多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤一、概述漿細(xì)胞病（plasmacelldyscrasia）系指克隆性漿細(xì)胞或產(chǎn)生免疫球蛋白的B淋巴細(xì)胞過度增殖所引起的一組疾病。包括:多發(fā)性骨髓瘤、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、漿細(xì)胞瘤（包括孤立性漿細(xì)胞瘤和髓外漿細(xì)胞瘤）、漿細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、重鏈病、輕鏈沉積病、原發(fā)性系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性、POEMS綜合征。一、概述多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病。特征為:骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），相關(guān)器官或組織損傷。常見臨床表現(xiàn)為:骨痛、貧血、腎功能損害、血鈣增高、感染。病因不明可能因素:遺傳、電離輻射、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染、抗原刺激等。遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性:是其主要特征，表現(xiàn)為明顯多變的染色體異常核型。二、病因和發(fā)病機(jī)制（一）骨骼損害（二）貧血（三）腎功能損害（四）高鈣血癥（五）感染（六）高黏滯綜合征（七）出血傾向（八）淀粉樣變性（九）神經(jīng)系統(tǒng)損害（十）髓外浸潤二、臨床表現(xiàn)1.表現(xiàn):骨痛為常見癥狀，以腰骶部最多見，其次為胸部和下肢?？砂l(fā)生病理性骨折。2.機(jī)制:破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性失衡。（一）骨骼損害（二）貧血常見,多為輕、中度貧血,與骨髓瘤細(xì)胞浸潤抑制造血、腎功能不全等有關(guān)。二、臨床表現(xiàn)（三）腎功能損害①游離輕鏈（本周蛋白）沉積在腎小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)；②高血鈣；③尿酸過多；④腎臟淀粉樣變性,高黏滯綜合征和骨髓瘤細(xì)胞浸潤等。1.表現(xiàn):蛋白尿、血尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。2.急性腎衰竭常見原因:脫水、感染、靜脈腎盂造影。3.慢性腎衰竭的原因:二、臨床表現(xiàn)正常免疫球蛋白及中性粒細(xì)胞減少,免疫力下降,容易發(fā)生各種感染甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。（四）高鈣血癥2.發(fā)生機(jī)制:溶骨性改變，腎功能不全。（五）感染1.表現(xiàn):食欲不振、嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等。二、臨床表現(xiàn)（六）高黏滯綜合征血清中M蛋白增多,血液黏滯性高,引起血流緩慢、組織淤血、缺氧。部分病人的M蛋白成分為冷球蛋白,出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。1.表現(xiàn):頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、視力障礙、充血性心力衰竭、意識障礙甚至昏迷。2.發(fā)生機(jī)制:二、臨床表現(xiàn)1.常見表現(xiàn):鼻出血、牙齦出血、皮膚紫癜。（七）出血傾向②凝血障礙:M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合；M蛋白可直接影響凝血因子的活性。①血小板減少,且M蛋白包在血小板表面,影響血小板的功能。2.發(fā)生機(jī)制:③血管壁因素:高免疫球蛋白血癥；淀粉樣變性損傷血管壁。二、臨床表現(xiàn)少數(shù)病人可發(fā)生。常見舌體、腮腺腫大、心臟擴(kuò)大、腹瀉或便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變、肝腎功能損害等。心肌淀粉樣變性可猝死。（八）淀粉樣變性2.病因:包括骨髓瘤細(xì)胞浸潤、腫塊壓迫、高鈣血癥、高粘滯綜合征、淀粉樣變性、單克隆輕鏈和（或）其片段的沉積等。（九）神經(jīng)系統(tǒng)損害1.表現(xiàn):肌肉無力、肢體麻木、痛覺遲鈍等；嚴(yán)重者可有脊髓壓迫。二、臨床表現(xiàn)3.口腔及呼吸道等軟組織2.其他組織:如甲狀腺、腎上腺、卵巢、睪丸、肺、皮膚、胸膜、心包、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（十）髓外浸潤1.肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟多見:肝脾腫大一般為輕度。二、臨床表現(xiàn)多為正常細(xì)胞正色素性貧血,紅細(xì)胞呈緡錢狀排列。白細(xì)胞總數(shù)正常或減少,晚期可見大量漿細(xì)胞。血小板計(jì)數(shù)多正常,有時可減少。（一）血象三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（二）骨髓骨髓中漿細(xì)胞異常增生,大小形態(tài)不一,成堆出現(xiàn),可見1～4個核仁,可見雙核或多核漿細(xì)胞。血清中出現(xiàn)M蛋白是本病的突出特點(diǎn)，常用以下方法檢測分型:①血清蛋白電泳；②免疫球蛋白定量；③血清總蛋白、白蛋白定量檢測；④輕鏈定量，輕鏈κ/λ比值；⑤血清免疫固定電泳；⑥血清游離輕鏈定量及受累與非受累游離輕鏈的比值。（三）血M蛋白鑒定三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查尿常規(guī)可出現(xiàn)蛋白尿、血尿和管型尿。24小時尿輕鏈、尿免疫固定電泳檢測。約半數(shù)病人尿中出現(xiàn)本周蛋白（BenceJonesprotein）。本周蛋白即從病人的腎臟排出的輕鏈,為κ鏈或λ鏈。（四）尿液檢查三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（五）血液學(xué)檢查三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查1.血鈣、磷、堿性磷酸酶測定2.血清β2-微球蛋白3.血清總蛋白、白蛋白4.C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）5.肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）FISH敏感性好。del（13）、亞二倍體、t（4；14）、del（17p）、t（14；16）、t（14；20）等提示預(yù)后差。（六）細(xì)胞遺傳學(xué)三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（七）影像學(xué)檢查骨病變X線表現(xiàn):①典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處。②病理性骨折。③骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)四、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期與鑒別診斷有癥狀骨髓瘤（活動性骨髓瘤）需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)需滿足以下第1條及第2條,加上第3條中任何1項(xiàng)（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)四、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期與鑒別診斷注:a校正血清鈣（mmol/L）=血清總鈣（mmol/L）－0.025×血清白蛋白濃度（g/L）+1.0（mmol/L）3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)（2）無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常（SLiM）

1）[S]骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%2）[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥1003）[M]MRI檢查出現(xiàn)＞1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)四、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期與鑒別診斷無癥狀性骨髓瘤需滿足以下第3條,加上第1條和/或第2條無癥狀性骨髓瘤需滿足以下第3條,加上第1條和/或第2條無癥狀性骨髓瘤需滿足以下第3條,加上第1條和/或第2條無癥狀性骨髓瘤需滿足以下第3條,加上第1條和/或第2條根據(jù)異常增殖的免疫球蛋白類型分為IgG、IgA、IgD.IgM、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型每一種分為κ型和λ型（二）分型四、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期與鑒別診斷（三）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系和國際分期體系及修訂的國際分期體系（R-ISS）分期四、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期與鑒別診斷分期分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期滿足以下所有條件

1.血紅蛋白＞100g/L

2.血清鈣≤2.65mmol/L（11.5mg/dl）

3.骨骼X線片：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬切凸铝⑿詽{細(xì)胞瘤

4.血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低：1）IgG＜50g/L；2）IgA＜30g/L；3）本周蛋白＜4g/24h

Ⅱ期不符合Ⅰ和Ⅲ期的所有病人

Ⅲ期滿足以下1個或多個條件

1.血紅蛋白＜85g/L

2.血清鈣＞2.65mmol/L（11.5mg/dl）

3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處

4.血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率高：1)IgG＞70g/L；2)IgA＞50g/L；3）本周蛋白＞12g/24h亞型A亞型腎功能正常，肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177μmol/L（2.0mg/dl）B亞型腎功能不全，肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177μmol/L（2.0mg/dl）Durie-Salmon分期體系1.Durie-Salmon分期體系四、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期與鑒別診斷Durie-Salmon分期體系2.國際分期體系(ISS)及修訂的國際分期體系(R-ISS)分期ISS的標(biāo)準(zhǔn)R-ISS的標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ血清β2-微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/LISSⅠ期和非細(xì)胞遺傳學(xué)高危同時LDH水平正常Ⅱ介于Ⅰ期和Ⅲ期之間介于R-ISSⅠ期和Ⅲ期之間Ⅲ血清β2-微球蛋白≥5.5mg/LISSⅢ期同時細(xì)胞遺傳學(xué)高危*或者LDH水平高于正常注:*細(xì)胞遺傳學(xué)高危指間期熒光原位雜交檢出del（17p），t（4；14），t（14；16）（四）鑒別診斷四、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期與鑒別診斷2.意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。4.AL型淀粉樣變性。3.華氏巨球蛋白血癥（WM）。1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥。5.引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病。1.對有癥狀的MM應(yīng)采用系統(tǒng)治療,包括誘導(dǎo)、鞏固治療（含干細(xì)胞移植）及維持治療。（一）治療原則五、治療2.對適合自體移植的病人,誘導(dǎo)治療中避免使用干細(xì)胞毒性藥物。3.無癥狀骨髓瘤:暫不推薦治療。五、治療5.異基因造血干細(xì)胞移植:年輕、高危、復(fù)發(fā)難治病人可考慮。6.支持治療:骨病、高鈣血癥、腎功能不全、貧血、感染、凝血/血栓、高黏滯血癥等的治療。2.自體造血干細(xì)胞移植:腎功能不全及老年并非移植禁忌證；早期移植無時間生存期更長。4.維持治療:硼替佐米、來那度胺、沙利度胺單藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。3.鞏固治療:誘導(dǎo)治療或移植后獲最大療效的病人，可采用原誘導(dǎo)方案短期鞏固治療2～4個療程。1.誘導(dǎo)治療:年齡、體能及共存疾病狀況決定病人是否適合造血干細(xì)胞移植；移植候選病人誘導(dǎo)治療不宜長于4～6個療程。（二）有癥狀骨髓瘤的治療六、預(yù)后自然病程具有高度異質(zhì)性。生存期差別較大，中位生存期約3～4年，有些病人可存活10年以上。影響預(yù)后的因素有:年齡；C-反應(yīng)蛋