兒科第八章染色體病和遺傳性代謝病

兒科第八章染色體病和遺傳性代謝病第一節(jié)概述

遺傳性疾病是由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所導(dǎo)致的疾病。遺傳病的分類

根據(jù)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能改變的不同，可將遺傳病分為五類：1．染色體病染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，造成許多基因物質(zhì)的得失而引起的疾病。2.單基因遺傳病種類極多，在一對基因中只要有一個(gè)致病基因存在就能表現(xiàn)性狀稱顯性基因，一對基因需2個(gè)基因同時(shí)存在病變時(shí)才能表現(xiàn)性狀稱隱性基因。

單基因遺傳病可進(jìn)一步分為以下5類遺傳方式：①常染色體顯性遺傳父母一方有病，子女有50％風(fēng)險(xiǎn)率；父母雙方有病，子女有75％風(fēng)險(xiǎn)率；男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等。②常染色體隱性遺傳家系特點(diǎn)：父母只帶1個(gè)致病隱性基因，患者為純合子，同胞中25%發(fā)病，25%正常，50%為攜帶者。近親婚配發(fā)病率增高。③X連鎖隱性遺傳家系特點(diǎn)：男性患者與正常女性婚配，男性都正常，女性都是攜帶者；女性攜帶者與正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%為攜帶者。④X連鎖顯性遺傳家系特點(diǎn)：患者雙親之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，50%為患者。女性患者病情較輕。⑤Y連鎖遺傳Y連鎖遺傳致病基因位于Y染色體上。3.多基因遺傳病疾病由多對基因共同作用，基因的總效應(yīng)和加上環(huán)境因素的影響，決定了個(gè)體的性狀。例如2型糖尿病、高血壓等。4.線粒體病按母系遺傳，與脂肪酸氧化障礙、呼吸鏈酶缺陷、特殊類型的糖尿病等有關(guān)。5.基因組印記基因根據(jù)來源親代的不同而有不同的表達(dá)，活性隨親源而改變，兩條染色體如皆來自父源或母源則有不同的表現(xiàn)形式。遺傳性疾病的診斷和預(yù)防遺傳性疾病的診斷：1．病史2．母親妊娠史，孕期用藥史及病史3．家族史4．體格檢查5．實(shí)驗(yàn)室檢查染色體核型分析、生物化學(xué)檢查、基因診斷遺傳性疾病的預(yù)防一級預(yù)防——防止出生缺陷發(fā)生以婚前檢查以及孕期保健為中心，包括合理營養(yǎng)，預(yù)防感染，謹(jǐn)慎用藥，戒煙戒酒，避免放射線照射及接觸同位素，減少環(huán)境污染，避免高齡生育；普遍開展生殖健康教育、遺傳咨詢。

二級預(yù)防——減少出生缺陷兒出生對一級預(yù)防的補(bǔ)充，對孕早期疑有接觸不良因素的婦女，進(jìn)行必要的產(chǎn)前診斷檢查，一旦確診，則及時(shí)處理，減少出生缺陷兒的出生。產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷：方法有早期絨毛活檢、羊膜囊穿刺、Ｂ超檢查、母血生化測定等。

三級預(yù)防——出生缺陷的治療新生兒群體疾病普查。疑有先天性疾病的，出生后即盡可能利用血生化檢查或染色體分析，作出遺傳病的早期診斷，及時(shí)的內(nèi)科、外科治療。第二節(jié)染色體病由各種原因引起的染色體的數(shù)目或/和結(jié)構(gòu)異常的疾病，常造成機(jī)體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙臨床特征常染色體病共同的特征為:①生長發(fā)育遲緩；②智能發(fā)育落后；③多發(fā)性先天畸形:內(nèi)臟畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮膚紋理改變?nèi)旧w畸變類型及特點(diǎn)：染色體數(shù)目異常減數(shù)分裂或有絲分裂不分離導(dǎo)致單體病、三體病、多體病染色體結(jié)構(gòu)異常缺失、重復(fù)、易位環(huán)狀、等臂染色體常見的染色體疾病常染色體病1-22號染色體畸變常見21-三體、18-三體、13-三體性染色體病占染色體病總數(shù)的1/3X和Y染色體的缺如或增多Turner綜合征，Klinefelter綜合征等新生兒發(fā)生率為1:600～1:1000苯丙氨酸 苯丙氨酸羥化酶 酪氨酸待血濃度降至理想濃度時(shí)，逐漸少量添加天然飲食，首選母乳我國每年增加患者約20,000例周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū)發(fā)病率：我國為1/11000，北方高于南方尿三氯化鐵（FeCl3）試驗(yàn)傳統(tǒng)：絨毛膜或羊水穿刺進(jìn)行染色體核型分析尿FeCl3、DNPH試驗(yàn)強(qiáng)陽性四氫生物蝶呤(BH4)缺乏發(fā)病率：我國為1/11000，北方高于南方BH4片1～5mg/(kg·d)由各種原因引起的染色體的數(shù)目或/和結(jié)構(gòu)異常的疾病，常造成機(jī)體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙古人云：圣人不治已病治未病伴有點(diǎn)頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙脂肪 8.常見腦白質(zhì)的病變部位在頂枕葉、顳葉后部1976年Leeming發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏5．實(shí)驗(yàn)室檢查染色體核型分析、生物化學(xué)檢查、基因診斷21－三體綜合征(先天愚型)新生兒發(fā)生率為1:600～1:1000(Down’sSyndrome)新生兒發(fā)生率為1:600～1:1000血Phe濃度在2歲后下降至正常伴有點(diǎn)頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙典型的PKU的臨床特點(diǎn)生長及智能發(fā)育可正常。常染色體病共同的特征為:血Phe濃度>1200umol/l(20mg/dl)①懷疑患有染色體病者；染色體核型分析的指征在臨床上，若患者出現(xiàn)以下情況則需考慮進(jìn)行染色體核型分析檢查:①懷疑患有染色體病者；②有多種先天性畸形；③有明顯生長發(fā)育障礙或智能發(fā)育障礙；④性發(fā)育異?；虿蝗?；⑤孕母年齡過大、不孕或多次自然流產(chǎn)史；⑥有染色體畸變家族史

21－三體綜合征(先天愚型)

Trisomy21Syndrome(Down’sSyndrome)PKU患兒頭顱CT或MRI可無異常發(fā)現(xiàn)。發(fā)病率：我國為1/11000，北方高于南方1963年美國Guthrie醫(yī)師首創(chuàng)細(xì)菌抑制法進(jìn)行新生兒篩查普遍開展生殖健康教育、遺傳咨詢。0克 15.第21號染色體增加了一條，成三條②常染色體隱性遺傳家系特點(diǎn)：父母只帶1個(gè)致病隱性基因，患者為純合子，同胞中25%發(fā)病，25%正常，50%為攜帶者。遺傳性疾病的診斷和預(yù)防體格發(fā)育延遲矮小、骨齡落后血Phe濃度>1200umol/l(20mg/dl)開始治療的年齡越小，預(yù)后越好，新生兒發(fā)生率為1:600～1:1000占染色體病總數(shù)的1/31947年Jervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，PKU病人肝組織不能。開始治療的年齡越小，預(yù)后越好，21-三體綜合征發(fā)生率

第21號染色體增加了一條，成三條新生兒發(fā)生率為1:600～1:1000

我國每年增加患者約20,000例21-三體綜合征的原因

環(huán)境因素影響配子的減數(shù)分裂

(放射線、病毒感染、化學(xué)因素)

高齡產(chǎn)婦遺傳因素；如染色體易位21-三體綜合征的臨床特征

特殊面容及體征眼距寬、鼻梁塌陷、眼外側(cè)上斜低位耳、舌外伸、通貫手、關(guān)節(jié)松弛體格發(fā)育延遲矮小、骨齡落后智能發(fā)育障礙伴發(fā)其他畸形，如先心、甲低、白血病細(xì)胞遺傳學(xué)診斷根據(jù)核型分析分為3型標(biāo)準(zhǔn)型：47，XX(XY)＋21占95％減數(shù)分裂使染色體不分離所致易位型：多為羅伯遜易位嵌合體型：正常與21三體細(xì)胞株混合，占2%～4%標(biāo)準(zhǔn)型：47，XY，＋2121－三體綜合征熒光原位雜交(FISH)結(jié)果遺傳咨詢對象：母親年齡在35歲以上已生育過先天愚型患兒或畸形死胎有染色體畸變家族史父母一方系表型正常的平衡易位攜帶者經(jīng)常接觸放射線或化學(xué)物質(zhì)的孕婦預(yù)防

檢出染色體平衡易位攜帶者避免近親婚配避免不良的環(huán)境因素孕早期預(yù)防感染產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷和篩查對象：年齡>35歲孕婦、高危胎兒方法：

1.傳統(tǒng)：絨毛膜或羊水穿刺進(jìn)行染色體核型分析

2.母體血清生化檢測：AFP/freehCG/E3治療

尚無有效的治療方法預(yù)防感染加強(qiáng)教育伴發(fā)畸形者，手術(shù)矯正第三節(jié)遺傳性代謝病

概述遺傳性代謝病是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷，使機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。遺傳性代謝病種類繁多，常見有400～500種，單一病種患病率較低，總體發(fā)病率較高、危害嚴(yán)重診斷需測定代謝、酶活性或者進(jìn)行基因診斷

苯丙酮尿癥

Phenylketonuria概念發(fā)病率：我國為1/11000，北方高于南方遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病病因：苯丙氨酸羥化酶缺陷危害：嚴(yán)重的智能發(fā)育障礙可治疾?。盒柙缭\斷，早治療苯丙酮尿癥的歷史(1)1934年挪威醫(yī)師Folling用FeCl3檢查智力障礙小兒,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離出苯丙酮酸。1938年Folling發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸濃度升高。1947年Jervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，PKU病人肝組織不能。苯丙酮尿癥的歷史(2)1953年德國醫(yī)師Bickel首先報(bào)道用低Phe奶方治療PKU獲得成功1963年美國Guthrie醫(yī)師首創(chuàng)細(xì)菌抑制法進(jìn)行新生兒篩查1976年Leeming發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美國Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶，為基因診斷和產(chǎn)前診斷開辟了道路。苯丙氨酸代謝途徑苯丙氨酸 苯丙氨酸羥化酶 酪氨酸

BH4

對羥苯丙酮酸多巴甲狀腺素苯丙酮酸苯乙酸 黑色素多巴胺苯乳酸 對羥苯乙酸正羥苯乙酸 對羥苯乳酸 去甲腎上腺素 尿黑酸腎上腺素遺傳方式常染色體隱性遺傳病苯丙氨酸羥化酶基因位于第12

號染色體長臂2區(qū)2-4帶患兒的父母是疾病的攜帶者子代發(fā)病的概率25％臨床分類經(jīng)典型PKU暫時(shí)性高苯丙氨酸血癥

四氫生物蝶呤(BH4)缺乏典型的PKU的臨床特點(diǎn)毛發(fā)、皮膚顏色淺淡尿、汗等分泌物有鼠臭味智能發(fā)育落后伴有點(diǎn)頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙臨床類型經(jīng)典型PKU苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活性的0～4%具有經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn)尿FeCl3、DNPH試驗(yàn)強(qiáng)陽性血Phe濃度>1200umol/l(20mg/dl)

暫時(shí)型PKU

由于苯丙氨酸羥化酶成熟延遲生后3個(gè)月后可出現(xiàn)輕度PKU的癥狀血Phe濃度在2歲后下降至正常生長及智能發(fā)育可正常。四氫生物蝶呤(BH4)缺乏四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔基BH4缺乏癥是一種特殊類型的PKU，又稱惡性PKU.常染色體隱性遺傳BH4缺乏癥臨床類似PKU，易誤診預(yù)后比PKU差，需特殊治療PKU的實(shí)驗(yàn)室診斷尿三氯化鐵（FeCl3）試驗(yàn)2,4-二硝基苯肼(DNPH)試驗(yàn)血苯丙氨酸測定尿蝶呤譜分析頭顱影像學(xué)診斷PKU患兒頭顱CT或MRI可無異常發(fā)現(xiàn)。MRI對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)于CTMRI的T1加權(quán)圖像上可顯示腦室三角區(qū)周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū)常見腦白質(zhì)的病變部位在頂枕葉、顳葉后部

腦電圖 約80％病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。智力測定評估智能發(fā)育程度。治療

治療原則低苯丙氨酸飲食開始治療的年齡越小，預(yù)后越好，發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為異常對已存在的腦組織損害無明顯改善Phe是一種必需氨基酸，應(yīng)保持血Phe濃度在120至360μmol/L治療方法一經(jīng)診斷，停止哺乳給予低苯丙氨酸奶方治療,控制血苯丙氨酸濃度待血濃度降至理想濃度時(shí)，逐漸少量添加天然飲食，首選母乳進(jìn)食后2小時(shí)采血每次添加天然飲食或更換食譜后3天,復(fù)查血苯丙氨酸占染色體病總數(shù)的1/3一級預(yù)防——防止出生缺陷發(fā)生2．母親妊娠史，孕期用藥史及病史1953年德國醫(yī)師Bickel首先報(bào)道用低Phe奶方治療PKU獲得成功PKU患兒頭顱CT或MRI可無異常發(fā)現(xiàn)。MRI對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)于CT發(fā)病率：我國為1/11000，北方高于南方待血濃度降至理想濃度時(shí)，逐漸少量添加天然飲食，首選母乳對已存在的腦組織損害無明顯改善1．染色體病染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，造成許多基因物質(zhì)的得失而引起的疾病。①懷疑患有染色體病者；尿FeCl3、DNPH試驗(yàn)強(qiáng)陽性1934年挪威醫(yī)師Folling用FeCl3檢查智力障礙小兒,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離出苯丙酮酸。女性患者所生子女，50%為患者。尿FeCl3、DNPH試驗(yàn)強(qiáng)陽性國產(chǎn)低(無)苯丙氨酸奶方

(華夏2號)100克干粉成份表-----------------------------------------成份 低苯丙氨酸奶方 無苯丙氨酸奶方-----------------------------------------蛋白質(zhì) 蛋白水解去PHE各種氨基酸組合

15.0克 15.0克 脂肪 8.0克 8.0克 碳水化合物 68.0克 68.0克維生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,煙酸, 葉酸,膽酸,泛酸.常量元素 鉀,鈉,鈣,鎂,磷,氯;微量元素鐵,鋅,銅,錳,碘苯丙氨酸 <100毫克 無-----------------------------------------BH4缺乏