第四章 線粒體遺傳病課件

第四章多基因病主講：羅大極副教授醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系第四章線粒體遺傳病本章節(jié)重點線粒體遺傳特征線粒體遺傳病--Leber遺傳性視神經(jīng)病第四章線粒體遺傳病1894年，首次發(fā)現(xiàn)第四章線粒體遺傳病1894年，首次發(fā)現(xiàn)1897年，正式命名為mitochondrion(線粒體)第四章線粒體遺傳病1894年，首次發(fā)現(xiàn)1897年，正式命名為mitochondrion(線粒體)1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNASchatz分離到完整的線粒體DNA1981年，測定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallac提出mtDNA突變可引起疾病1988年，首次報道m(xù)tDNA突變第四章線粒體遺傳病一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特點線粒體是細(xì)胞質(zhì)中獨立的細(xì)胞器，也是動物細(xì)胞核外唯一的含有DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)的細(xì)胞器。1981年，劍橋大學(xué)的Anderson小組測定了人mtDNA的完整DNA序列，稱為“劍橋序列”。第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)和遺傳特征第四章線粒體遺傳病人mtDNA是一個長為16,569bp的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)含G較多，稱重鏈(H鏈)，內(nèi)環(huán)含C較多，稱輕鏈(L鏈)。第四章線粒體遺傳病mtDNA結(jié)構(gòu)緊湊，沒有內(nèi)含子，唯一的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)，長約1,000bp左右。D環(huán)區(qū)包括mtDNA重鏈復(fù)制起始點，重輕鏈轉(zhuǎn)錄的啟動子。第四章線粒體遺傳病線粒體的H鏈?zhǔn)?2種多肽鏈、12SrRNA、16SrRNA和14種tRNA的轉(zhuǎn)錄模板，L鏈?zhǔn)?種多肽鏈和8種tRNA轉(zhuǎn)錄的模板。人類的mtDNA編碼13條多肽鏈、22種tRNA和2種rRNA。13種蛋白質(zhì)均是呼吸鏈酶復(fù)合物的亞單位。第四章線粒體遺傳病由于缺乏組蛋白的保護(hù)，線粒體亦缺乏DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，mtDNA的突變率較高。一、mtDNA的結(jié)構(gòu)特征線粒體是細(xì)胞質(zhì)中獨立的細(xì)胞器，也是動物細(xì)胞核外唯一的含有DNA的細(xì)胞器。1981年，劍橋大學(xué)的Anderson小組測定了人mtDNA的完整DNA序列，稱為“劍橋序列”。第四章線粒體遺傳病1.mtDNA具有半自主性二、mtDNA的遺傳學(xué)特性ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103四章線粒體遺傳病mtDNA的UGA編碼色氨酸，而非終止信號。其tRNA的通用性較強，22個tRNA可識別48個密碼子。2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同第四章線粒體遺傳病3.mtDNA為母系遺傳第四章線粒體遺傳病4.mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂間都要經(jīng)過復(fù)制分離遺傳瓶頸復(fù)制分離第四章線粒體遺傳病二、mtDNA的遺傳學(xué)特征1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同3.mtDNA為母系遺傳4.mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂間都要經(jīng)過復(fù)制分離5.mtDNA的雜質(zhì)性與閾值效應(yīng)6.mtDNA的突變率和進(jìn)化率極高第四章線粒體遺傳病對mtDNA分子病理學(xué)的研究證實mtDNA突變在許多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時發(fā)病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體基因病第四章線粒體遺傳病一、線粒體DNA的突變類型(一)堿基突變也稱氨基酸替換突變，主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關(guān)，常見有Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)(MIM535000)和神經(jīng)肌病。1.錯義突變Leber遺傳性視神經(jīng)病是被證實的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個男性患者將此病傳給后代。第四章線粒體遺傳病Leber遺傳性視神經(jīng)病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病第四章線粒體遺傳病LHON是以德國眼科醫(yī)生TheodorLeber的名字命名的，為一種急性或亞急性發(fā)作的母系遺傳病。男女病人比例5:1。11778G→A導(dǎo)致編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的Arg→His，從而影響線粒體能量的產(chǎn)生。Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)11778G→A第四章線粒體遺傳病比錯義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，且所有生物合成基因突變都為tRNA突變，并與線粒體肌病相關(guān)。主要有MERRF綜合征(癲癇伴碎紅纖維病)(MIM545000)。2.蛋白質(zhì)生物合成基因突變一、線粒體DNA的突變類型(一)堿基突變1.錯義突變第四章線粒體遺傳病MERRF綜合征MERRF綜合征是一種罕見的、雜質(zhì)性的母系遺傳病。MERRF綜合征以進(jìn)行性肌陣攣、小腦共濟(jì)失調(diào)和肌無力為特征。典型為8344bp處的突變，即MTTK*MERRF8344G，導(dǎo)致tRNALys改變，使蛋白質(zhì)合成受阻。8344bp第四章線粒體遺傳病mtDNA缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病，這種缺失導(dǎo)致的疾病一般無家族史。一、線粒體DNA的突變類型2.蛋白質(zhì)生物合成基因突變(一)堿基突變1.錯義突變(二)缺失、插入突變第四章線粒體遺傳病一、線粒體DNA的突變類型2.蛋白質(zhì)生物合成基因突變(一)堿基突變1.錯義突變(二)缺失、插入突變(三)mtDNA拷貝數(shù)目突變第四章線粒體遺傳病18歲前，細(xì)胞活動旺盛，線粒體功能強，僅僅當(dāng)mtDNA突變率達(dá)到95%以上時，線粒體產(chǎn)能才低于組織所需生物能的閾值，表現(xiàn)臨床癥狀；隨著年齡增大，細(xì)胞活動趨于穩(wěn)定并有所下降，線粒體供能降低，個體的mtDNA突變率在較低值時，線粒體產(chǎn)能逐漸接近組織和器官維持正常功能所需生