中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染性疾病的診治

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

病毒感染性疾病匯報(bào)人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病病原微生物侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）的實(shí)質(zhì)、被膜及血管等引起的急性或慢性炎癥性（或非炎癥性）疾病即為CNS感染性疾病。這些病原微生物包括病毒、細(xì)菌、真菌、螺旋體、寄生蟲、立克次體和朊蛋白等。概念中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病臨床中依據(jù)CNS感染部位的不同可分為：①腦炎、脊髓炎或腦脊髓炎：主要侵犯腦和?/?或脊髓實(shí)質(zhì)；②腦膜炎、脊膜炎或腦脊膜炎：主要侵犯腦和?/?或脊髓軟膜；③腦膜腦炎：腦實(shí)質(zhì)與腦膜合并受累。疾病分類中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病病原微生物主要通過三種途徑進(jìn)入CNS：①血行感染：病原體通過昆蟲叮咬、動(dòng)物咬傷損傷皮膚黏膜后進(jìn)入血液或使用不潔注射器、輸血等直接進(jìn)入血流，面部感染時(shí)病原體也可經(jīng)靜脈逆行入顱，孕婦感染的病原體可經(jīng)胎盤傳給胎兒；②直接感染：穿透性顱外傷或鄰近組織感染后病原體蔓延進(jìn)入顱內(nèi)；③神經(jīng)干逆行感染：嗜神經(jīng)病毒（neurotropic?virus）如單純皰疹病毒、狂犬病毒等首先感染皮膚、呼吸道或胃腸道黏膜，經(jīng)神經(jīng)末梢進(jìn)入神經(jīng)干，然后逆行進(jìn)入顱內(nèi)。感染途徑中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病以腦炎為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病是神經(jīng)科醫(yī)生經(jīng)常面對(duì)的急難重癥，及時(shí)和正確的診斷是實(shí)施有效治療的前提。病史和體征可以提供重要的診斷線索，腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查和腦電圖檢查是必要的輔助手段和決策依據(jù)。病原學(xué)的確定主要依靠：①腦脊液病原學(xué)染色、培養(yǎng)和鑒定；②血液和腦脊液檢測(cè)特異性抗體；③PCR技術(shù)或宏基因組學(xué)第二代測(cè)序（mNGS）技術(shù)檢測(cè)腦脊液病原體核酸；④腦活體組織病理等。診斷方法

病毒感染性疾病病毒感染性疾病神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染是指病毒進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)及相關(guān)組織引起的炎性或非炎性改變。根據(jù)病原學(xué)中病毒核酸的特點(diǎn)，病毒可以分為DNA病毒和RNA病毒。能夠引起神經(jīng)系統(tǒng)感染的病毒很多，具有代表性的引起人類神經(jīng)系統(tǒng)感染的病毒有：DNA病毒中的單純皰疹病毒、水痘-?帶狀皰疹病毒等；RNA病毒中的脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、麻疹病毒、人類免疫缺陷病毒等。概述病毒感染性疾病單純皰疹病毒性腦炎（herpessimplexvirusencephalitis，HSE）是由單純皰疹病毒（herpessimplex

virus，HSV）感染引起的一種急性CNS感染性疾病病變主要侵犯顳葉、額葉和邊緣系統(tǒng)，引起腦組織出血壞死和?/?或變態(tài)反應(yīng)性腦損害。是病毒性腦炎中最常見的類型一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【病因與發(fā)病機(jī)制】?HSV是一種嗜神經(jīng)DNA病毒，有兩種血清型，即HSV-1和HSV-2?；颊吆蜔o癥狀病毒攜帶者是主要傳染源，HSV-1主要通過密切接觸或飛沫傳播，HSV-2主要通過性接觸或垂直傳播。人類絕大多數(shù)（90%）HSE是由HSV-1引起的。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【病因與發(fā)病機(jī)制】?HSV首先在口腔和呼吸道（HSV-1）或生殖器（HSV-2）引起原發(fā)感染，機(jī)體迅速產(chǎn)生特異性免疫力而康復(fù)，但不能徹底消除病毒，病毒以潛伏狀態(tài)長(zhǎng)期存在體內(nèi)，而不引起臨床癥狀。神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)細(xì)胞是病毒潛伏的主要場(chǎng)所，HSV-1主要潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)，HSV-2潛伏在骶神經(jīng)節(jié)。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【病因與發(fā)病機(jī)制】?約半數(shù)以上的HSV-1腦炎是由病毒再活化感染而引起的，當(dāng)人體受到各種非特異性刺激使機(jī)體免疫力下降時(shí)，潛伏的病毒再度活化，經(jīng)三叉神經(jīng)軸突進(jìn)入腦內(nèi)，引起顱內(nèi)感染；另外25%由HSV-1原發(fā)感染引起。而HSV-2腦炎則大多數(shù)由病毒原發(fā)感染引起，HSV-2所引起的HSE主要發(fā)生在新生兒，是新生兒通過產(chǎn)道時(shí)被HSV-2感染所致。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【病理】?病理改變主要是腦組織水腫、軟化、出血、壞死，雙側(cè)大腦半球均可彌漫性受累，常呈不對(duì)稱分布，以顳葉內(nèi)側(cè)、邊緣系統(tǒng)和額葉眶面最為明顯，亦可累及枕葉，其中腦實(shí)質(zhì)中發(fā)生出血性壞死是一重要病理特征。鏡下可見血管周圍有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)形成袖套狀，小膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)細(xì)胞彌漫性變性壞死。神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)可見嗜酸性包涵體，包涵體內(nèi)含有皰疹病毒的顆粒和抗原，是其最有特征性的病理改變。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【臨床表現(xiàn)】1.?Ⅰ型單純皰疹病毒性腦炎發(fā)病無季節(jié)性、地區(qū)性、性別差異，任何年齡均可發(fā)病。原發(fā)感染的潛伏期為2～21天，平均6天，常見的前驅(qū)癥狀有頭痛、發(fā)熱（38～40℃）、咳嗽等表現(xiàn)；急性起病，病程為數(shù)日至1～2個(gè)月，1/4患者有口唇皰疹病史；一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【臨床表現(xiàn)】1.?Ⅰ型單純皰疹病毒性腦炎癥狀：多表現(xiàn)為額顳葉及邊緣系統(tǒng)損害，常見精神和行為異常，如人格改變、反應(yīng)遲鈍、情感淡漠，甚至緘默、行為異常等，部分患者以精神行為異常為首發(fā)癥狀或唯一癥狀就診于精神科；認(rèn)知功能障礙，如記憶力下降、定向力障礙等；癲癇發(fā)作，1/3的患者可出現(xiàn)，多為全身強(qiáng)直-?陣攣發(fā)作，嚴(yán)重者呈癲癇持續(xù)狀態(tài)；不同程度意識(shí)障礙，意識(shí)模糊或譫妄，隨病情加重可出現(xiàn)嗜睡、昏睡、昏迷或去皮質(zhì)狀態(tài)，意識(shí)障礙（特別是昏迷）的出現(xiàn)提示病情嚴(yán)重；顱內(nèi)壓增高，如頭痛、嘔吐；局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如偏癱、失語(yǔ)等。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【臨床表現(xiàn)】1.?Ⅰ型單純皰疹病毒性腦炎在所有臨床癥狀中，精神行為異常是最為特征性的表現(xiàn)，臨床醫(yī)師應(yīng)精準(zhǔn)識(shí)別，在醫(yī)療過程中關(guān)愛患者并做好保護(hù)措施，以免發(fā)生自傷或傷他行為。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【臨床表現(xiàn)】2.?Ⅱ型單純皰疹病毒性腦炎多見于新生兒和青少年。臨床特點(diǎn)：①急性暴發(fā)性起病。②主要表現(xiàn)為肝、肺等廣泛的內(nèi)臟壞死和彌漫性的腦損害?；純撼霈F(xiàn)難喂養(yǎng)、易激惹、嗜睡、局灶性或全身性抽搐等表現(xiàn)。③子宮內(nèi)胎兒感染可造成嬰兒先天畸形，如精神遲滯、小頭畸形、小眼球、視網(wǎng)膜發(fā)育不全等。新生兒發(fā)病后的死亡率極高。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【輔助檢查】1.?血常規(guī)檢查可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度增高。2.?腦電圖檢查常出現(xiàn)彌漫性高波幅慢波，以單側(cè)或雙側(cè)顳、額區(qū)異常更為明顯，甚至可出現(xiàn)顳區(qū)的尖波或棘波。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【輔助檢查】3.?影像學(xué)檢查疾病早期CT可完全正常，發(fā)病約5天后顳葉和?/?或額葉可出現(xiàn)低密度改變，伴有不規(guī)則高密度點(diǎn)、片狀出血影和占位效應(yīng)。典型病例在疾病早期即可在顱腦MRI中發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)顳葉中部、額葉眶面或島葉等處FLAIR及T2呈高信號(hào)。盡管顱腦MRI對(duì)早期診斷和顯示病變區(qū)域幫助較大，但MRI正常不能排除診斷。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【輔助檢查】4.?腦脊液常規(guī)檢查壓力正?；蜉p度增高，重癥者可明顯增高；白細(xì)胞數(shù)可正常或輕度增高，多在（50～100）×106/L，個(gè)別可高達(dá)1000×106/L，以淋巴細(xì)胞為主可有紅細(xì)胞數(shù)增多，除外腰椎穿刺損傷則提示出血性壞死性腦炎；蛋白質(zhì)含量正常或呈輕、中度增高，糖與氯化物正常。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【輔助檢查】5.?腦脊液病原學(xué)檢查①病原體核酸檢測(cè)：主要采用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）或宏基因組學(xué)第二代測(cè)序（mNGS）技術(shù)等方法，主要對(duì)腦脊液進(jìn)行檢查，也可以對(duì)腦組織等其他標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)；一般而言，腦脊液PCR檢測(cè)到HSVDNA或mNGS技術(shù)檢測(cè)到特異性病毒序列數(shù)≥3條時(shí)具有診斷意義，但需要排除假陽(yáng)性，對(duì)于HSV腦炎，CSF-PCR可視為替代腦活檢的HSE診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。②檢測(cè)腦脊液中HSV特異性IgM、IgG抗體，病程中2次及2次以上抗體滴度呈4倍以上增高，有確診價(jià)值。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【輔助檢查】6.?腦活檢可發(fā)現(xiàn)非特異性的炎性改變，細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，電鏡下可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)病毒顆粒。但因其屬于創(chuàng)傷性檢查、費(fèi)時(shí)且無助于早期診斷，故雖然是診斷HSE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但臨床上僅用于少數(shù)病例一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【診斷】①口唇或生殖道皰疹史，或本次發(fā)病有皮膚、黏膜皰疹；②起病急，病情重，有發(fā)熱、咳嗽等上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀；③明顯精神行為異常、抽搐、意識(shí)障礙及早期出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害體征；④腦脊液常規(guī)檢查白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增多，有灶性出血時(shí)紅細(xì)胞數(shù)增多，糖和氯化物正常⑤腦電圖以顳、額區(qū)損害為主的腦彌漫性異常；⑥顱腦CT或MRI發(fā)現(xiàn)顳葉、額葉及邊緣葉的炎癥性異常信號(hào)或局灶性出血性壞死灶；⑦特異性抗病毒藥物治療有效支持診斷。但本病病因確診尚需依靠腦脊液HSV-PCR或mNGS技術(shù)發(fā)現(xiàn)該病毒DNA，或通過雙份抗體檢測(cè)、腦組織活檢等病原學(xué)檢查確診。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【鑒別診斷】1.其他病毒腦炎：包括帶狀皰疹病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒性腦炎、流行性乙型腦炎、麻疹病毒腦炎等。單純皰疹病毒性腦炎往往急性起病、進(jìn)展迅速，但與其他病毒性腦炎相比其臨床特征并沒有特殊之處，往往需要從發(fā)病季節(jié)、地理特征、流行病學(xué)史（如動(dòng)物咬傷）、基礎(chǔ)疾病等獲得鑒別依據(jù)，而最終診斷需要依靠病原學(xué)檢查。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【鑒別診斷】2.自身免疫性腦炎：泛指由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)，早期癥狀與病毒性腦炎相似，不易鑒別可通過自身免疫性腦炎特異性抗體檢測(cè)確診可合并腫瘤或系統(tǒng)性免疫性疾病，抗病毒治療無效，須進(jìn)行大劑量激素、免疫抑制劑治療。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【鑒別診斷】3.急性播散性腦脊髓炎：急性起病，病前常有感染或疫苗接種史，表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)、腦膜和脊髓等損害的癥狀和體征，重癥者也可有意識(shí)障礙和精神癥狀。因病變主要在腦白質(zhì)，癲癇發(fā)作少見。影像學(xué)顯示皮質(zhì)下腦白質(zhì)多發(fā)病灶，以腦室周圍多見，病毒學(xué)和相關(guān)抗體檢查陰性，大劑量激素等治療有效。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【治療】?

早期診斷和治療是降低本病死亡率的關(guān)鍵，主要包括抗病毒治療，輔以免疫治療和對(duì)癥支持治療。1.?抗病毒藥物治療阿昔洛韋（acyclovir）：為一種鳥嘌呤衍生物，能抑制病毒DNA的合成。常用劑量為15～30mg/（kg·d），分3次靜脈滴注，連用14～21天。若病情較重，可延長(zhǎng)治療時(shí)間或再重復(fù)治療1個(gè)療程。不良反應(yīng)少，但須注意肝腎功能受損。對(duì)臨床疑診又無條件作病原學(xué)檢查的病例可用阿昔洛韋進(jìn)行診斷性治療。近年已發(fā)現(xiàn)對(duì)阿昔洛韋耐藥的HSV株，這類患者可試用膦甲酸鈉和西多福韋治療。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【治療】?2.?糖皮質(zhì)激素對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療本病尚有爭(zhēng)議。理論上，糖皮質(zhì)激素可抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)而獲益，但同時(shí)也會(huì)加劇CNS的病毒感染而加重病情。故臨床應(yīng)視病情酌情使用。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【治療】?3.?對(duì)癥支持治療對(duì)重癥患者至關(guān)重要，注意維持營(yíng)養(yǎng)及水、電解質(zhì)的平衡，保持呼吸道通暢。高熱者給予物理降溫，合并癲癇發(fā)作者給予抗驚厥治療；顱內(nèi)壓增高者及時(shí)給予脫水降顱內(nèi)壓治療。同時(shí)須加強(qiáng)護(hù)理，預(yù)防壓瘡及呼吸道感染等并發(fā)癥?；謴?fù)期可進(jìn)行康復(fù)治療。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病【預(yù)后】?預(yù)后取決于疾病的嚴(yán)重程度和治療是否及時(shí)。本病如未經(jīng)抗病毒治療、治療不及時(shí)或不充分，病情嚴(yán)重則預(yù)后不良，死亡率可高達(dá)60%～80%。如發(fā)病前幾日內(nèi)及時(shí)給予足量的抗病毒藥物治療或病情較輕，多數(shù)患者可治愈，但仍有部分患者死亡或遺留不同程度的運(yùn)動(dòng)障礙、智能障礙、癲癇等后遺癥。一、單純皰疹病毒性腦炎病毒感染性疾病病毒性腦膜炎（viralmeningitis）是一組由各種病毒感染引起的腦膜急性炎癥性疾病，臨床以發(fā)熱、頭痛和腦膜刺激征為主要表現(xiàn)。本病大多呈良性過程。二、病毒性腦膜炎病毒感染性疾病【病因與發(fā)病機(jī)制】一般多由腸道病毒（柯薩奇病毒、?？刹《?、脊髓灰質(zhì)炎病毒）所引起，其次為蟲媒病毒、帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒等。腸道病毒主要經(jīng)糞口途徑傳播，在下消化道發(fā)生最初的感染，腸道細(xì)胞上有與腸道病毒結(jié)合的特殊受體，病毒經(jīng)腸道入血，產(chǎn)生病毒血癥，經(jīng)脈絡(luò)叢進(jìn)入腦脊液侵犯腦膜引發(fā)炎癥改變。二、病毒性腦膜炎病毒感染性疾病【病理】

腦膜彌漫性增厚，鏡下可見腦膜有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，脈絡(luò)叢亦可有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)伴室管膜內(nèi)層局灶性破壞的血管壁纖維化以及纖維化的軟腦膜炎。二、病毒性腦膜炎病毒感染性疾病【臨床表現(xiàn)】

腸道病毒所致者好發(fā)于夏、秋季；腮腺炎病毒性腦膜炎多在冬、春季發(fā)?。涣馨图?xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎多發(fā)于秋、冬季；單純皰疹病毒性腦膜炎的發(fā)病無明顯季節(jié)性。各種病毒性腦膜炎的臨床表現(xiàn)基本相似，通常急性或亞急性起病，可有發(fā)熱、咽痛、項(xiàng)背疼痛、全身肌肉痛、倦怠無力、腹痛及腹瀉等一般病毒感染癥狀，部分患者可有惡心、嘔吐等?；颊叽蠖嘤蓄^痛及腦膜刺激征。少數(shù)嚴(yán)重者可有抽搐、癱瘓及意識(shí)障礙等腦部受損癥狀。腮腺炎病毒性腦膜炎常伴有腮腺炎、卵巢炎或睪丸炎。皰疹病毒性腦膜炎可伴有皮膚黏膜皰疹。二、病毒性腦膜炎病毒感染性疾病【輔助檢查】

腦脊液壓力正?；蛟龈撸准?xì)胞數(shù)增高，可達(dá)（10～500）×106/L，一般不超過1?000×106/L，以淋巴細(xì)胞增多為主，早期可有極短暫的中性粒細(xì)胞增多蛋白水平正常或輕度增高，糖和氯化物含量正常部分患者腦脊液PCR或mNGS可有病原學(xué)提示。顱腦CT或MRI平掃一般沒有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，部分患者顱腦MRI增強(qiáng)掃描可見軟腦膜線樣強(qiáng)化。二、病毒性腦膜炎病毒感染性疾病【診斷】

本病診斷主要根據(jù)急性或亞急性起病的全身感染中毒癥狀、腦膜刺激征、腦脊液淋巴細(xì)胞數(shù)輕中度增高并除外其他疾病等確診需腦脊液病原學(xué)檢查。二、病毒性腦膜炎病毒感染性疾病【治療】?單純皰疹病毒與水痘-?帶狀皰疹病毒感染首選阿昔洛韋治療。腸道病毒無特異性的抗病毒藥物，以對(duì)癥支持治療為主。多數(shù)的病毒性腦膜炎具有自限性，預(yù)后良好。二、病毒性腦膜炎病毒感染性疾?。ㄒ唬?帶狀皰疹病毒腦炎帶狀皰疹病毒腦炎是水痘-?帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus，VZV）感染所致的腦炎。VZV可引起兩種不同臨床表現(xiàn)的疾病，即水痘和帶狀皰疹。VZV初次感染表現(xiàn)為水痘，最常集中在面部和軀干，感染后病毒潛伏于三叉神經(jīng)節(jié)和脊髓后根神經(jīng)節(jié)，潛伏的VZV再活化可導(dǎo)致帶狀皰疹和CNS感染。CNS感染主要有腦膜炎、腦炎、腦血管炎與脊髓炎。其中VZV腦炎可出現(xiàn)腦膜刺激征、精神或認(rèn)知癥狀、錐體束受累、腦神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)。三、其他病毒感染性腦炎或腦病病毒感染性疾病（一）?帶狀皰疹病毒腦炎輔助檢查：顱腦MRI可正常。腦脊液白細(xì)胞數(shù)增高，常為（10～100）×106/L，以淋巴細(xì)胞為主，蛋白水平可輕度增高，糖和氯化物含量正常。腦脊液PCR檢測(cè)到病毒DNA可確診，mNGS陽(yáng)性具有診斷價(jià)值，腦脊液或血清抗VZV抗體IgM陽(yáng)性也有診斷意義。治療主要為抗病毒和對(duì)癥支持治療，建議輔以小劑量激素使用，預(yù)后相對(duì)較好。三、其他病毒感染性腦炎或腦病病毒感染性疾?。ǘ?進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressivemultifocalleukoencephalopathy，PML）是一種由人類多瘤病毒中的JC病毒（又稱乳頭多瘤空泡病毒）引起的罕見的亞急性致死性的脫髓鞘疾病，常發(fā)生于細(xì)胞免疫功能低下的患者。病理改變以CNS腦白質(zhì)內(nèi)廣泛多灶性部分融合的脫髓鞘病變?yōu)橹鳌喖毙曰蚵云鸩?，常以人格改變和智能減退起病，其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征包括偏癱、感覺異常、視野缺損、共濟(jì)失調(diào)等。三、其他病毒感染性腦炎或腦病病毒感染性疾?。ǘ?進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病腦電圖顯示非特異的彌