急性冠脈綜合征抗栓治療

肝素歷史回顧最初是從肝臟細胞中分離出來的，故稱“肝素”；來源于牛肺或豬腸，經(jīng)去蛋白和糖氨多糖鏈的降解處理，變成分子大小不等的糖胺多糖混合物；間接抗凝劑，需要血液輔因子，Abildgaard于1968年將此因子命名為抗凝血酶III，現(xiàn)在稱為抗凝血酶（AT）；20世紀80年代開發(fā)了低分子肝素，并發(fā)現(xiàn)凝血因子的滅活與多糖鏈的長度有關(guān)。當前1頁，共58頁，星期日。肝素IIaXa513

ATIII

ATIII135

IIa

ATIIILMWH510

ATIII

Xa三種肝素類藥物抗凝機制對比戊糖5

ATIII5

ATIII

Xa510當前2頁，共58頁，星期日。低分子肝素和肝素抗凝區(qū)別肝素和低分子肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)IIaXaIIaXa1:1肝素1:３-４LMWH當前3頁，共58頁，星期日。肝素結(jié)果總結(jié)10%5%015%250300350400450激活的凝血時間頭7-天事件發(fā)生率Abciximab+肝素出血肝素出血Abciximab+肝素death/MI/revasc.肝素death/MI/revasc.當前4頁，共58頁，星期日。肝素最適ACT

對有效性單純肝素–350+秒和GP2b3a–無關(guān)對安全性單純肝素–300秒和GP2b3a–225秒當前5頁，共58頁，星期日。普通肝素存在的問題不確定的劑量反應(yīng)性-血漿結(jié)合蛋白

-同時使用IV硝酸甘油,DIC肝素抵抗有天然抑制劑

-

(PF4)不能抑制結(jié)合于血栓的凝血酶

不規(guī)則病變引發(fā)凝血酶生成劑量過高，清除半衰期延長需要實驗室監(jiān)測當前6頁，共58頁，星期日。由于肝素作用失敗使患者處于血栓形成風險中當前7頁，共58頁，星期日。肝素用于高危PCI肝素作用鈍化，當凝血酶和纖維蛋白結(jié)合循環(huán)中PF-4抑制肝素作用高劑量導致血小板聚集典型患者人群既往使用過肝素治療既往存在血栓形成(MI后)急性冠狀動脈綜合癥(使用肝素)當前8頁，共58頁，星期日。肝素在ACS中反應(yīng)鈍化Wilsonetal1995激活的凝血時間對10,000單位肝素發(fā)生反應(yīng)當前9頁，共58頁，星期日?？挂蜃覺a:IIa生物利用度監(jiān)測ACT對PF4敏感NoHigh>1NoYesLow=1Yes為什么在PCI中使用LMWH?LMWHATXaUFHATIIaHep當前10頁，共58頁，星期日。優(yōu)點：使用方便、半衰期長更有效抑制Xa減少凝血酶原、減少反彈較少免疫反應(yīng)、減少HIT和GPIIb/IIIa抑制劑合用出血可能減少只證明依諾肝素優(yōu)于普通肝素具有成本效益缺點：難以檢測(?necessary)用拮抗藥不能完全逆轉(zhuǎn)注射部位瘀斑可能更多的出血在特殊人群中潛在危險，如腎功能不全的病人、超重的病人直接成本增加為什么在PCI中使用LMWH?當前11頁，共58頁，星期日。LMWH取代UFH?!NSTEACSSTEACSPCIVTE+++++?+++STEEPLE當前12頁，共58頁，星期日。30天死亡或心梗非ST段抬高急性心?；颊唠S機接受依諾肝素或普通肝素的療效Petersen.JAMA2004;292:89–96TrialEnoxaparinUFHOR(95%CI)Favors

EnoxaparinFavors

UFHEvents,No./Total(%)0.21.02.0OR(95%CI)ESSENCE0.76(0.58-1.01)94/1607(5.8)118/1564(7.5)TIMI11B0.88(0.70-1.11)145/1953(7.4)163/1957(8.6)ACUTEII0.97(0.51-1.83)25/315(7.9)17/210(8.1)INTERACT0.54(0.30-0.96)19/380(5.0)33/366(9.0)AtoZ0.94(0.73-1.20)137/1852(7.4)139/1768(7.9)SYNERGY0.96(0.86-1.07)696/4992(14.0)722/4982(14.5)OVERALL0.91(0.83-0.99)1116/11099(10.1)1192/10847(11.0)當前13頁，共58頁，星期日。安全性分析隨機化7天后所有人群的嚴重出血情況Petersen.JAMA2004;292:89–96TrialEnoxaparinUFHOR(95%CI)Favors

EnoxaparinFavors

UFHEvents,No./Total(%)0.21.02.0OR(95%CI)ESSENCE0.90(0.63-1.27)64/1578(4.1)69/1529(4.5)TIMI11B1.52(0.85-2.70)29/1938(1.5)19/1936(1.0)INTERACT0.47(0.24-0.95)12/380(3.2)24/366(6.6)SYNERGY1.17(0.99-1.39)276/4148(6.7)274/4775(5.7)OVERALL1.04(0.89-1.30)381/8044(4.7)386/8606(4.5)當前14頁，共58頁，星期日。TosummarizeVeryLowriskMediumtoHighriskHightoVeryHighRiskUseonlyASANoindicationforEnoxaparinorUFHESSENCE&TIMI11BEnoxaparinissuperiortoUFHUA/NSTEMIpatientsLaterInvasiveorConservativeManagementVeryEarlyInvasiveManagementSYNERGYEnoxaparinnobetterthanUFHHigherbleedingwithenoxaparinINTERACTEnoxaparinissuperiortoUFHAtoZEnoxaparinnobetterthanUFH當前15頁，共58頁，星期日。LMWH在ST抬高的ACS中低分子肝素和普通肝素應(yīng)用對比當前16頁，共58頁，星期日。30天的心血管死亡或心肌梗死UFHLMWHP=0.030AdjOddsRatio0.68

(95%CI0.48-0.96)n=1429n=1431Adjustedfortypeoflytic,infarctlocation,h/oHTN,cardiacmedications,timetoangiography,andpropensityscoreforLMWHuse.Sabatineetal.Circulation

2005當前17頁，共58頁，星期日。總結(jié)：在STEMI的病人中給予溶栓治療，與UFH相比LMWH

:

使動脈閉塞或死亡／心肌梗死降低24%；

使30天的心血管死亡或心肌梗死降低32%；

在隨后的PCI中有效；

并不增加TIMI大出血、小出血或顱內(nèi)出血。當前18頁，共58頁，星期日。肝素誘導的血小板減少癥

Heparin-inducedthrombocytopenia

Mythorreality?

當前19頁，共58頁，星期日。HIT定義

Heparin-InducedThrombocytopenia

肝素誘導血小板減少癥多見于肝素治療第5-14天，血小板計數(shù)相對值下降50％或絕對值降至50-80×109/L，停藥后4-14天恢復(fù)正常。與免疫相關(guān)藥物副反應(yīng)，產(chǎn)生針對血小板因子（PF）-4和肝素復(fù)合物的抗體，可視作醫(yī)源性損害之一。當前20頁，共58頁，星期日。Ⅰ型HITⅡ型HIT發(fā)生頻率10-20％2-30％發(fā)生時間1-3d（大劑量肝素）5-14d（各劑量各途徑）血小板計數(shù)100-150×109/L50-80×109/L抗體存在否是血栓形成無30-80%出血表現(xiàn)無罕見處理原則觀察停肝素，選擇其他抗凝藥物替代HIT臨床分型當前21頁，共58頁，星期日。HIT治療高度警惕，早診早治停用UFH和LMWH，避免一切潛在肝素來源抗血小板聚集，應(yīng)用凝血酶直接抑制劑（DTI）和抗Xa制劑以降低血栓形成風險不提倡輸注血小板，避免早期使用華法林對單純血小板減少者，治療至血小板計數(shù)恢復(fù)后2-4周；對血栓形成者則持續(xù)3-6月當前22頁，共58頁，星期日。當前23頁，共58頁，星期日。Fondaparinux:InUA/NSTEMI(OASIS5)在NSTEACS病人中，F(xiàn)ondaparinux和依諾肝素對照研究當前24頁，共58頁，星期日。當前25頁，共58頁，星期日。與依諾肝素相比，fondaparinux治療1000NSTEACS病人預(yù)防:10deathsorMI4strokes25majorbleeds明顯降低1個月和6個月的死亡率顯著降低嚴重出血并發(fā)癥在PCI病人中并不比依諾肝素差OASIS5總結(jié)當前26頁，共58頁，星期日。Fondaparinux:STEMI病人在癥狀發(fā)作的12h內(nèi)Fondaparinux和普通肝素對照研究。OASIS6ACC2006當前27頁，共58頁，星期日。當前28頁，共58頁，星期日。當前29頁，共58頁，星期日。當前30頁，共58頁，星期日。

3importantareas:Activesite:fibrinogenbindingExositeI:majordockingsite--interactionwithfibrinogenandotherreceptors;fibrinogenrecognitionsite3.ExositeII:interactswithheparinThrombin當前31頁，共58頁，星期日。Hirudin醫(yī)學上的水蛭病古時候埃及人和希臘人用于解除身體上的“壞體液”在19世紀中期最盛行Hirudomedicinalis當前32頁，共58頁，星期日。50-80×109/L對單純血小板減少者，治療至血小板計數(shù)恢復(fù)后2-4周；三種肝素類藥物抗凝機制對比當前12頁，共58頁，星期日。出血導致死亡和MI風險增加當前24頁，共58頁，星期日。在PCI病人中并不比依諾肝素差EnoxaparinnobetterthanUFHExositeII:interactswithheparinPatientswithSTEMIundergoingreperfusionwithfibrinolytictherapyshouldreceiveanticoagulanttherapyforaminimumof48hours,andpreferablyforthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularizationifperformed.PatientswithSTEMIundergoingreperfusionwithfibrinolytictherapyshouldreceiveanticoagulanttherapyforaminimumof48hours,andpreferablyforthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularizationifperformed.Abciximab+兩組間MI、緊急血運重建等終點事件的發(fā)生率相等；兩組間MI、緊急血運重建等終點事件的發(fā)生率相等；當前57頁，共58頁，星期日。Bivalirudin模擬天然

水蛭素Gly-Pro-Arg-Pro

(activesitebindingregion)(Gly)4C-terminaldodecapeptide

(exosite1-bindingregion)當前33頁，共58頁，星期日。7天時發(fā)生事件患者%出血Death,MI,revascUnstable&MI后n=241Unstable

用肝素n=1,006MI后n=741沒有危險因素n=2,806Heparin16.5%14.0%Heparin11.8%9.9%Bivalirudin3.3%5.8%Bivalirudin2.4%4.9%Bivalirudin3.8%6.1%Bivalirudin4.1%7.4%Heparin11.9%10.3%Bivalirudin用于PCI的結(jié)果

特定高危人群的初步結(jié)果Heparin8.3%7.0%Heparin當前34頁，共58頁，星期日。QuadrupleEndpoint30DayPrimaryEndpointComponentsp<0.001Lincoff當前35頁，共58頁，星期日。REPLACE-2Bivalirudin

能明顯減少臨床事件的發(fā)生率；明顯降低住院期間的出血率；兩組間MI、緊急血運重建等終點事件的發(fā)生率相等；Bivalirudin組死亡率有降低趨勢。結(jié)論在PCI中，病人被隨機分為bivalirudin或肝素+GPIIb/IIIa抑制劑治療：當前36頁，共58頁，星期日。AdjunctiveAnticoagulantTherapyWithFibrinolysisPatientswithSTEMIundergoingreperfusionwithfibrinolytictherapyshouldreceiveanticoagulanttherapyforaminimumof48hours,andpreferablyforthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularizationifperformed.Recommendedregimensinclude:UFHadministeredasaweight-adjustedintravenousbolusandinfusiontoobtainanactivatedpartialthromboplastintimeof1.5to2.0timescontrol,for48hoursoruntilrevascularization;Enoxaparinadministeredaccordingtoage,weight,andcreatinineclearance,givenasanintravenousbolus,followedin15minutesbysubcutaneousinjectionforthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularization;orFondaparinuxadministeredwithinitialintravenousdose,followedin24hoursbydailysubcutaneousinjectionsiftheestimatedcreatinineclearanceisgreaterthan30mL/min,forthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularization.IIIaIIbIIIAIIIaIIbIIIAIIIaIIbIIIIIIaIIbIIIB2013ACCF/AHAGuideline當前37頁，共58頁，星期日。AdjunctiveAntithromboticTherapytoSupportReperfusionWithPrimaryPCI?TherecommendedACTwithplannedGPIIb/IIIareceptorantagonisttreatmentis200to250s.§TherecommendedACTwithnoplannedGPIIb/IIIareceptorantagonisttreatmentis250to300s(HemoTecdevice)or300to350s(Hemochrondevice).2013ACCF/AHAGuideline當前38頁，共58頁，星期日。出血對預(yù)后的影響當前39頁，共58頁，星期日。5.13.05.37.018.616.115.322.801020304050總體不穩(wěn)定心絞痛非ST段抬高型MIST段抬高型MI患者院內(nèi)死亡率

(%)未大出血大出血********P<0.001**MoscucciMetal.EurHeartJ2003;24:1815-23.

大出血患者院內(nèi)死亡率當前40頁，共58頁，星期日。基于出血的30天死亡事件

OASIS、OASIS-2及CURE研究(n=34146)

EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006

風險5倍

02468101214051015202530出血未出血累計事件發(fā)生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天風險患者例數(shù)未出血出血當前41頁，共58頁，星期日。貧血對ACS預(yù)后預(yù)測價值Hb是心血管不良事件的獨立預(yù)測因子（Arant等）

---Hb每增加1.0g/L，心血管事件危險降低20％

---有貧血的人群發(fā)生心血管事件的危險比無貧血的人群增加41％

ArantCB.JAmCollCardiol.2004;43:2009–2014.SarnakMJ.JAmCollCardiol.2002;40:27–33.當前42頁，共58頁，星期日。輸血患者預(yù)后不良當前43頁，共58頁，星期日。輸血組30天的生存率：GUSTOIIb、PURSUIT及PARAGONB研究(n=24000;10%輸血)--RaoSV,et.al.,JAMA20040.90.920.940.960.98105101520253035時間（天）生存率未輸血輸血當前44頁，共58頁，星期日。冠心病出血、輸血與預(yù)后的觀點出血導致死亡和MI風險增加預(yù)防出血與預(yù)防缺血事件同等重要輸血可能有潛在危害只有在發(fā)生致命性貧血(紅細胞壓積低于25%)時才應(yīng)輸血當前45頁，共58頁，星期日。出血風險評估推薦兩個常用出血危險評估系統(tǒng)：GRACE出血評分系統(tǒng)和CRUSADE出血評分系統(tǒng)來評估患者的出血風險。嚴重出血獨立危險因素包括高齡、女性、出血病史、PCI、腎功能不全病史及使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。強調(diào)正確評價腎功能，患者血肌酐水平不能反應(yīng)腎功能，應(yīng)該計算肌酐清除率。當前46頁，共58頁，星期日。預(yù)防出血原則Preventionofbleedingencompassesthechoiceof：

saferdrugsappropriatedosage(accordingage,sex,andCrCl)

reduceddurationofantithrombotictreatment當前47頁，共58頁，星期日。SaferdrugsConsistentUFH/EnoxaparinBivalirudinFondaparimuxAntiplateletdrugs當前48頁，共58頁，星期日。當前49頁，共58頁，星期日。大出血治療策略--中和抗凝藥物當前50頁，共58頁，星期日。當前19頁，共58頁，星期日。ATIIIappropriatedosage(accordingage,sex,andCrCl)當前13頁，共58頁，星期日。出血高?；颊叩目顾ㄖ委熢瓌tVeryLowriskEnoxaparinissuperiortoUFH7天時發(fā)生事件患者%間接抗凝劑，需要血液輔因子，Abildgaard于1968年將此因子命名為抗凝血酶III，現(xiàn)在稱為抗凝血酶（AT）；PatientswithSTEMIundergoingreperfusionwithfibrinolytictherapyshouldreceiveanticoagulanttherapyforaminimumof48hours,andpreferablyforthedurationoftheindexhospitalization,upto8daysoruntilrevascularizationifperformed.單純肝素–300秒-血漿結(jié)合蛋白當前32頁，共58頁，星期日。與免疫相關(guān)藥物副反應(yīng)，產(chǎn)生針對血小板因子（PF）-4和肝素復(fù)合物的抗體，可視作醫(yī)源性損害之一。Dualantiplatelettherapy

Concomitantanticoagulant大出血治療策略--中和抗栓藥物UFHcanbeinhibitedbyanequimolarconcentrationofprotaminesulfate.Protaminesulfatehaslessimpactontheneutralizationofenoxaparinandhasnoeffectonfondaparinuxorbivalirudin.Bivalirudinhasaveryshorthalf-life,withtheresultthatitmaynotbenecessarytoneutralizeit.Inthecaseoffondaparinux,recombinantfactorVIIahasbeenrecommended,butisassociatedwithanincreasedriskofthromboticcomplications.301Thereisnoknownantidotetoirreversibleantiplateletagentssuchasaspirin,clopidogrel,orprasugrel.Therefore,theiractioncanbeneutralizedonlybytransfusionoffreshplatelets.Thisislargelythesameforticagrelorshortly(3days)afterwithdrawalofthedrug.當前51頁，共58頁，星期日。大出血治療策略—輸血原則當前52頁，共58頁，星期日。小出血治療原則當前53頁，共58頁，星期日。消化道出血治療當前54頁，共58頁，星期日。Bivalirudin組死亡率有降低趨勢。Acivity(U/mg)急性冠狀動脈綜合