

(opentwo-compartmentmodel)3、開放性多室模型

(openmulti-compartmentmodel)房室模型（compartmentmodels）03章藥動(dòng)學(xué)外周室OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k1003章藥動(dòng)學(xué)積分得：Ctlg