抗腫瘤藥物及臨床評價

抗腫瘤藥物及臨床評價文檔ppt抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個階段抑制免疫功能的藥物細胞毒劑40年代50年代后調(diào)節(jié)免疫功能藥物70年代后抗惡性腫瘤藥物誘導(dǎo)分化劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑細胞毒類藥物維A酸干擾素抗癌藥凋亡誘導(dǎo)劑亞砷酸激酶抑制劑格列維克抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥血管生成抑制劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑腫瘤基因治療惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進展從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈但占所有腫瘤中90％的實體瘤治療效果不佳實體瘤治療效果不佳原因：藥物毒性反應(yīng)現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細胞選擇性不強,在殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織細胞也有損傷化療時用量受限的關(guān)鍵因素腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性化療失敗重要原因按生物化學(xué)機制分干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡一、抗腫瘤藥分類按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)抗腫瘤植物藥(紫杉醇)激素(雌激素)雜類(鉑類配合物和酶等)按藥物作用的周期或時相特異性周期特異性藥物：

烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)鉑類配合物周期非特異性藥物：

抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)長春堿類細胞生物學(xué)機制生物化學(xué)機制二、藥理作用機制細胞群體動力學(xué)1.無增殖能力或已分化2.靜止期(G0期)細胞3.增殖期細胞G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有絲分裂期細胞生物學(xué)機制腫瘤細胞群包括增殖細胞群靜止細胞群(G0期)生長比率(growthfraction,GF)=增殖細胞/全部腫瘤細胞腫瘤細胞增殖周期和藥物作用S期G1期G2期M期G0期細胞增殖周期死亡無增殖能力CCSACCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類長春堿類抗代謝藥G1/

S期,S/G2期,G2/M期存在調(diào)控機制抗腫瘤藥物通過影響細胞周期生化事件和調(diào)控機制對不同周期腫瘤細胞殺傷延緩細胞周期的時相過渡殺滅增殖周期各時相瘤細胞作用強、迅速殺滅腫瘤劑量反應(yīng)曲線接近直線CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺鉑類配合物：順鉑、卡鉑抗生素：絲裂、博萊霉素放線菌素僅對周期某時相細胞敏感對靜止期細胞不敏感作用較弱、較緩慢CCSAS期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷(Ara-C)巰嘌呤(6-MP)M期長春堿類細胞數(shù)%骨髓干細胞淋巴瘤細胞雜類(鉑類配合物和酶等)直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能阿糖胞苷(Ara-C)烷化劑,順鉑,絲裂霉素L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類按藥物作用的周期或時相特異性阿糖胞苷(Ara-C)氮芥(nitrogenmustard)CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進作用強、迅速殺滅腫瘤天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細胞對多數(shù)藥物不敏感阻礙RNA多聚酶合成RNA細胞生物學(xué)機制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡

嘌呤

嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管

巰嘌呤

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

羥基脲阿糖胞苷烷化劑,順鉑,絲裂霉素博萊霉素喜樹堿放線菌D阿霉素,柔紅霉素三尖杉酯堿L-門東酰胺酶長春堿類紫杉醇化療失敗重要原因天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細胞對多數(shù)藥物不敏感獲得性耐藥(acquiredresistance)最突出、最常見的是多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)或多向耐藥性(pleiotropicresistance)三、耐藥性機制天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細胞對多數(shù)藥物不敏感天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細胞對多數(shù)藥物不敏感現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細胞選擇性不強,在殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織細胞也有損傷直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)阻礙RNA多聚酶合成RNA烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)按藥物作用的周期或時相特異性雜類(鉑類配合物和酶等)對多種耐藥腫瘤療效較好氮芥(nitrogenmustard)干擾核酸生物合成的藥物劑量反應(yīng)曲線接近直線鉑類配合物：順鉑、卡鉑氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)multidrugresistance,MDR腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案可提高療效、降低毒性延緩耐藥常用抗腫瘤藥物此類藥物又稱抗代謝藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似主要作用于S期,為CCSA抑制核酸生物合成的藥物甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)結(jié)構(gòu)與葉酸相似與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍用于絨癌和兒童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝腎損害用藥一段時間后用甲酰四氫葉酸救援二氫葉酸還原酶抑制藥CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細胞對多數(shù)藥物不敏感氮芥(nitrogenmustard)化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似G2期：DNA合成后期阻礙RNA多聚酶合成RNA烷化劑,順鉑,絲裂霉素烷化劑,順鉑,絲裂霉素阿糖胞苷(Ara-C)腫瘤細胞增殖周期和藥物作用L-門冬酰胺為重要氨基酸鉑類配合物：順鉑、卡鉑CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能按藥物作用的周期或時相特異性根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案二氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷DNA合成受阻二氫葉酸還原酶MTX氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成另外,可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷,以偽品形式摻入RNA中用于消化和生殖泌尿腫瘤對骨髓和消化道毒性大脫發(fā)、肝腎損害胸苷酸合成酶抑制藥阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制DNA多聚酶摻入DNA中干擾其復(fù)制與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥成人急粒、單核細胞白血病嚴(yán)重骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)DNA多聚酶抑制藥破壞DNA結(jié)構(gòu)抑制拓撲異構(gòu)酶活性影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物化學(xué)性質(zhì)高度活潑具有一或兩個烷基烷基與細胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA均屬CCNSA烷化劑(alkylatingagents)最早治療惡性腫瘤的藥物含雙功能烷化基團用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogenmustard)順鉑(cisplatin)金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)抗瘤譜廣對睪丸癌效果最好頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好腎毒性鉑類配合物絲裂霉素

(mitomycinC)烷化作用與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)抑制DNA復(fù)制、或使DNA斷裂抗瘤譜廣骨髓抑制明顯而持久破壞DNA的抗生素喜樹堿(camptothecin,CPT)真核細胞拓撲結(jié)構(gòu)由拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)喜樹堿特異性地抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ活性拓撲異構(gòu)酶抑制藥嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄阻止mRNA形成干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物多肽類抗生素嵌入DNA雙螺旋G-C堿基之間與DNA成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶合成RNA抗瘤譜較窄有放療增敏作用放線菌素D(dactinomycin更生霉素)嵌入DNA堿基對之間阻止RNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制抗瘤譜廣療效高對耐藥腫瘤有效心臟毒性阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星)干擾核蛋白體功能干擾微管蛋白聚合影響氨基酸供應(yīng)抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物長春堿類結(jié)合腫瘤細胞微管蛋白、抑制其聚合紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯為CCSA外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性微管蛋白活性抑制藥紫杉醇

(paclitaxel)促微管聚合,抑解聚紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯對多種耐藥腫瘤療效較好對卵巢癌和乳腺癌療效獨特三尖杉酯堿(harringtonine)抑制蛋白合成起始階段分解核蛋白體CCNSA急粒