清潔驗證風(fēng)險評估

清潔驗證風(fēng)險評估目錄法規(guī)指南要求及概述清潔驗證風(fēng)險評估案例相關(guān)法規(guī)清潔驗證風(fēng)險評估PDA報告29清潔驗證考慮要點ISPEBaselineVol7-Mapp提出清潔工藝的風(fēng)險評估GMP（2010修訂版）

企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。生命周期方法的清潔驗證概述技術(shù)

轉(zhuǎn)移驗證

實施持續(xù)

維護清潔方法

開發(fā)清潔方法

開發(fā)計劃產(chǎn)品理化

性質(zhì)分析設(shè)備結(jié)構(gòu)

分析實驗室研究

方案/報告起草清潔SOP中試研究

方案/報告方法轉(zhuǎn)移

風(fēng)險評估方法轉(zhuǎn)移

方案/報告清潔驗證

計劃清潔驗證

風(fēng)險評估清潔驗證

分析方法清潔驗證

方案/報告驗證狀態(tài)維護計劃驗證狀態(tài)

監(jiān)控SOP更新/再驗證清潔驗證的最大允許殘留量計算要求MACO：最大允許殘留量MTDD：前一產(chǎn)品最低日治療劑量PDE：每日允許暴露量MBS：下一產(chǎn)品的批量TDD：下一產(chǎn)品的日服用量清潔驗證的分組法應(yīng)用分組類型清洗方法分組清洗劑分組產(chǎn)品分組設(shè)備分組2341符合ICHQ9的典型質(zhì)量風(fēng)險管理流程概述此圖中并未標(biāo)明判斷節(jié)點，因為在此過程中的任何一個點均可能需要做出判斷。這些判斷可能會返回上一步，并進一步尋找信息，對風(fēng)險模型進行調(diào)整，甚至根據(jù)可以支持這個判斷的信息來終止風(fēng)險管理流程。清潔驗證風(fēng)險評估清潔驗證的魚骨圖預(yù)防不成功的清潔驗證人員材料測量設(shè)備環(huán)境方法人員

根據(jù)此魚骨圖對影響清潔驗證的所有因素進行分析，確定每個影響因素應(yīng)該如何控制，制訂相應(yīng)的控制方法。風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估HVAC的級別溫濕度清潔設(shè)備儲存的條件環(huán)境清潔驗證風(fēng)險評估HVAC的級別（非關(guān)鍵）環(huán)境因素對清潔驗證的影響至關(guān)重要，一個良好的環(huán)境能夠保證

清潔驗證順利的進行。環(huán)境因素嚴(yán)重影響著清潔驗證過程中的微

生物殘留項目，不同級別的環(huán)境有不同的微生物和塵粒數(shù)要求，

在進行清潔驗證之前，必須確保HVAC系統(tǒng)PQ已經(jīng)完成，不同級

別不同的測試項目

--A級/B級/C級/D級空調(diào)管路清洗：目視合格清潔驗證風(fēng)險分析房間溫濕度（非關(guān)鍵）GMP要求

--必要的溫濕度要求

--公司可根據(jù)不同的工藝確定房間清洗：目視合格清潔驗證風(fēng)險評估清潔設(shè)備儲存的條件（關(guān)鍵）清洗后的設(shè)備必須儲存在干燥的環(huán)境中，必要時增加外來的覆蓋

物，因為一個潮濕的環(huán)境很容易促進微生物的滋長。

--干凈設(shè)備保存時間（CEHT）

--臟設(shè)備保存時間（DEHT）保存時間主要針對微生物測試風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估分析方法取樣方法清洗SOP的T.A.C.T方法清潔驗證風(fēng)險評估分析方法（關(guān)鍵）清潔驗證前，要完成清潔驗證相關(guān)的分析方法驗證；分析方法最好專門針對被檢測物；只要最差條件的殘留限度中包含所有的被分析物，可以采用非特定

的分析方法，比如TOC；一般使用實驗室已經(jīng)有的分析方法；必須通過方法驗證證明分析方法的適用性。清潔驗證風(fēng)險評估取樣方法（關(guān)鍵）取樣方法應(yīng)該與分析方法驗證同時進行；取樣方法要進行回收率的研究，回收率應(yīng)該包括如下內(nèi)容；

--直接分析加樣溶液確保理論的加樣量是準(zhǔn)確的；

--了解產(chǎn)品中是否有揮發(fā)性組分-如果有，你的理論加樣量和在干燥表面上存在的

數(shù)量將不一致；

--如果有揮發(fā)性組分，應(yīng)該考慮組分揮發(fā)量。

--以空白Coupon試驗作為對照，證明沒有來自于MOC表面或取樣材料的

干擾；

--空白的棉簽分析也可以作為棉簽法的空白對照-了解取樣材料對組分的影

響，有助于確認(rèn)取樣系統(tǒng)。取樣時要嚴(yán)格執(zhí)行取樣SOP。清潔驗證風(fēng)險評估清洗SOP的T.A.C.T（關(guān)鍵）清潔依據(jù)工藝控制；

--T=Time時間

--A=Action怎樣清潔

--C=Concentration濃度/化學(xué)性質(zhì)

--T=Temperature溫度

設(shè)備的清洗SOP是執(zhí)行清潔驗證的關(guān)鍵，在清潔驗證執(zhí)行前，清洗

SOP必須被批準(zhǔn)；清洗SOP中必須明確規(guī)定T.A.C.T參數(shù)，SOP必須清晰易懂，操作人

員必須清楚SOP的每一步的重要性。清潔也依據(jù)清潔的條件；

--W=Water水

--I=Individualperformingcleaning

清潔的人員

--N=Natureofsoil污染物的性質(zhì)

--S=Surfacebeingcleaned

被清潔的表面風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估人員培訓(xùn)經(jīng)驗細(xì)心其它干擾清潔驗證風(fēng)險評估培訓(xùn)（關(guān)鍵）檢查人員需要正式培訓(xùn)/證書檢查的流程要寫入SOP

--方法要有一致性檢查要求應(yīng)明確

--設(shè)備難清潔的位置

--設(shè)備拆卸的程度

--檢查工具/方法的標(biāo)準(zhǔn)化

--殘留物的類型：相關(guān)的產(chǎn)品/清洗工藝清潔驗證風(fēng)險評估經(jīng)驗（關(guān)鍵）取樣人員要盡量采用有經(jīng)驗的人員執(zhí)行，必須嚴(yán)格執(zhí)行取樣SOP；一般取樣人員要通過回收率考試方能執(zhí)行取樣；為避免操作人員的發(fā)揮，要反復(fù)對相關(guān)SOP進行培訓(xùn)，做到所有

人員操作的一致性。清潔驗證風(fēng)險評估細(xì)心&其它干擾取樣人員和清洗操作人員在執(zhí)行過程中一定要注意細(xì)節(jié)，對于某些

檢測方法具有很高的靈敏度，粗放的操作會對結(jié)果造成干擾。風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估材料清洗劑清洗工具水的質(zhì)量殘留物清潔驗證風(fēng)險評估清洗劑&清洗工具（關(guān)鍵）清洗劑

--成分單一、制藥行業(yè)允許的清洗劑

--測定清洗劑的殘留

--大宗芳香型（不允許）

--根據(jù)設(shè)備使用的清洗劑類型進行分組清洗工具

--沒有脫落物質(zhì)

--重要清洗劑變更導(dǎo)致清潔驗證重新進行清潔驗證風(fēng)險評估水的質(zhì)量（關(guān)鍵）不同的水代表不同的潔凈要求

--注射用水

--微生物

--內(nèi)毒素

--純化水

--微生物清潔驗證風(fēng)險評估殘留物（關(guān)鍵）清潔驗證執(zhí)行的焦點對公司內(nèi)部產(chǎn)品進行分組分類

--固體制劑

--液體制劑

--膏劑根據(jù)產(chǎn)品的毒性、溶解度、批量、最低治療劑量分類ProductBatchSize(Kg)MaximumDose(mg)MinimumDose(mg)EquipmentArea(in2)Meperidine

HCl340120025149513PentobarbitalNa38050020140000HydroxychloroquineSulfate850120020140000TartaricAcid7851000010140000Catyl

Zephiran20586585118482HypaqueNa285750003000118482MatenideAcetate34080000100118482PralidoximeChloride190400022097673PrimaquinePhosphatanazol(Steriod)1808005085000Metolazone42200.585000AmbenoniumChloride220300585000Triene60200050085000ProcessStreamAProcessStreamBProcessStreamCProcessStreamDProcessStreamEMeperidine

HClPentobarbitalNaCetyl

ZephirenPralidoximeChlorideDanazolHydroxychloroquineSulfateHypaqueNaPrimaquinePhosphateMatelazoneTartaricAcidMafenideAcetateAmbenoniumChlorideTriene1000000Tox.RiskRanking＜200mg/kgHigh200-2000mg/kgModetate＞2000mg/kgLow清潔驗證風(fēng)險評估—案例ProductProcessStreamSolubilitySolubilityRiskRankingLD50Tox，RiskRankingTTCpHMeperidineHClASoluableinWaterLow170mg/kg500mg/kgModerate10ug/Day3.5to6.0PentobarbitalNaBSoluableinWaterLow290mg/kgModerate10ug/DayN/AHydroxychloroquineSulfateBSoluableincoldwaterLow1240mg/kgModerate10ug/Day3.5to5.5TartaricAcidBSoluableinWaterLow7500mg/kgLow100ug/Day3.0to4.5CotylZophiranCSoluableinWaterLow240mg/kgModerate10ug/Day3.0to4.5HypaqueNaCSoluableinWaterLow11400mg/kgHigh1ug/Day5.5to6.5MalenideAcetateCSoluableinWaterLow600mg/kgModerate10ug/Day6.5to7PralidoximeChlorideDSoluableinWaterLow168mg/kgHigh1ug/Day4to5PrimaquinePhosphateDSoluableinWaterLow66mg/kgHigh1ug/Day3.5to5.5Danazol(Steriod)EInsoluableinWaterSoluableinAcetoneHigh4830mg/kgLow100ug/Day7.5MeiolazineEInsoluableinWater60.3mg/LSoluableinMethonalModerate60mg/kgHigh1ug/Day7.5AmbenoniumChlorideESoluableinWaterLow200mg/kgModerate10ug/Day7.5TrieneEInsoluableinWaterHigh55mg/kgHigh1ug/Day6.5清潔驗證風(fēng)險評估—案例風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估測量分析取樣設(shè)備的校準(zhǔn)回收率試驗清潔驗證風(fēng)險評估分析&取樣（關(guān)鍵）樣品分析所用的所有儀器必須進行檢定，并在有效期內(nèi)；樣品檢測及分析要嚴(yán)格按照相關(guān)SOP進行。清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的校準(zhǔn)-1（關(guān)鍵）校準(zhǔn)的定義；

--根據(jù)被認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)，對設(shè)備的滿量程或使用量程進行測試（如果需要，

也要進行調(diào)整），以確保他們的準(zhǔn)確性；

--為產(chǎn)品、設(shè)備和員工的安全所需要；

--GMP中有要求。清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的校準(zhǔn)-2（關(guān)鍵）校準(zhǔn)要考慮的因素；

--要求證明該校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)有可追溯性；

--在任何操作之前，確認(rèn)所有工藝設(shè)備和儀器的校準(zhǔn)狀態(tài)；

--任何會影響到校準(zhǔn)的事故要報告，以確保校準(zhǔn)結(jié)果是有效的或具有重現(xiàn)性；

--確保規(guī)程清晰明確，包括要明確寫出何時需要調(diào)整-定義允許范圍一定要認(rèn)真

--IQ/OQ應(yīng)該能證實儀器范圍和準(zhǔn)確度對于要求的工藝控制能力是合適的。校準(zhǔn)和清潔

--對于所有要保證T.A.C.T的設(shè)備，都需要校準(zhǔn)；

--考慮傳感器（例如，電動噴淋球上的傳感器）是否是校準(zhǔn)的一部分或者PM

程序的一部分；

--確保工藝檢測/控制和清潔檢測/控制的公用儀表的量程和精確度都適用于這

兩個功能。清潔驗證風(fēng)險評估回收率試驗（關(guān)鍵）完成不同材質(zhì)回收率，進行對比，為降低風(fēng)險，選擇最低回收率；一個人進行3次操作；應(yīng)大于或等于50%三次結(jié)果RSD應(yīng)不大于20%。ProductFromStainlessSteelFromSiliconeFormglass500ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppm500ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppm500ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppmMeperidneHCl0.780.870.810.880.870.340.430.540.540.550.750.850.830.850.85PentobarbitalNa0.980.990.930.940.970.670.540.540.450.230.880.80.810.850.66HydroxychloroqulneSulfate0.951.11.010.930.980.450.530.340.450.440.980.930.931.011.2TariaricAcid0.970.960.950.960.910.560.560.540.570.580.670.720.730.770.78CetylZephifan0.870.910.920.910.910.590.060.560.540.450.780.810.870.880.91MenfenideAcelele0.790.810.820.880.90.50.540.50.510.520.790.810.820.820.83PrimaquinePhosphate0.780.810.780.790.790.540.450.550.550.570.890.890.850.830.84Danazol(Steriod)0.680.780.770.760.750.50.560.450.560.540.560.670.690.70.71Metolazone0.450.560.670.670.690.540.540.530.590.580.670.710.730.710.71AmbenoniumChlofide0.890.880.870.890.910.310.320.460.470.510.780.770.780.780.79Triene0.450.560.550.550.670.320.360.450.560.56CleaningAgernsCIP1000.970.980.970.980.980.960.940.890.910.98CIP2000.960.960.970.970.970.940.690.660.960.89AverageformSurface0.820.860.860.860.830.530.530.530.570.55WorstCassConcentration(lppm)清潔驗證風(fēng)險評估—案例風(fēng)險分析清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備清洗設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備設(shè)備材料幾何形狀清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸的表面是清潔驗證成功的關(guān)鍵；我們應(yīng)該準(zhǔn)備什么？

--設(shè)備設(shè)計/建造

--設(shè)備性能

--取樣點的選擇

--設(shè)備性能文件設(shè)備的特點清潔驗證風(fēng)險評估根據(jù)cGMP生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施應(yīng)該被設(shè)計為易于清潔和維護-其它關(guān)鍵

的屬性應(yīng)取決于生產(chǎn)工藝的特點

--弧形角

--焊縫

--密封接縫或裂縫，如需要（使用不受溫度影響的/耐化學(xué)腐蝕的防漏劑

或密封劑）

--衛(wèi)生法蘭連接

--最小的死角

--具有坡度

--可以排空

--使用無添加，不產(chǎn)生反應(yīng)，不吸收的材料

--平滑，拋光處理設(shè)備的設(shè)計和構(gòu)造清潔驗證風(fēng)險評估現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計調(diào)研調(diào)研設(shè)備找出設(shè)計中的缺陷找出有缺陷的風(fēng)險盡量降低風(fēng)險排序時，用設(shè)備同產(chǎn)品是否接

觸的性質(zhì)對設(shè)備的每個部分進

行排序是有幫助的是否接觸產(chǎn)品？是否關(guān)鍵點（污染物可能不均一的分布在下一批產(chǎn)品中的點或可能與高活性物質(zhì)接觸的點）非關(guān)鍵點或偶爾接觸高風(fēng)險低風(fēng)險特性高風(fēng)險低風(fēng)險被調(diào)查的設(shè)備單元降低高風(fēng)險可能的措施坡度/自由排放非自由排放自由排放XXX再施工，強制流動和強制干燥無添加劑/無反應(yīng)性/無吸收性的MOC主操作控制器MOC不易清潔MOC易于清潔XXX再施工，特別考慮清潔活動/化學(xué)物質(zhì)，增強監(jiān)測/測試以確認(rèn)清潔效果表面光滑，經(jīng)過拋光處理表面沒有設(shè)計，表面光滑處理或表面處理有很大損害表面光滑，經(jīng)過拋光處理和圓滑處理XXX表面光滑再處理，加強清洗活動/化學(xué)物質(zhì)加強監(jiān)測/測試以確認(rèn)清潔效果清潔驗證風(fēng)險評估-案例性能高風(fēng)險低風(fēng)險被調(diào)查的設(shè)備單元減低高風(fēng)險可能的措施弧形角非弧形角并且是產(chǎn)品接觸關(guān)鍵點弧形或非產(chǎn)品接觸關(guān)鍵點XXX選擇合適的清潔工具，清洗過程的特別操作指引接合處未密封或密封劑不適合嚴(yán)格的清潔條件用正確的材料密封或?qū)Ξa(chǎn)品/清潔不關(guān)鍵XXX更換密封劑，在那個位置使用不同的化學(xué)物質(zhì)或工具，更頻繁的預(yù)防維護或更換盲管段調(diào)查有盲管或管道方向會滯留產(chǎn)品和液體沒有盲管段或方向性要求不高XXX再造，拆卸清潔或CIP后拆卸檢查和額外的離線清洗清潔驗證風(fēng)險評估-案例產(chǎn)品風(fēng)險設(shè)備設(shè)計風(fēng)險高低高通過改造降低風(fēng)險是最好的行動計劃重新施工仍然是最好的，但程序上的改進也可能滿足要求低設(shè)備不可能有問題，但是要注意清洗程序的設(shè)計不用擔(dān)心清潔驗證風(fēng)險評估清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-1（目標(biāo)）采集：

--設(shè)備設(shè)計數(shù)據(jù)

--MOC/表面處理/幾何學(xué)

--難以清潔點

--清洗SOP和清洗劑的類型

--設(shè)備表面積數(shù)據(jù)

--設(shè)備系列數(shù)據(jù)開發(fā)：

--回收率研究-MOC一覽表

--取樣點的識別

--取樣方法的確定

--按與清潔程序和清洗劑相關(guān)性

對設(shè)備進行分組或分類

--同組/類等效原理

--限度確定清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-2（現(xiàn)場評估）設(shè)定設(shè)備優(yōu)先權(quán)-（新的，非專用的主要的，下游的，非專用的，

次要的，上游的等等）識別潛在的等效的設(shè)備--設(shè)備設(shè)計數(shù)據(jù)啟動評估

--識別產(chǎn)品接觸的工藝設(shè)備的材質(zhì)和接觸點

--利用圖紙，供應(yīng)商審計，現(xiàn)場檢測

--獲得整個設(shè)備產(chǎn)品接觸表面積值

--列出設(shè)備的清洗操作規(guī)程和清洗劑

--難于清洗的點應(yīng)與操作者面談清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-3（現(xiàn)場評估）重審任何潛在等效設(shè)備等效性審核應(yīng)該包括

--制造/模式/幾何外形/特點

--規(guī)模/尺寸/容量

--材質(zhì)/表面光滑度

--安裝和運行確認(rèn)等效性

--工藝中相同位置/作用等效性還基于

--用同一個程序清洗

--用同一種清洗劑清洗

--產(chǎn)品設(shè)備鏈的公用清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-4（現(xiàn)場評估）識別取樣點和取樣技術(shù)取樣點的選擇應(yīng)基于

--難以清洗和幾何形狀復(fù)雜的點-危險點

--可能不成比例的對下一工序造成污染的點（比如，灌裝針頭，排放閥，

沖模，管道等）-關(guān)鍵點

--殘留物對材質(zhì)和表面處理有親和性

--工藝中的作用可能導(dǎo)致殘留物積聚或難以清洗殘留物取樣點的數(shù)量基于

--取樣點的數(shù)量適合于以上描述的情況

--設(shè)備的總尺寸清潔驗證風(fēng)險評估設(shè)備的性能-5（舉例）1.設(shè)備名稱2.設(shè)備編號3.設(shè)備描述和工藝過程中的作用

--關(guān)鍵設(shè)計特點

--關(guān)鍵性能（特別是影響清洗的性能）

--關(guān)鍵點或熱點

--等效性依據(jù)（如需要）

4.材質(zhì)、原料、位置5.取樣點選擇依據(jù)和取樣方法6.采樣點的數(shù)碼