臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析2024/12/41臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第1頁(yè)例:服用某降壓藥治療高血壓病人病人服用給定降壓藥，同時(shí)服用其它藥品，鍛煉，低鹽食物，。。。病人年紀(jì)，病程，病情，依從性不一樣，。。。假如治療結(jié)果有效，是否就是該藥品有效？2024/12/42臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第2頁(yè)設(shè)計(jì)總結(jié)三要素:受試對(duì)象，處理原因，效應(yīng)四標(biāo)準(zhǔn):對(duì)照，隨機(jī)，重復(fù)，均衡偏倚控制:選擇，主觀，脫失，校正。。。2024/12/43臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第3頁(yè)目錄

一、概述二、數(shù)據(jù)核查三、統(tǒng)計(jì)分析集四、病例入組與試驗(yàn)完成情況五、基線特征描述六、有效性評(píng)價(jià)七、安全性評(píng)價(jià)八、結(jié)論2024/12/44臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第4頁(yè)數(shù)據(jù)分析基于臨床試驗(yàn)方案（注冊(cè)）關(guān)鍵點(diǎn):試驗(yàn)完成情況總結(jié)藥品/器械試驗(yàn)結(jié)果有效性、安全性評(píng)價(jià)一、概述2024/12/45臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第5頁(yè)統(tǒng)計(jì)分析匯報(bào)主要內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)總體設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析集有效性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)結(jié)論2024/12/46臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第6頁(yè)

匯報(bào)撰寫流程數(shù)據(jù)核查統(tǒng)計(jì)分析集定義病例入組與試驗(yàn)完成情況基線描述有效性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)結(jié)論2024/12/47臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第7頁(yè)1.核查內(nèi)容:數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等2.SAS程序核查后，人工校對(duì)（主要指標(biāo)）3.盲態(tài)審核后，鎖定數(shù)據(jù)、揭盲數(shù)據(jù)鎖定時(shí)組別（A/B組）

分析結(jié)束時(shí)組別（試驗(yàn)/對(duì)照）二、數(shù)據(jù)核查二次揭盲2024/12/48臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第8頁(yè)統(tǒng)計(jì)分析集確定標(biāo)準(zhǔn):ITT(IntenttoTreatment):意向性治療標(biāo)準(zhǔn)PP(Per-Protocol):符合方案標(biāo)準(zhǔn)

*數(shù)據(jù)集定義在揭盲前三、統(tǒng)計(jì)分析集2024/12/49臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第9頁(yè)

FAS/PPS/SS全分析集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）:指盡可能靠近符合意向性治療標(biāo)準(zhǔn)受試者集符合方案集（PerProtocolSet，PPS）:充分依從于試驗(yàn)方案受試者集，全分析集子集安全性數(shù)據(jù)集（SafetySet，SS）:包含全部隨機(jī)化后最少接收一次治療受試者集2024/12/410臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第10頁(yè)全部療效指標(biāo)分別用FAS和PPS分析

--------普通以FAS結(jié)論為主安全性分析采取SS

2024/12/411臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第11頁(yè)各中心入組及完成試驗(yàn)病例數(shù)各數(shù)據(jù)集（FAS、PPS、SS）組成描述脫落、剔除病例清單觀察指標(biāo)缺失清單四、病例入組與試驗(yàn)完成情況2024/12/412臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第12頁(yè)例入組病例及安全性、有效性分析集

試驗(yàn)組（%）對(duì)照組（%）累計(jì)(%)隨機(jī)入組120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成試驗(yàn)114(95.00)110(91.67)224(93.33)試驗(yàn)期間脫落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脫落原因

不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)

失訪2(1.67)7(5.83)9(3.75)

其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集

FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2024/12/413臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第13頁(yè)試驗(yàn)期間脫落病例清單中心號(hào)藥品號(hào)治療分組入組時(shí)間中止試驗(yàn)時(shí)間脫落原因1096A組05260721失訪2023A組04300529不良事件2101A組04240522不良事件5156A組04230618失訪5160A組05140802其它2112B組05220607失訪3048B組05170518不良事件5235B組05070521失訪2024/12/414臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第14頁(yè)未進(jìn)入FAS、PPS人群者清單中心號(hào)藥品號(hào)治療分組未入PPS人群原因未入FAS人群原因19A組基線主要療效指標(biāo)缺失基線主要療效指標(biāo)缺失196A組未完成試驗(yàn)

218A組訪視時(shí)間間隔過(guò)長(zhǎng)

2101A組未完成試驗(yàn)

2183A組合并用藥違反方案

3114A組未完成試驗(yàn)

576A組Cr>133,符合排除標(biāo)準(zhǔn)

219B組未完成試驗(yàn)

2112B組未完成試驗(yàn)無(wú)用藥統(tǒng)計(jì)及用藥后評(píng)570B組用藥時(shí)間不足11周

5225B組訪視時(shí)間間隔過(guò)長(zhǎng)

2024/12/415臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第15頁(yè)基線定義為隨機(jī)入組時(shí)間病例特征普通包含:人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情況等分中心/處理組別進(jìn)行描述基線描述分析采取FAS數(shù)據(jù)集五、基線特征描述2024/12/416臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第16頁(yè)基線描述統(tǒng)計(jì)指標(biāo)定量資料:正態(tài)---均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小、最大值非正態(tài)---中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小、最大值定性資料:各分類頻數(shù)(陰性數(shù)、陽(yáng)性數(shù))、組成比等級(jí)資料:各等級(jí)頻數(shù)、組成比2024/12/417臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第17頁(yè)

入組病例人口學(xué)特征

FASPPS對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組性別

男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)累計(jì)31663066年紀(jì)

N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57

低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066腫瘤分化程度中分化n(%)高分化n(%)累計(jì)2024/12/418臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第18頁(yè)6.1概述6.2有效性分析內(nèi)容6.3中心效應(yīng)6.4亞組分析六、有效性分析2024/12/419臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第19頁(yè)6.1

概述分別分析主要、次要療效指標(biāo)分別對(duì)FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析包含統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷2024/12/420臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第20頁(yè)6.2有效性分析內(nèi)容統(tǒng)計(jì)描述:按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)、前后差值等描述統(tǒng)計(jì)推斷:按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)等比較結(jié)果匯報(bào):假設(shè)檢驗(yàn)類型（等效/優(yōu)效/非劣效，單側(cè)/雙側(cè)）統(tǒng)計(jì)分析方法參數(shù)預(yù)計(jì)、置信區(qū)間、P值2024/12/421臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第21頁(yè)假設(shè)檢驗(yàn)類型優(yōu)效(Superiority):

“試驗(yàn)組(E)優(yōu)于對(duì)照組(C)”等效(Equivalence):

“試驗(yàn)組(E)與對(duì)照組(C)相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority):

“試驗(yàn)組(E)

比對(duì)照組(C)差但不多”2024/12/422臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第22頁(yè)不一樣假設(shè)檢驗(yàn)類型結(jié)論非劣效性檢驗(yàn):97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥）>-△P<0.025（單側(cè)檢驗(yàn)），★試驗(yàn)藥不差于陽(yáng)性對(duì)照藥97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥）<-△P>0.025，★無(wú)法判斷試驗(yàn)藥是否不差于陽(yáng)性對(duì)照藥注:△代表有臨床意義差異2024/12/423臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第23頁(yè)等效性檢驗(yàn):-△<95%CI（A藥療效-B藥療效）<△P1<0.025且P2<0.025（單側(cè)檢驗(yàn)），★A藥等效于B藥95%CI（A藥療效-B藥療效）<-△或95%CI（A藥療效-B藥療效）>△P1>0.025或P1>0.025★無(wú)法判斷A藥是否等效于B藥2024/12/424臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第24頁(yè)優(yōu)效性檢驗(yàn):97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥）>△P<0.025（單側(cè)檢驗(yàn)），★試驗(yàn)藥優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥）<△P>0.025，★無(wú)法判斷試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥2024/12/425臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第25頁(yè)注意療效判斷標(biāo)準(zhǔn)必須與試驗(yàn)方案一致療效比較應(yīng)該考慮協(xié)變量影響

(年紀(jì),性別,病情,病程,中心效應(yīng)…)2024/12/426臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第26頁(yè)慣用統(tǒng)計(jì)分析方法

2024/12/427臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第27頁(yè)1）試驗(yàn)組與對(duì)照組療前各指標(biāo)同質(zhì)性比較

定量資料用t檢驗(yàn)

定性資料用

2檢驗(yàn),或確切概率

等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn)平行對(duì)照資料分析思緒2024/12/428臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第28頁(yè)2）各指標(biāo)療前與療后比較

定量資料用配對(duì)t檢驗(yàn)定性資料用

2檢驗(yàn)或確切概率等級(jí)資料用符號(hào)秩和檢驗(yàn)2024/12/429臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第29頁(yè)3）各組各指標(biāo)療前與療后差值比較

定量資料用t檢驗(yàn)等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn)2024/12/430臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第30頁(yè)有效性評(píng)價(jià)舉例(定量指標(biāo))基線和不一樣訪視點(diǎn)及其改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)算例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值協(xié)方差分析模型對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)改變進(jìn)行組間比較，考慮基線、分組、中心作用,計(jì)算各組均數(shù)、95%CI各中心結(jié)果一致性檢驗(yàn):模型中增加分組與中心交互項(xiàng)對(duì)每組各指標(biāo)治療前后改變采取配對(duì)t檢驗(yàn)比較2024/12/431臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第31頁(yè)評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥有效性,采取隨機(jī)、雙盲雙模擬、非劣效、多中心臨床研究整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程歷時(shí)18周,其中藥品治療16周以16周測(cè)定HbA1c相對(duì)基線(0周)改變值作為主要療效指標(biāo)。依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)要求,假如試驗(yàn)組HbA1c不比陽(yáng)性對(duì)照藥差0.3,即可判定試驗(yàn)藥有效例2024/12/432臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第32頁(yè)1）主要療效指標(biāo)治療前后改變2024/12/433臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第33頁(yè)2）各中心主要療效指標(biāo)治療前后改變2024/12/434臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第34頁(yè)3）主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析2024/12/435臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第35頁(yè)4）主要療效指標(biāo)有效性分析2024/12/436臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第36頁(yè)有效性判定:

試驗(yàn)組–對(duì)照組差值95%CI不支持非劣支持非劣()0對(duì)照組好試驗(yàn)組好

0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持優(yōu)效注:此處療效指標(biāo)（終點(diǎn)-基線)為負(fù)數(shù)，越小代表療效越好2024/12/437臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第37頁(yè)6.3

中心效應(yīng)定義:試驗(yàn)效應(yīng)在不一樣中心存在差異檢驗(yàn)是否存在中心效應(yīng)校正中心效應(yīng):定量---協(xié)方差分析定性---CMH檢驗(yàn)生存分析資料---Cox百分比風(fēng)險(xiǎn)模型2024/12/438臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第38頁(yè)例2024/12/439臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第39頁(yè)有效率評(píng)價(jià)中心間有效率一致性---Breslow-Day檢驗(yàn)DF=4,P=0.7037,各中心有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正中心效應(yīng)---CMH檢驗(yàn)DF=1,P<0.001,扣除中心效應(yīng)后,試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,試驗(yàn)組有效率高于撫慰劑對(duì)照組。2024/12/440臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第40頁(yè)6.4

亞組分析探索性:事先無(wú)計(jì)劃驗(yàn)證性:方案中預(yù)先計(jì)劃方可做為申報(bào)注冊(cè)依據(jù)常見(jiàn)亞組:病情輕重、疾病亞型等注意事項(xiàng):事先明確計(jì)劃確保檢驗(yàn)功效檢驗(yàn)水準(zhǔn)α適當(dāng)調(diào)整（屢次比較)2024/12/441臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第41頁(yè)不良事件清單:與治療關(guān)系，嚴(yán)重程度，時(shí)間，轉(zhuǎn)歸等比較不良事件發(fā)生率包含因不良事件而退出病例七、安全性分析2024/12/442臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第42頁(yè)不良反應(yīng)清單編號(hào)年紀(jì)性別中心組別不良嚴(yán)重與試驗(yàn)出現(xiàn)消失反應(yīng)程度關(guān)系時(shí)間時(shí)間

4851男1試驗(yàn)藥疼痛中可能開始2周

4924女2撫慰劑皮疹輕可能無(wú)開始3周11243女2試驗(yàn)藥嘔吐中極可能1周停藥后