Cancer Cell新文章：食管癌發(fā)展過(guò)程中細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制

CancerCell新文章：食管癌發(fā)展過(guò)程中細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制研究背景食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）屬于常見的惡性腫瘤，其發(fā)展從正常的上皮細(xì)胞開始，逐步轉(zhuǎn)變?yōu)樯掀?nèi)瘤變、浸潤(rùn)性癌。上皮內(nèi)瘤變被定義為ESCC腫瘤發(fā)生的癌前階段，分為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（LGIN）和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（HGIN）。目前癌前病變?nèi)绾伟l(fā)展為癌癥的機(jī)制仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥發(fā)展與微環(huán)境中復(fù)雜的基質(zhì)細(xì)胞類型有關(guān)。成纖維細(xì)胞是基質(zhì)細(xì)胞的一種，維持正常組織中上皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。在晚期ESCC的腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），且可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)ECSS發(fā)展。近期中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院吳晨及林東昕研究團(tuán)隊(duì)在CancerCell（IF=38）在線發(fā)表題為“Epithelialcellsactivatefibroblaststopromoteesophagealcancerdevelopment”的文章，對(duì)上皮細(xì)胞激活成纖維細(xì)胞促進(jìn)食管癌的發(fā)展機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在病變進(jìn)展過(guò)程中，由于轉(zhuǎn)錄因子KLF4的抑制，上皮細(xì)胞中ANXA1的表達(dá)逐漸而顯著地喪失。研究?jī)?nèi)容01：ESCC多階段腫瘤發(fā)生中的細(xì)胞類型本研究團(tuán)隊(duì)對(duì)29個(gè)患者的79例手術(shù)切除的食管樣本進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究，包括45例腫瘤細(xì)胞和鄰近正常細(xì)胞（NOR）、9例LGIN和9例HGIN，共分析176492個(gè)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞類型的組成在不同疾病階段不同。在NOR和LGIN中，25%的上皮細(xì)胞高表達(dá)粘膜防御（MD）程序，在HGIN和ESCC中該細(xì)胞亞型降至6%，說(shuō)明MD程序在維持食管上皮細(xì)胞正常表現(xiàn)方面起重要作用。NOR和LGIN中超過(guò)95%的成纖維細(xì)胞為正常細(xì)胞NF，CAF出現(xiàn)在HGIN。02：ESCC發(fā)展過(guò)程中ANXA1表達(dá)被逐漸抑制ANXA1在正常人類食管組織中高特異性表達(dá)，在早期ESCC發(fā)病中沉默。本研究發(fā)現(xiàn)從NOR到LGIN、HGIN和ESCC，ANXA1的表達(dá)水平逐漸降低。對(duì)不同疾病分期組織進(jìn)行ANXA1免疫組化染色表明與NOR組織相比，癌前和ESCC部位的ANXA1蛋白水平顯著下調(diào)。結(jié)果說(shuō)明ANXA1的喪失可能是ESCC腫瘤發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵事件。對(duì)93份人血清樣本進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)LBP的表達(dá)與炎癥因子的濃度（IL-6和TNF-α）呈正相關(guān)，與5-HT、DA和NE濃度和DBH的活性呈負(fù)相關(guān)。即抑郁癥患者血清中，IL-6、TNF-α和LBP的蛋白濃度均升高。03：ANXA1抑制促進(jìn)NF向CAF的轉(zhuǎn)化

ESCC的發(fā)展造成成纖維細(xì)胞表現(xiàn)改變。本研究發(fā)現(xiàn)CAF的激活出現(xiàn)在HGIN甚至LGIN的疾病階段。NF-CAF的轉(zhuǎn)化與上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的變化一致，且ANXA1與NF活性呈正相關(guān)，與CAF活性呈負(fù)相關(guān)。表明食管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的ANXA1可能通過(guò)上皮細(xì)胞-成纖維細(xì)胞的互作在控制微環(huán)境NFs中發(fā)揮重要作用，ANXA1功能喪失可能導(dǎo)致NF-CAF轉(zhuǎn)化。04：ANXA1促進(jìn)NF-CAF轉(zhuǎn)化的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)ANXA1特異性地結(jié)合FPR2。破壞ANXA1-FPR2結(jié)合后NF-CAF轉(zhuǎn)化受影響，F(xiàn)PR2敲低，CAF激活標(biāo)記物表達(dá)水平增加，表明ANXA1通過(guò)與NFs中的FPR2的配體-受體相互作用控制NF向CAF的轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)KLF4、KLF5、CEBPB和FOXA1四種潛在TF與ANXA1的RNA水平顯著正相關(guān)，從LGIN、HGIN到ESCC，KLF4的RNA和蛋白水平均顯著降低。體外實(shí)驗(yàn)表明KLF4沉默顯著增強(qiáng)CAF的激活和遷移，而恢復(fù)ANXA1表達(dá)顯著抑制KLF4。結(jié)果表明KLF4調(diào)控ANXA1的轉(zhuǎn)錄，以及ANXA1調(diào)控NF-CAF的轉(zhuǎn)化。研究結(jié)論研究發(fā)現(xiàn)ANXA1是成纖維細(xì)胞FPR2的配體，維持成纖維細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。ANXA1的缺失導(dǎo)致正常成纖維細(xì)胞不受控制地轉(zhuǎn)化為CAF，惡性上皮細(xì)