兒童嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南解讀(全文)

兒童嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南解讀（全文）嚴重膿毒癥對于成人來說，病死率相對較低，但仍是發(fā)達國家先進ICU中兒童死亡的主要原因。2002年兒科膿毒癥定義大會的召開，確定了兒童感染、膿毒癥、嚴重膿毒癥和多臟器功能障礙的概念。2004、2008年發(fā)布了嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南(簡稱指南)[\t"/CN115454201301/_blank"1,\t"/CN115454201301/_blank"2]，2012年來自30個國際組織的68位專家更新了2008版指南[\t"/CN115454201301/_blank"3]。新版指南納入的研究文獻及手稿更新至2012年秋天。2012版指南繼續(xù)采用GRADE(theGradingofRecommendations，Assessment，DevelopmentandEvaluation)分級系統(tǒng)。GRADE分級系統(tǒng)由推薦等級與證據(jù)強度兩部分構(gòu)成，前者為數(shù)字(1或2)，后者為字母A～D。在推薦等級方面，分為1級(文字表達為"推薦")、2級(文字表達為"建議")；推薦是指該措施有著良好的預期效果和經(jīng)濟效益；建議是指該措施可能有不可預知的不良反應和較低的經(jīng)濟效益。在證據(jù)強度方面，分為A、B、C、D四級，強度逐漸下降(見\t"/CN115454201301/_blank"表1)。表1證據(jù)強度分級1兒童膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克的定義和診斷1.1定義膿毒癥定義為存在(可疑或證實)的感染，并伴有感染的全身系統(tǒng)表現(xiàn)。嚴重膿毒癥定義為膿毒癥并臟器功能不全和組織低灌注。膿毒性休克指膿毒癥誘導的持續(xù)低血壓，對液體復蘇無效。膿毒癥誘導的組織低灌注指感染引起的低血壓、乳酸升高或少尿。1.2診斷新指南在明確或可疑感染的基礎上，提出了一般情況、炎癥情況、血流動力學和組織灌注等診斷標準，見\t"/CN115454201301/_blank"表2，\t"/CN115454201301/_blank"表3。表2膿毒癥的診斷標準表3嚴重膿毒癥2兒童嚴重膿毒癥的處理2.1初始復蘇(1)成人推薦對膿毒癥誘導的組織低灌注者(定義為經(jīng)液體復蘇后仍然持續(xù)低血壓或血乳酸濃度≥4mmol/L)強調(diào)治療的"黃金6h"，建議將血乳酸水平作為評價組織低灌注的標記物(分級：1C)。兒童建議對存在呼吸窘迫及低氧血癥的患兒，給予面罩吸氧，必要時也可給予高流量鼻導管或鼻咽持續(xù)氣道正壓通氣(continuouspositiveairwaypressure，CPAP)。中心靜脈通路難以建立時，可先建立外周血管通路或骨髓通路進行液體復蘇及使用正性肌力藥物。若必須行插管機械通氣治療，先進行適當?shù)男难軓吞K支持，以免在插管過程中出現(xiàn)心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定(分級：2C)。嚴重膿毒癥的小嬰兒和新生兒功能殘氣量少，需要及早插管支持，但插管和機械通氣會增加胸腔內(nèi)壓，可導致靜脈回流減少和未經(jīng)液體負荷的患兒休克加重。給予高流量鼻導管或鼻咽CPAP，增加功能殘氣量，降低呼吸功。膿毒癥患兒對鎮(zhèn)靜藥物有明顯的不良反應，如依托咪酯可抑制腎上腺功能而導致患兒病死率增加。(2)膿毒性休克復蘇的初始治療終點：毛細血管再充盈時間≤2s；年齡相關的正常血壓；脈搏正常，中心與外周動脈搏動無差別；四肢末梢溫暖；尿量>1ml/(kg·h)；意識正常。之后目標：ScvO2≥70%，心臟指數(shù)在3.3～6.0L/(min·m2)(分級：2C)，與2008版指南相同。但兒童膿毒性休克時，乳酸水平通?？赡苁钦５模嗜樗崆宄什贿m用。(3)推薦使用美國危重病兒科高級生命支持協(xié)會2009年頒布的膿毒性休克指南(分級：1C)，見\t"/CN115454201301/_blank"圖1。圖1膿毒性休克治療流程圖(4)推薦診治難治性休克時評估及糾正氣胸、心包填塞、內(nèi)分泌急癥等情況(分級：1C)。內(nèi)分泌急癥包括腎上腺功能減退和甲狀腺功能減退。某些患兒還需注意是否存在腹腔內(nèi)高壓。新指南較2004、2008版增加了初始復蘇部分，且治療目標明確，注重治療困難原因的追溯，體現(xiàn)了以全局觀點看待膿毒癥，把握重點的同時需注意關鍵性細節(jié)并快速穩(wěn)定關鍵器官功能。成人初始復蘇強調(diào)血流動力學穩(wěn)定，而兒科則更強調(diào)穩(wěn)定呼吸和心血管功能。2.2抗感染治療和感染源控制(1)推薦應在診斷嚴重膿毒癥的1h內(nèi)使用經(jīng)驗性抗菌藥物。使用抗菌藥物前盡可能留取血培養(yǎng)標本。經(jīng)驗性抗菌藥物需根據(jù)流行病學及當?shù)厍闆r選擇(分級：1D)。新生兒及兒童建立血管通路及采血更為困難，血管通路建立前可肌肉注射或口服(能耐受的前提下)抗菌藥物，成人則要求靜脈使用(分級：1C)。藥物盡可能覆蓋各種病原微生物(包括細菌、真菌、病毒)和高組織濃度。每日進行評估以防止耐藥，減少藥物毒性及費用(分級：1B)。建議檢測降鈣素濃度幫助臨床醫(yī)師判定何時停用經(jīng)驗性抗感染治療(分級：2C)。伴有中性粒細胞減少的嚴重膿毒癥及多重耐藥菌感染使用聯(lián)合抗感染治療(分級：2C)，3～5d得到藥敏結(jié)果后降階梯治療(分級：2B)；抗感染療程約7～10d，若臨床表現(xiàn)改善不明顯，某些真菌、病毒感染，免疫低下者可適當延長治療時間(分級：2C)。建議盡可能早地開始抗病毒治療(分級：2C)。有嚴重炎癥表現(xiàn)卻無明確感染依據(jù)者不推薦抗生素治療。(2)難治性低血壓的中毒性休克綜合征推薦克林霉素和抗毒素治療(分級：2D)。兒童缺乏循環(huán)抗毒素抗體，更易發(fā)生中毒性休克。有嚴重膿毒癥、紅皮病和可疑中毒性休克的兒童應采用克林霉素治療以降低毒素產(chǎn)生。靜脈丙種球蛋白的作用并不明確，但在合并難治性休克時可以考慮使用。(3)推薦盡早和積極地控制感染源(分級：1D)。清創(chuàng)和控制感染源非常關鍵，包括壞死性肺炎、壞死性筋膜炎、壞疽性肌壞死、膿胸、膿腫。內(nèi)臟穿孔時需修復及清洗腹腔。延遲使用抗菌藥物、感染源控制不徹底及不能及時移除已感染的裝置共同促進了病死率的增加。成人要求在明確感染灶后的12h內(nèi)處理(分級：1C)。(4)能耐受時，艱難梭菌腸炎需腸內(nèi)抗菌藥物治療。嚴重病例推薦口服萬古霉素(分級：1A)。成人首選甲硝唑，但最好選擇腸內(nèi)萬古霉素治療。非常嚴重的病例如腸造瘺或結(jié)腸切除患兒需考慮腸外治療。新指南較2008版更為詳盡，并強調(diào)了清創(chuàng)術和控制感染源的重要性，突出了中毒性休克綜合征艱難梭菌腸道感染的抗生素選擇。2.3液體復蘇兒童建議低血容量性休克的最初液體復蘇以等滲晶體液或白蛋白開始，以20ml/kg的晶體液(等量白蛋白)不少于5～10min內(nèi)快速輸注。同時糾正低血壓，增加尿量，改善毛細血管再充盈時間和外周血管搏動，意識狀況改善，并且不引起肝腫大及肺部啰音。如果出現(xiàn)明顯的肝腫大及肺部啰音，需給予強心治療，并暫停液體復蘇。嚴重溶血性貧血(重癥瘧疾或鐮狀細胞危象)但無低血壓的患兒，晶體液及白蛋白輸注之前考慮輸血治療(分級：2C)。兒童血壓并不能單獨作為判定液體復蘇足夠的可信指標，血壓一旦降低，心血管功能衰竭會很快發(fā)生。因此，推薦血壓正?；虻脱獕旱膬和脱萘啃孕菘司o予液體復蘇。肝腫大及肺部啰音是液體過度的有用指標。若缺乏這些體征，則表示液體嚴重缺失，初始復蘇階段可給予40～60ml/kg或更多的液體量。液體復蘇無效的兒童難治性休克通常需要強心藥物及機械通氣。新指南強調(diào)了等滲晶體液和白蛋白的使用，明確了不推薦羥乙基淀粉。2.4正性肌力藥、升壓藥、擴血管藥(1)成人推薦多巴酚丁胺[最大劑量20μg/(kg·min)]作為正性肌力藥物的首選(分級：1C)，但不推薦使心指數(shù)高于正常(分級：1B)。推薦升壓藥首選去甲腎上腺素，腎上腺素可一起加入或備選，不推薦多巴胺(分級：1B)。多巴胺作為去甲腎上腺素的替代升壓藥，不作為腎臟保護藥，僅用于高度選擇性的患者(低風險的心動過速和絕對或相對性心動過緩的患者)(分級：2C)。建議液體復蘇無效的患兒，在中心靜脈未建立前可通過外周通路給予強心治療(分級：2C)。研究顯示延遲使用強心藥物有增加死亡率的危險，往往是由于難以獲得中心靜脈通路。復蘇的初始階段，即便低血容量尚未完全糾正，也可使用強心/升壓治療來維持循環(huán)血壓。嚴重膿毒癥患兒可表現(xiàn)為高排低阻、低排高阻、低排低阻型休克，也可從一種休克形式轉(zhuǎn)變成另一種，需要根據(jù)血流動力學情況來使用強心/縮血管治療。多巴胺耐受可使用腎上腺素或去甲腎上腺素。使用去甲腎上腺素后血管阻力仍低的患兒，有報道可使用血管加壓素和特利加壓素，但兒童缺乏使用安全性的相關數(shù)據(jù)，且有兩篇隨機對照研究顯示兒童使用血管加壓素后并不能改善預后。多巴胺較去甲腎上腺素更易導致心動過速和心律失常的發(fā)生，成人已不作為膿毒性休克的首選升壓藥。而新版兒童指南部分尚未給出明確否定，但不再強調(diào)首選多巴胺。(2)建議血壓正常的低排高阻型休克，在強心的同時可使用擴血管治療(分級：2C)。通過有創(chuàng)監(jiān)測顯示，患兒液體復蘇和強心治療后，持續(xù)處于低排高阻狀態(tài)且血壓正常時，擴血管藥物可逆轉(zhuǎn)休克。磷酸二酯酶抑制劑(氨力農(nóng)、米力農(nóng)、依諾昔酮)和鈣增敏劑不受受體失敏影響，可能有助于逆轉(zhuǎn)休克。其他重要的擴血管藥物包括亞硝酸類、前列環(huán)素、非諾多潘。有兩項隨機對照研究顯示己酮可可堿可降低新生兒的死亡率。2.5體外膜肺(extracorporealmembraneoxygenation，ECMO)建議難治性膿毒性休克或伴有急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)的休克患兒行ECMO治療(分級：2C)。新指南首次提出ECMO的支持治療。多組數(shù)據(jù)支持ECMO越來越成為治療難治性膿毒性休克的重要手段。2.6類固醇激素成人不建議對經(jīng)過液體復蘇和升壓藥治療后血流動力學穩(wěn)定的膿毒性休克患者使用靜脈用氫化可的松。不建議采用促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗來判定患者是否需要給予氫化可的松治療(分級：2B)。無休克的膿毒癥患者不推薦使用類固醇激素(分級：1D)。低劑量的氫化可的松建議持續(xù)輸注(分級：2D)而不是重復推注。兒童建議對兒茶酚胺抵抗性休克和懷疑或證實腎上腺功能絕對不全的患兒及時使用類固醇激素治療(分級：1A)。約25%的膿毒性休克患兒存在絕對腎上腺功能不全，高危因素包括嚴重膿毒性休克和紫癜，由于先前因慢性病接受類固醇激素治療及腦垂體或腎上腺異常引起。初始治療階段氫化可的松以應激劑量50mg/(m2·24h)輸注；短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)休克需要最大50mg/(kg·d)持續(xù)輸注。死亡多發(fā)生在膿毒癥伴絕對腎上腺功能不全或發(fā)生膿毒性休克的8h內(nèi)，但腎上腺功能不全仍未給出明確的定義。2.7蛋白C和活化蛋白濃縮物無論成人和兒童均不再推薦，此藥已撤出市場。2.8血制品(1)建議兒童維持(7.0～9.0g/dl)的血紅蛋白目標值，對上腔靜脈ScvO2<70%的膿毒性休克，復蘇血紅蛋白的目標值為10g/dl。待病情穩(wěn)定，休克和低氧血癥糾正后，7g/dl以上的血紅蛋白目標值是合理的(分級：1B)。嚴重膿毒癥患兒最合適的血紅蛋白水平目前尚不明確。一項隨機對照研究顯示，早期目標導向治療中ScvO2<70%的患兒，最初72h內(nèi)以血紅蛋白10g/dl為輸注閾值，可提高存活率。(2)建議兒童血小板計數(shù)低于10×109/L且臨床沒有出血表現(xiàn)，或低于20×109/L有嚴重出血傾向，或高于50×109/L但有活動性出血、手術、侵襲性操作時，需要預防性輸注血小板。(3)建議兒童膿毒癥誘導的血栓性紫癜性疾病，包括彌散性血管內(nèi)凝血、繼發(fā)性血栓性血管病、血栓性血小板減少性紫癜的患兒給予血漿輸注治療(分級：2C)。新鮮冰凍血漿中含有蛋白C、抗凝血酶Ⅲ和其他抗凝蛋白，可用來逆轉(zhuǎn)血栓性微血管病導致的多臟器功能衰竭和進行性紫癜。膿毒性休克的快速復蘇過程中可逆轉(zhuǎn)大部分的彌散性血管內(nèi)凝血，但紫癜在一些患兒的進行性增加，部分由于消耗了大量的抗凝蛋白(如蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、ADAMTS13)。血漿的輸注可糾正延長的凝血酶原時間，部分凝血活酶時間并終止紫癜。大量血漿輸注需同時使用利尿劑、持續(xù)腎臟替代治療或血漿置換，以防止液體負荷超過10%。新指南對血制品的輸注有了推薦等級，顯示了血制品輸注嚴格管理的重要性。2.9機械通氣兒童與成人一致，建議在機械通氣時使用肺保護性通氣策略(分級：2C)。成人推薦小潮氣量6ml/kg通氣(分級：1A)，適當平臺壓≤30cmH2O(分級：1B)(1cmH2O＝0.098kPa)，高PEEP(分級：2C)，難治性低氧血癥時采用肺復張手法(分級：2C)，PaO2/FiO2比值≤100mmHg(1mmHg＝0.133kPa)時采用俯臥位通氣(分級：2B)，床頭抬高(分級：1B)等肺保護性通氣策略，保守的液體策略，無創(chuàng)通氣，建立撤機計劃；不建議常規(guī)采用肺動脈置管。ARDS患兒需要高PEEP來維持功能殘氣量和氧合，30～35cmH2O的高氣道峰壓來維持潮氣量在6～8ml/kg和清除CO2。但同時也會引起靜脈回流減少，導致需要更積極的液體復蘇及升壓藥的使用。2.10鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及藥物毒性(1)推薦機械通氣的膿毒癥患者使用鎮(zhèn)靜治療以達到鎮(zhèn)靜的目的(分級：1B/1D)。成人不推薦對不伴有ARDS的患者給予神經(jīng)肌肉阻滯劑(分級：1C)，但建議可對早期的、膿毒癥誘導的ARDS和PaO2/FiO2<150mmHg的患者短期(<48h)使用神經(jīng)肌肉阻滯劑(分級：2C)。雖然尚無任何數(shù)據(jù)支持應用某種特定藥物或方案，但是丙泊酚不應長時間用于<3歲的嬰幼兒，因其可能發(fā)生致死的代謝性酸中毒。膿毒性休克的患兒需避免或謹慎使用依托咪酯或右美托咪啶，因其分別影響腎上腺軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)，不利于血流動力學的穩(wěn)定。(2)推薦監(jiān)測藥物毒性的實驗室監(jiān)測。膿毒性休克時藥物的代謝會減少，而使藥物相關的不良反應發(fā)生的危險增加(分級：1C)。2.11血糖控制新指南建議兒童血糖控制同成人標準(≤180mg/dl)，而2008版指南未推薦。新生兒和兒童輸注葡萄糖需配合胰島素治療(分級：1C)。成人推薦每1～2小時監(jiān)測血糖，血糖和胰島素輸注達到穩(wěn)定后4h進行監(jiān)測(分級：1C)。嬰兒輸注液體時有發(fā)生低血糖的危險，輸液時葡萄糖的攝取糖速在4～6mg/(kg·min)，新生兒在6～8mg/(kg·min)。多篇報道顯示高血糖可增加病死率和住院時間。一項在PICU采用胰島素嚴格控制血糖和中度控制血糖的隨機對照研究顯示，病死率下降，同時低血糖發(fā)生率增加。新生兒和兒童胰島素治療過程中需嚴密監(jiān)測血糖以防止低血糖的發(fā)生，因為新生兒和兒童糖儲備及肌肉糖異生相對不足；人群異質(zhì)性，一些體內(nèi)無內(nèi)源性胰島素，其他一些呈高胰島素水平或胰島素抵抗。2.12利尿治療和腎臟替代治療成人建議對發(fā)生急性腎衰竭的嚴重膿毒癥患者予持續(xù)腎臟替代和間歇透析治療，二者效果相當(分級：2B)。對血流動力學不穩(wěn)定的膿毒癥患者使用持續(xù)腎臟替代治療來管理液體平衡(分級：2D)。兒童建議在休克糾正后使用利尿劑減輕液體過負荷，若無效，可使用持續(xù)靜脈-靜脈濾過治療或間歇透析治療除去10%的過負荷液體(分級：2C)。2.13深靜脈血栓的預防對青春期前膿毒癥患兒深靜脈血栓的預防無推薦等級。大部分兒童深靜脈血栓的形成與深靜脈置管有關。肝素涂層的導管可降低導管相關性深靜脈血栓的風險。沒有數(shù)據(jù)支持ICU患兒使用普通肝素和低分子肝素可預防導管相關性深靜脈血栓。2.14應激性潰瘍的預防成人推薦對伴有出血傾向的嚴重膿毒癥/膿毒性休克的患者，給與H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑預防應激性潰瘍(分級：2C)。質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)于H2受體阻滯劑(分級：2C)。無危險因素的患者無需預防(分級：2B)。兒童無推薦等級。研究顯示臨床上嚴重上消化道出血發(fā)生的概率兒童與成人相似。盡管療效并不確定，