醫(yī)院培訓課件：《糖尿病的口服藥物治療》

糖尿病的口服藥物治療

糖尿病的管理原則A生活方式干預Diet,Exercise,andSelfcareB口服降糖藥OralhypoglycaemictherapyC胰島素治療InsulinTherapy

血糖控制目標A生活方式干預Diet,Exercise,andSelfcareB口服降糖藥/OralhypoglycaemictherapyC胰島素治療InsulinTherapyA.生活方式干預使肥胖或超重者BMI達到或接近24kg/m2，或體重至少減少5%-10%至少減少每日飲食總熱量400-500kcal飽和脂肪酸攝入占總脂肪酸攝入的30%以下中等強度體力活動至少150分鐘/周選什么？種類如何用？使用方案使用劑量B.口服降糖藥物選擇

T2DM靶器官治療Glucose

absorptionHepaticglucose

overproductionInsulin

resistancePancreasMuscleandfatLiver二甲雙胍TZDGLP-1agonistsDPP-4inhibitors磺脲類格列奈類GLP-1agonistsDPP-4inhibitorsTZD二甲雙胍a-糖苷酶抑制劑GLP-1agonistsGutGlucose

reabsorptionKidneyBeta-cell

dysfunctionGlucoselevelSGLT-2inhibitorsAbbreviations:DPP-4,dipeptidylpeptidase-4;GLP-1,glucagon-likepeptide-1;T2DM,type2diabetesmellitus.不同口服降糖藥的作用機制決定其降糖的主要環(huán)節(jié)食物消化、

吸收糖原分解非糖物質糖異生能量分解代謝糖原合成脂肪、蛋白質及其他轉變超過腎糖閾尿糖血糖血糖的來源血糖的去向血糖下降增加去向潘長玉主譯.Joslin糖尿病學（第14版）,人民衛(wèi)生出版社,2007:246-266.1.磺脲類(非磺脲類促泌劑）2.雙胍類3.a-糖苷酶抑制劑4.胰島素增敏劑5.DPP-IV酶抑制劑或GLP-1R激動劑6.SGLT2受體抑制劑Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461K+Ca2+KATP通道關閉磺脲類去極化Ca2+

內流

胰島素釋放主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內胰島素水平而降低血糖

1.磺脲類Sulfonylureasbindtoandclose

ATP-sensitiveK+(KATP)channelsonthecellmembraneofpancreatic

betacells,whichdepolarizesthecellbypreventingpotassiumfromexiting.This

depolarization

opensvoltage-gated

Ca2+

channels.Theriseinintracellularcalciumleadstoincreasedfusionof

insulin

granulaewiththecellmembrane,andthereforeincreasedsecretionof(pro)insulin.1.1磺脲類特點可使HbA1C降低1.0~1.5%是控制T2DM患者高血糖的主要用藥不良反應：低血糖，一般與劑量過大、飲食配合不妥、使用長效制劑或同時應用增強磺脲類降糖作用的藥物有關；體重增加；惡心、嘔吐、消化不良、皮膚瘙癢、皮疹和光敏性皮炎等1.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-4612.藥物說明書缺點1,2降糖效力1優(yōu)點1禁忌癥：1型糖尿??；2型糖尿病并嚴重感染、酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征等，圍手術期應暫停SU，改為胰島素治療；合并嚴重慢性并發(fā)癥或伴肝、腎功能不全時；妊娠期和哺乳期糖尿病1.2磺脲類藥物的用法用量中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):486藥物說明書常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間格列本脲2.5~15mg1~3次餐前30分鐘格列吡嗪2.5~30mg1~3次餐前半小時格列吡嗪控釋片5~20mg1次早餐時格列美脲1~8mg1次早餐前或餐時服消渴丸1.25-7.5mg1~3次餐前格列齊特80~320mg1~3次餐前格列齊特緩釋片30~120mg1次早餐時格列喹酮30~180mg1~3次餐前半小時MajorPharmacokineticPropertiesofSulfonylureasEqv.Dose(mg)Duration(h)ActivemetabolitesFirstGeneration甲糖寧1000-150012-24Yes(p-OHderivative)

氯磺丙硫250-37524-60Yes(2’-OHand3’OHgroups)

甲苯酰胺250-37512-24No(4-COOHderivative)Secondgeneration

格列吡嗪1010-24No(cleavageofpyrazinering)格列本脲

格列齊特Thirdgeneration516-24Some(trans+cis4’-OHgroups)格列美脲1-224Yes(-OHonCH3ofR’group)1.3格列奈（非磺脲類促泌劑）主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(第14版).人民衛(wèi)生出版社.2007年5月第一版,P715中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461去極化Ca2+K+140KdCa2+65Kd格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素電壓依賴鈣通道ATP結合位點ATP依賴鉀通道1.4格列奈類作用特點用法用量2常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間瑞格列奈1~16mg3次進餐服藥，不進餐不服藥，不影響服藥效果那格列奈120～360mg3次主餐前服藥可使HbA1C水平降低0.5-1.5%可單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合應用(磺脲類除外)；可在腎功能不全的患者中使用低血糖和體重增加的發(fā)生風險和程度較磺脲類輕1.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-4612.藥物說明書缺點1降糖效力1優(yōu)點1Theybindtoan

ATP-dependent

K+

(KATP)channelonthecellmembraneofpancreatic

betacells

inasimilarmannerto

sulfonylureas

buthaveaweakerbindingaffinityandfasterdissociationfromtheSUR1bindingsite.Glinides2.1雙胍類的藥理作用

ZhouGet,al.JClinInvest2001;108(8):1167-1174中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461

主要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖雙胍類AMPK激活激素敏感性脂肪酶↓磷酸烯醇丙酮酸↓葡萄糖-6-磷酸酶↓固醇調節(jié)元件結合蛋白1↓-脂肪酸合酶-乙酰輔酶A羧化酶1葡萄糖轉運體1↑葡萄糖轉運體4↑胰島素受體底物1↑脂肪酸↓甘油三酯↓葡萄糖↓脂肪組織肝臟肌肉2.2二甲雙胍特點使HbA1C降低1~1.5%可與其他任何降糖藥聯(lián)用；胰島素治療時，加雙胍有助于減輕體重增加，減少胰島素用量；單藥無體重增加，無低血糖；減少新診斷T2DM及發(fā)生心血管疾病的T2DM患者的心血管事件發(fā)生風險。腹瀉、腹痛等胃腸道反應；乳酸酸中毒(罕見)；維生素B12缺乏等禁忌癥：嚴重感染和外傷、外科大手術、低血壓、缺氧、酸中毒、酗酒等用法用量1,3常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間二甲雙胍及緩釋片500~2550mg2~3次（緩釋片1~2次）隨餐服用（緩釋片每日1次時推薦隨晚餐服用）優(yōu)點1,2缺點31.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-4612.二甲雙胍臨床應用專家共識.中國糖尿病雜志.2014:(22)8:673-6783.藥物說明書降糖效力13.1-糖苷酶抑制劑的藥理作用腸粘膜刷狀緣存在α糖苷酶(淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶)將寡聚糖裂解為單糖α糖苷酶抑制劑競爭性抑制寡聚糖的結合位點，抑制碳水化合物的消化與吸收對乳糖酶抑制作用小，不影響乳糖的消化吸收

潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(第14版).人民衛(wèi)生出版社.2007年5月,727中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖糖苷酶抑制劑寡糖主要是乳及乳制品，可能含有高乳糖成份的食物包括：糖果、麥包、沙拉醬、餅干、冰淇淋、奶昔、奶油等。

3.2-糖苷酶抑制劑作用特點可使HbA1C降低0.5%適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者；單藥使用無低血糖，并能使體重下降常見腹脹、排氣、腹瀉等胃腸道反應用法用量2常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間阿卡波糖100~300mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開始，逐漸加量伏格列波糖0.2~0.9mg3次餐前口服，服藥后即刻進餐米格列醇100~300mg3次在每頓正餐開始時服用缺點1,2降糖效力1優(yōu)點11.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):4602.藥物說明書禁忌癥：消化不良、腸道感染及小腸梗阻、嚴重腎功能不全合用此藥時出現(xiàn)低血糖，需用葡萄糖或蜂蜜糾正，食用蔗糖或淀粉類食物糾正效果差4.1噻唑烷二酮類的作用機制DiabetesMetabResRev2002;18:S10–S15中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖PPARγ-RXR胰島素敏感基因的轉錄葡萄糖攝取和利用↑脂蛋白酯酶↑脂肪生成和脂質堆積↑TZDs葡萄糖脂肪酸用法用量3品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間羅格列酮4~8mg1~2次進食對總吸收量無明顯影響，但達峰時間延遲吡格列酮15~45mg1次與進食無關4.2噻唑烷二酮類作用特點可使HbA1C降低1.0~1.5%適合于伴有明顯胰島素抵抗的患者；單用不導致低血糖常見體重增加和水腫，可有頭痛、頭暈、乏力、惡心、腹瀉、貧血、心衰、女性四肢遠端骨折缺點1-3降糖效力1優(yōu)點1,21.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):4602.王秀蘭主譯.臨床藥物治療學-內分泌疾病(第8版).人民衛(wèi)生出版社.2007年8月第1版,第50章,50-553.藥物說明書禁忌癥：1型糖尿病、心衰(NYHAII級以上)、活動性肝病或轉氨酶升高超正常上限2.5倍，嚴重骨質疏松和骨折病史患者PPARrAgonist服藥方法及時間磺酰脲類降糖藥原則上餐前30min服用療效更好。為減輕胃腸道反應可進餐時服用。短效磺酰脲類降糖藥早餐最好于早餐前30min服用，后2次餐前或餐時服用均可。瑞格列奈可在餐前30min服用，而那格列奈在飯前1~10min給予一個劑量（120mg）是最有效的。瑞格列奈和那格列奈進食時服藥，不進食不服藥。雙胍類可餐前即刻服用，若有胃腸道不適可在餐中或餐后服用。噻唑烷二酮類藥物可空腹或進餐時服用，單次或分2次口服，其中羅格列酮單片不可掰開服用。阿卡波糖用餐前即刻整片吞服或與第一口主食一起咀嚼服用。伏格列波糖片餐前服用。緩釋劑型、控釋劑型以及腸溶劑型服用時應整片吞服，不可嚼碎或掰開服用。1922胰島素1956磺酰脲類藥物20世紀90年代α糖苷酶抑制劑2005短效GLP-1RA1950后雙胍類藥物1982后噻唑烷二酮類1997以來非磺脲類促泌劑2012長效GLP-1RA葉愛嬌.中華醫(yī)史雜志，2009，39（4）：229-231.隨著科技不斷發(fā)展，降糖藥物也在不斷改革15.1DPP-4抑制劑和GLP-1R激動劑285.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.6.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.7.DuezH,etal.BiochemPharmacol.2012;83(7):823-832.8.AhrénB.CurrentEnzymeInhibition.2005;1:65-73.9中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498.數(shù)分鐘內7GLP-1和GIP失活釋放腸促胰島激素腸道肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓

降血糖葡萄糖依賴性

胰島素β細胞α細胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性活性GLP-1和GIPDPP-4酶DPP-4抑制劑9GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽.通過抑制DPP-4酶或直接激動GLP-1R，延長或激發(fā)內源性GLP-1活性

5.2DPP-4抑制劑對胰島功能的調節(jié)作用

選自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物攝入胃胃腸道腸α細胞：胰腺凈效應：

血糖

β細胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對β細胞的作用：增加和延長GLP-1對α細胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素5.4DPP-4抑制劑作用特點

單藥或在二甲雙胍基礎上加用降低HbA1C0.4~0.9%單藥不增加低血糖風險；耐受良好鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染；少見超敏反應、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細胞數(shù)目減少。用法用量3常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間西格列汀100mg1次可與或不與食物同服沙格列汀5mg1次服藥時間不受進餐影響維格列汀50~100

mg1~2次可以餐時服用，也可非餐時服用利格列汀5mg1次可與食物或無食物服用阿格列汀25

mg1次服藥時間不受進餐影響1.基于胰高血糖素樣肽1降糖藥物的臨床應用共識.中華糖尿病雜志.2014,(6)1:14-182.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):4603.藥物說明書缺點1,3降糖效力1,2優(yōu)點1,2禁忌癥：腎功能不全患者中使用時需按說明書調整劑量目前已有5種DPP-4抑制劑在中國上市200920112013西格列汀沙格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀4./datasearch/face3/dir.htmlE.2GLP-1R激動劑Kieffer,Habener.Endocr

Rev1999;20:876–913.Flintetal.JClin

Invest1998;101:515–20

Wettergren,

etal.DigDisSci

1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9GLP-1胃腸道中樞神經(jīng)系統(tǒng)飽腹感胃排空胃酸分泌能量攝入可通過胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮減重作用

GLP-1受體激動劑可分為兩大類從Gilamonster（一種在美國西南部和墨西哥的毒蜥蜴）的唾液中提取并經(jīng)過改進由人工合成的物質，因為結構有所改變，所以可以抵抗DPP-4的降解，從而可以通過激動GLP-1受體發(fā)揮腸促胰島素的作用而具有降糖效果。其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低。如艾塞那肽、利司那肽等。通過對人GLP-1分子結構局部修飾加工然后由人工合成的物質，或通過重組基因技術而生產的GLP-1。其與人GLP-1氨基酸序列同源性較高，如利拉魯肽（重組技術生產，完全相同）。目前已有兩種GLP-1/R在中國上市35艾塞那肽與人GLP-1序列具有53%同源性半衰期約為3.5小時每日2次GLP-1受體激動劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治療艾塞那肽（每日兩次注射）利拉魯肽與人GLP-1序列具有97%同源性半衰期約為13小時每日1次1.LiraglutideSPC;2.DeFronzo

etal.DiabetesCare2005;28:1092–100；2.

Christensenetal.IDrugs

2009;12:503–13;

3.Ratneretal.Diabet

Med2010;27:1024–32

GLP-1受體激動劑常用劑量及用法2012美國FDA批準了第一個長效GLP-1RA上市——百達揚2018百達揚SDT劑型將在中國上市2019年

百達揚DCP劑型將在中國上市全球/中國首個上市的GLP-1RA周制劑

百達揚：艾塞那肽微球

1.MadsbadS.DiabetesObesMetab.2015,29:1-16.藥物作用時間長，半衰期4.7天第8位甘氨酸替代丙氨酸，抗DPP-4酶降解1,22個GLP-1類似物融和至IgG4抗體Fc段，降低腎臟清除和延長藥物作用時間3,4澄清溶液谷氨酸替代第22位甘氨酸，提高溶解度1,2,5與Fc段融合，增加溶解度6免疫原性低甘氨酸替代第36位精氨酸，消除T細胞抗原表位1IgG4的細胞介導免疫原性低1,7突變片段插入IgG4，降低細胞免疫原性11.Dataonfile,EliLillyandCompanyand/oroneofitssubsidiaries.2.UmpierrezGE,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:418-25.3.PaberjaK,etal.BrJPhamacol.2014;171:1114-28.4.MadsbadS,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:394-407.5.KuritzkyL,etal.PostgradMed.2014;126(6):60-72.6.CzajkowskyDM,etal.EMBOMolMed.2012;4:1015-28.7.GlaesnerW,etal.DiabetesMetabResRev.2010;26:287-96.

中國第一個人源性GLP-1RA周制劑

度拉糖肽獨特的分子結構設計GLP-1受體激動劑適合人群推薦用于接受二甲雙胍、一種磺酰脲類、二甲雙胍合用一種磺酰脲類治療，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。GLP-1受體激動劑不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。GLP-1受體激動劑的常見不良反應及處理原則（1）胃腸道不適：包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲下降等。大多數(shù)胃腸道反應均為輕至中度，呈一過性。胃腸道反應呈劑量依賴性，為減少胃腸道反應，可從小劑量起始，逐漸加量。大多數(shù)治療開始時出現(xiàn)惡心的患者，癥狀的發(fā)生頻度和嚴重程度會隨著繼續(xù)治療時間的延長而減輕。在患者可耐受的情況下，盡量避免停藥。

（2）低血糖：單獨使用不會導致低血糖，但與其他可導致低血糖的藥物聯(lián)合應用時，發(fā)生低血糖的風險增高。適當減少聯(lián)用的可導致低血糖藥物劑量可減少低血糖風險。大多數(shù)低血糖發(fā)作是輕中度的，口服碳水化合物均能解決。

（3）免疫原性：艾塞那肽注射液治療后患者可能會產生抗艾塞那肽抗體，少部分患者由于產生抗艾塞那肽抗體效價高可能會導致不能改善血糖控制。利拉魯肽治療患者中約8.6%產生抗體，抗體形成不導致療效降低。

（4）有使用艾塞那肽注射液治療的患者發(fā)生急性胰腺炎個案報道，嚴重腹痛是急性胰腺炎的標志性癥狀，出現(xiàn)腹痛持續(xù)時應停用，及時就醫(yī)。

6.1SGLT-2(鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白)抑制劑當血糖濃度達到10mmol/L（腎糖閾）時，葡萄糖會漏出到尿液中。SGLT2i通過抑制腎小管中SGLT2或SGLT1的作用而降低腎糖閾，進而促進尿葡萄糖排泄，從而降低血液循環(huán)中的葡萄糖水平。EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8YJLee,etal.KidneyInt.Suppl2007;106:S27–35.SHan.Diabetes.2008;57:1723–9;Dapagliflozin.Summaryofproductcharacteristics.Bristol-MyersSquibb/AstraZenecaEEIG,2012.選擇性抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿導致血糖下降，直接緩解葡萄糖毒性不依賴于胰島素的獨特機制，和多種胰島素依賴降糖藥物機制互補，對難治性2型糖尿病患者也有療效多余葡萄糖從尿液排出腎糖閾血液中葡萄糖2型糖尿病患者腎糖閾和葡萄糖最大轉運值升高，血糖升高時，腎臟無法排糖2型糖尿病患者尿液腎糖閾更多葡萄糖從尿中排出血液中葡萄糖使用安達唐?

SGLT2抑制劑使用SGLT-2抑制劑后，腎糖閾降低，血糖升高后，葡萄糖從尿中排出6.1.SGLT-2抑制劑6.2SGLT2受體抑制劑作用特點GluSGLT2SGLT2受體抑制劑GluGlu正常狀態(tài)下：SGLT2可將90%的葡萄糖重吸收入血應用SGLT2受體抑制劑后這一途徑被阻斷，使葡萄糖通過尿液排出體外，從而達到降低血糖的目的HbA1c下降：0.5~1.0%副作用：泌尿系感染鈉葡萄糖2型轉運體，分布在腎小球近曲小管S1段SGLT2種類和應用坎格列凈、達格列凈、恩格列凈等。坎格列凈推薦起始劑量為100mg，每天1次，第一餐前服用，對坎格列凈耐受且GFR≥60ml/min/1.73m2者可增加劑量至300mg,每天1次；45ml/min/1.73m2≤GFR<60ml/min/1.73m2時劑量應被限制至100mg，每天1次；GFR<45ml/min/1.73m2時應避免使用。達格列凈在GFR<60ml/min/1.73m2時應避免使用。恩格列凈在GFR≥45ml/mi