第5講細胞因子、分化抗原及黏附分子(第6、7章)j

▼1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素(IFN)▼1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念

▼1974年，定名細胞因子(cytokine)▼近十余年,細胞因子發(fā)展迅猛,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾十種細胞因子▼形成專門學說——細胞因子學(cytokinology)▼成立專門學會，如國際細胞因子學會(internationalcytokinesociety)▼創(chuàng)辦專門雜志，如《Cytokine》等▼許多國家開辦了細胞因子的研制公司一、細胞因子(cytokine)當前1頁，共29頁，星期日。第一頁，共二十九頁。(一)概述1、細胞因子的概念(cytokine)細胞因子是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應性免疫應答，促進造血，以及刺激細胞活化、增殖和分化等功能。細胞因子——是由多種細胞分泌的，具有調(diào)節(jié)細胞生長和免疫應答、參與免疫反應等多種生物學功能的高活性小分子蛋白質(zhì)。當前2頁，共29頁，星期日。第二頁，共二十九頁。2、細胞因子的命名通常根據(jù)來源及生物學作用命名。單核因子(monokine)淋巴因子(lyphokine)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)白細胞介素(interleukin,IL)當前3頁，共29頁，星期日。第三頁，共二十九頁。3、細胞因子的共同特點

(2)以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用

①自分泌②旁分泌③內(nèi)分泌內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細胞自分泌autocrine作用于分泌細胞自身(1)小分子多肽，低濃度高活性，與細胞表面相應受體結合發(fā)揮作用。當前4頁，共29頁，星期日。第四頁，共二十九頁。多效性：IFN-γ

----MHC分子、激活巨噬細胞重疊性：IL-6、IL-13----B增殖分化

拮抗性:Th0----------Th1協(xié)同性:IL-3和IL-11----造血干細胞

IL-4-IFN-γ+(3)其效應具有多向性CK在體內(nèi)相互促進或抑制，形成十分復雜的細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡。當前5頁，共29頁，星期日。第五頁，共二十九頁。當前6頁，共29頁，星期日。第六頁，共二十九頁。TH1MjIL-4骨髓基質(zhì)細胞IL-1IL-6IL-7SCF造血干細胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細胞TH2B中性粒細胞嗜酸性粒細胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+TNK細胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內(nèi)皮細胞纖維母細胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡當前7頁，共29頁，星期日。第七頁，共二十九頁。(二)細胞因子的分類1、白細胞介素（interleukin，IL）由白細胞和其他細胞產(chǎn)生的介導細胞間相互作用的細胞因子。已發(fā)現(xiàn)35種：IL-1~IL-35功能：（1）促進細胞免疫：IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（2）促進體液免疫：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13（3）刺激造血：IL-3、IL-7、IL-11（4）參與炎癥反應：IL-1、IL-6、IL-8、IL-16

其中IL-1、IL-6、和TNF-稱為內(nèi)源性致熱原。當前8頁，共29頁，星期日。第八頁，共二十九頁。T細胞生長因子參與促進體液免疫參與促進細胞免疫當前9頁，共29頁，星期日。第九頁，共二十九頁。當前8頁，共29頁，星期日。當前10頁，共29頁，星期日。CD(clusterofdifferentiation)的概念：當前15頁，共29頁，星期日。第十二頁，共二十九頁。已批準上市的細胞因子基因工程藥物轉化生長因子（TGF-）：基因工程技術——制備細胞因子“細胞因子風暴”：指由于機體感染微生物后引起體液中多種CK（TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等）大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要原因。外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎慢性腎衰導致的貧血、癌癥或癌癥化療導致的貧血、失血后貧血IL-2IFN-g4、集落刺激因子(colonystimulatingfactor，CSF)當前18頁，共29頁，星期日。第十七頁，共二十九頁。2、干擾素(interferon，IFN)IFN-

：白細胞(LC/MΦ)IFN-

：成纖維細胞IFN-

：活化的TL、NKI型IFNII型IFN免疫干擾素病毒及干擾素誘生劑誘導細胞產(chǎn)生的具有干擾病毒復制、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等功能的糖蛋白。分3類主要產(chǎn)生細胞兩型當前10頁，共29頁，星期日。第十頁，共二十九頁。3、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)TNF-

:由活化的單核-巨噬細胞等產(chǎn)生TNF-

:由活化的T細胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素4、集落刺激因子(colonystimulatingfactor，CSF)如：GM-CSFM-CSFG-CSFEPO1975(Garwell)

,能使腫瘤發(fā)生出血、壞死的細胞因子

Lymphotoxin,LTSCFTPO概念：指能夠刺激多能造血干細胞和不同分化階段的造血祖細胞增值、分化的細胞因子。當前11頁，共29頁，星期日。第十一頁，共二十九頁。當前12頁，共29頁，星期日。第十二頁，共二十九頁。5、趨化性細胞因子(chemokine)是一個有眾多成員的前炎癥性因子家族。主要功能是招募血液中的單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等進入感染發(fā)生的部位。

如：MCP-1----單核細胞趨化蛋白-1IL-8----趨化中性粒細胞淋巴細胞趨化蛋白–趨化T、NK、DC當前13頁，共29頁，星期日。第十三頁，共二十九頁。趨化作用當前14頁，共29頁，星期日。第十四頁，共二十九頁。6、生長因子(growthfactor,GF)轉化生長因子（TGF-

）：

可促進成纖維細胞轉化;可抑制多種免疫細胞的增殖、分化和效應,對免疫應答有免疫負調(diào)節(jié)作用（免疫抑制作用）表皮細胞生長因子（EGF）

血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)

一類具有刺激細胞生長功能的細胞因子。例如：神經(jīng)生長因子(NGF)；成纖維細胞生長因子（FGF）當前15頁，共29頁，星期日。第十五頁，共二十九頁。當前3頁，共29頁，星期日。細胞因子也可參與多種疾病的發(fā)生——協(xié)同刺激分子：CD28-B7(CD80/CD86)成纖維細胞生長因子（FGF）通常根據(jù)來源及生物學作用命名。外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎當前21頁，共29頁，星期日。1975(Garwell),能使腫瘤發(fā)生出血、壞死的細胞因子3、黏附分子的常見功能由白細胞和其他細胞產(chǎn)生的介導細胞間相互作用的細胞因子。第十六頁，共二十九頁。M-CSFGM-CSF由白細胞和其他細胞產(chǎn)生的介導細胞間相互作用的細胞因子。IL-1IL-6IL-7SCF表皮細胞生長因子（EGF）(三)細胞因子的生物學活性1、調(diào)節(jié)固有免疫和適應性免疫應答2、刺激造血如：EPO3、促進凋亡，直接殺傷靶細胞：如：TNF4、促進創(chuàng)傷的修復

如：EGF當前16頁，共29頁，星期日。第十六頁，共二十九頁。神經(jīng)生長因子(NGF)；▽選擇素家族(selectinfamily)第十四頁，共二十九頁。(3)其效應具有多向性分3類主要產(chǎn)生細胞兩型當前12頁，共29頁，星期日。IL-8----趨化中性粒細胞3、黏附分子的常見功能拮抗性:Th0----------Th1(2)以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用▼許多國家開辦了細胞因子的研制公司2、干擾素(interferon，IFN)IL-10IL-4當前1頁，共29頁，星期日。是一個有眾多成員的前炎癥性因子家族。當前17頁，共29頁，星期日。第十七頁，共二十九頁。(四)細胞因子與臨床1、治療感染性疾病

2、治療腫瘤

3、治療血細胞減少癥；骨髓移植 細胞因子也可參與多種疾病的發(fā)生“細胞因子風暴”：指由于機體感染微生物后引起體液中多種CK（TNF-

、IL-1、IL-6、IL-8等）大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要原因。細胞因子的臨床應用：當前18頁，共29頁，星期日。第十八頁，共二十九頁。

基因工程技術——制備細胞因子

從工程細胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細胞因子。大腸桿菌細胞因子的基因大腸桿菌表達細胞因子的蛋白純化細胞因子（產(chǎn)品）當前19頁，共29頁，星期日。第十九頁，共二十九頁。名稱適應癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFNγ慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、Epo慢性腎衰導致的貧血、癌癥或癌癥化療導致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFNβ多發(fā)性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細胞因子(SCF)與G-CSF聯(lián)合應用于外周血干細胞移植EGF外用藥治療燒傷、潰瘍bFGF外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎

已批準上市的細胞因子基因工程藥物當前20頁，共29頁，星期日。第二十頁，共二十九頁。二、白細胞分化抗原和黏附分子(P67)免疫細胞表面功能分子，又稱細胞表面標記包括抗原、受體、黏附分子等

特異性抗原識別受體(TCR、BCR)；模式識別受體(pattern-recognitionmolecules)；細胞因子受體、補體受體、IgGFc受體等。當前21頁，共29頁，星期日。第二十一頁，共二十九頁。（一）白細胞分化抗原和CD的概念白細胞分化抗原----指造血干細胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及成熟細胞活化過程中出現(xiàn)或消失的細胞表面標記分子。CD(clusterofdifferentiation)的概念：應用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，將不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為同一個分化群。CD分子是位于細胞膜上一類分化抗原的總稱。有時直接稱CD分子為白細胞分化抗原。當前22頁，共29頁，星期日。第二十二頁，共二十九頁。CD的結構、功能與分組

在免疫應答過程中，參與抗原的識別，細胞間相互作用，細胞的活化、增殖、分化和效應過程等。CD1——CD350(分為14個組):見附錄IIP256大多是跨膜蛋白或糖蛋白，含膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞漿區(qū)三個部分

當前23頁，共29頁，星期日。第二十三頁，共二十九頁。(二)黏附分子

1、基本概念細胞黏附分子(cell-adhesionmolecules,CAM)是介導細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)間相互接觸和結合的分子的統(tǒng)稱。黏附分子以受體-配體結合的形式發(fā)揮作用，參與細胞間的識別、細胞的活化和信號轉導，細胞的增殖與分化，細胞的伸展與移動等多種生物學效應。當前24頁，共29頁，星期日。第二十四