醫(yī)學(xué)教材 2020ASCO膽道系統(tǒng)腫瘤研究進(jìn)展

ASCO2020膽道系統(tǒng)腫瘤研究進(jìn)展晚期一線治療：PosterDiscussion4520:德瓦魯單抗±替西木單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療未經(jīng)化療的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究Poster4582:BilT-01:納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑或伊匹木單抗一線治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究晚期后線治療：e16684：阿帕替尼治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究Poster4588:納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤Poster4603:mFOLFOX對比mFOLFIRI治療一線治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究目錄晚期一線治療：PosterDiscussion4520:德瓦魯單抗±替西木單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療未經(jīng)化療的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究Poster4582:BilT-01:納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑或伊匹木單抗一線治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究晚期后線治療：e16684：阿帕替尼治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究Poster4588:納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤Poster4603:mFOLFOX對比mFOLFIRI治療一線治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究目錄評估德瓦魯單抗（D）±替西木單抗（T）聯(lián)合吉西他濱/順鉑(GemCis)治療未經(jīng)化療的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤耐受性，療效和生物標(biāo)志物的Ⅱ期研究PhaseⅡstudyassessingtolerability,efficacy,andbiomarkersfordurvalumab(D)±tremelimumab(T)andgemcitabine/cisplatin(GemCis)inchemo-na?veadvancedbiliarytractcancer(aBTC)./ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520.PosterDiscussion4520膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）包括肝外和肝內(nèi)膽管癌（ECC和ICC），膽囊癌（GBC）和壺腹癌（AVC）。由于BTC大多無癥狀，初診時常已處于晚期。吉西他濱/順鉑（GemCis）是目前晚期膽道系統(tǒng)腫瘤（aBTC）的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，治療后預(yù)后仍然較差（中位生存期為11.7個月），治療方案亟需改善。免疫治療在一些BTC患者中表現(xiàn)出初步的療效，且免疫治療聯(lián)合化療也有一定依據(jù)。本研究旨在評估德瓦魯單抗（D，PD-L1抗體）±替西木單抗（T，CTLA-4抗體）聯(lián)合吉西他濱/順鉑（GemCis）治療未經(jīng)化療的aBTC的耐受性和療效，并探索PD-L1和ctDNA在療效評估中的作用。研究背景/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520研究設(shè)計

組織學(xué)確診的BTC不可切除或復(fù)發(fā)未經(jīng)化療治療有可測量病灶ECOG≤1未經(jīng)免疫治療/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..GemCis+D隊列BMC隊列a.吉西他濱1000mg/m2+順鉑25mg/m2,D1&D8b.德瓦魯單抗1120mg+替西木單抗75mg，D1，4周期c.德瓦魯單抗1120mg，D1d.GemCis+D和GemCis+D+T治療一周期后腫瘤組織可選擇活檢主要終點RECISTv1.1評估的ORR次要終點DCR，PFS，DOR，OSGemCisaGemCisD+TbGemCisDcGemCisD+Tb腫瘤組織活檢血液樣本FDG-PETGemCisD+TGemCisD+TQ3WQ3WQ3WGemCisDGemCisDGemCisDGemCisD+TGemCisD+TGemCisD+T腫瘤組織活檢血液樣本血液樣本血液樣本FDG-PET腫瘤組織血液樣本FDG-PET腫瘤組織活檢d血液樣本血液樣本血液樣本FDG-PET疾病進(jìn)展GemCis+D+T隊列腫瘤組織血液樣本BMC隊列治療前組織樣本和血液樣本DNA通過全外顯子測序（WES）檢測通過PredicineATLASTM檢測基線和3周期治療后血漿樣本分析D+T免疫治療引起的早期ctDNA改變WES和ctDNA突變分析前已去除胚系突變和同義突變腫瘤突變負(fù)荷（TMB）基于治療前腫瘤組織樣本≥5%非同義突變等位基因頻率分析，TMB≥中位數(shù)定義為TMB-high治療前后腫瘤組織樣本中PD-L1表達(dá)通過VENTANAPD-L1(SP263)檢測BMC隊列生物標(biāo)志物檢測/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..基線特征/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..特征BMC組(n=30)GemCis+D組（n=45）GemCis+D+T組（n=46）年齡，中位（分布），歲64（36-74）61（45-81）66（29-93）男性，n（%）17（56.7）19（42.2）25（54.3）ECOG體能狀態(tài)，n（%）030（100.0）17（37.8）23（50.0）1028（62.2）23（50.0）疾病狀態(tài)，n（%）初診不能切除14（46.7）25（55.6）27（58.7）復(fù)發(fā)16（53.3）20（44.4）19（41.3）原發(fā)灶位置，n（%）ICC17（56.7）27（60.0）20（43.5）ECC2（6.7）9（20.0）3（6.5）GBC7（23.3）7（15.6）15（32.6）AVC4（13.3）2（4.4）8（17.4）本研究未納入HCV感染患者基線特征/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..特征BMC組(n=30)GemCis+D組（n=45）GemCis+D+T組（n=46）治療史，n（%）手術(shù)16（53.3）26（57.8）28（60.9）輔助治療11（36.7）14（31.1）13（28.3）輔助治療后復(fù)發(fā)患者，n111413輔助治療期間，n（%）1（3.3）1（2.2）1（2.2）輔助治療后6個月內(nèi)，n（%）6（20.0）8（17.8）8（17.4）輔助治療后≥6個月，n（%）4（13.3）5（11.1）4（8.7）轉(zhuǎn)移部位，n（%）肝24（80.0）20（44.5）23（50.0）肺14（46.7）7（15.6）10（21.7）骨4（13.3）4（8.9）5（10.9）腹膜3（10.0）10（23.2）11（23.6）遠(yuǎn)處淋巴結(jié)21（70.0）18（40.0）27（58.7）腦01（2.2）0HBV，n（%）3（10.0）2（4.4）2（4.3）

主要研究終點-ORR治療療效BMC組(n=30)GemCis+D組（n=45）GemCis+D+T組（n=45）ORR，%（95%CI）50.0(32.1-67.9)73.4(60.5-86.3)73.3(60.4-86.2)CR6.7(0-15.6)6.7(0-14.0)2.2(0-6.5)PR43.3(25.6-61.0)66.7(52.9-80.5)71.1(58.5-84.9)SD46.7(28.8-64.6)26.7(13.8-39.6)24.4(11.9-36.9)PD3.3(0-9.7)02.2(0-6.5)DCR，%（95%CI）96.7(90.3-100.0)100.0(100.0-100.0)97.8(93.5-100.0)mDOR，月（95%CI）11.0(3.9-18.1)9.8(8.1-11.4)9.1(0.0-18.8)/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..BMC組的ORR為50%，GemCis+D和GemCis+D+T組的ORR均大約為73%?；颊叩闹形痪徑鈺r間為2.3個月（1.1-9.0）主要研究終點-最佳總體緩解/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..

次要研究終點-PFS和OSBMC組(n=30)GemCis+D組（n=45）GemCis+D+T組（n=46）mPFS（95%CI）,月13.0(10.1-15.9)11.0(7.0-15.0)11.9(10.1-13.7)mOS（95%CI）,月15.0(10.7-19.3)18.1(11.3-24.9)20.7(13.8-27.6)/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..雖然本研究未設(shè)置對照臂，但BMC組的OS長于GemCis化療歷史數(shù)據(jù)（11.7個月）GemCis+D組和GemCis+D+T組的OS更長，這可能由于這兩組的隨訪時間短于BMC組。化療聯(lián)合免疫治療的毒性可耐受，無明顯的肝毒性安全性/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..不良事件，n(%)BMC組(n=30)GemCis+D組（n=45）GemCis+D+T組（n=46）任意級別中性粒細(xì)胞減少18（60.0）25（55.6）23（50.0）貧血17（56.7）20（44.4）14（30.4）血小板減少13（43.3）12（26.7）12（26.1）惡心21（70.0）29（64.4）22（47.8）瘙癢22（73.3）24（53.3）21（45.6）厭食24（80.0）17（37.8）19（41.3）乏力21（70.0）14（31.1）18（39.1）發(fā)燒13（43.3）14（31.1）20（43.5）丘疹膿皰性皮疹13（43.3）13（28.9）22（47.9）便秘6（20.0）19（42.2）16（34.8）不良事件，n(%)BMC組(n=30)GemCis+D組（n=45）GemCis+D+T組（n=46）任意級別嘔吐10（33.3）17（37.8）13（28.3）腹瀉7（23.3）10（22.2）10（21.7）外周感覺神經(jīng)病變8（26.7）10（22.2）4（8.7）虛弱9（30.3）3（6.7）8（17.4）AST/ALT升高1（3.3）6（13.3）4（8.7）口腔炎7（23.3）3（6.7）3（6.5）膽紅素升高1（3.3）4（8.9）5（10.9）3/4級中性粒細(xì)胞減少16（53.3）24（53.3）21（45.7）貧血13（43.3）17（37.8）13（28.3）血小板減少4（13.3）7（15.6）9（19.6）腫瘤組織WES結(jié)果顯示：未經(jīng)化療的BTC患者最常突變的基因包括DNA損傷修復(fù)，細(xì)胞周期調(diào)控，基因組不穩(wěn)定基因（如ATM,BRCA2,POLE,MSH2,CDKN2A）應(yīng)答和非應(yīng)答患者的體細(xì)胞變異譜不同基線組織TMB與PFS或OS無顯著相關(guān)性BMC組的生物標(biāo)志物分析/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..BMC組的生物標(biāo)志物分析/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..治療前PD-L1表達(dá)與PFS或OS無關(guān)相較PD-L1低表達(dá)患者，1周期GemCis治療后PD-L1高表達(dá)患者的PFS更長ctDNA變異等位基因頻率（VAF）的降低在D+T治療早期應(yīng)答患者中更為顯著C3D1的ctDNAVAF與ORR顯著相關(guān)（P＜0.014）BMC組的生物標(biāo)志物分析/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520..這是第一項德瓦魯單抗±替西木單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療未經(jīng)化療的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的研究。免疫治療聯(lián)合化療可耐受，且展示出良好的療效。已篩選出提示療效的潛在生物標(biāo)志物，對GemCis+D和GemCis+D+T組生物標(biāo)志物的分析還在進(jìn)行中。GemCis+D對比GemCis的全球Ⅲ期TOPAZ-1研究（NCT03875235）正在開展中?？偨Y(jié)/ct2/show/NCT03046862Do-YounOh,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract4520.BilT-01:納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑或伊匹木單抗一線治療晚期不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤的多中心、隨機(jī)、Ⅱ期研究AmulticenterrandomizedphaseⅡstudyofnivolumabincombinationwithgemcitabine/cisplatinoripilimumabasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedunresectablebiliarytractcancer(BilT-01).Poster4582/ct2/show/NCT03101566

VaibhavSahai,etal.ASCO2020.PosterAbstract4582.膽道系統(tǒng)腫瘤概述膽道系統(tǒng)腫瘤（BTCs）包括肝內(nèi)和肝外膽管癌及膽囊癌。全球和美國的BTCs發(fā)病率呈上升趨勢。晚期膽道系統(tǒng)腫瘤侵襲性較強(qiáng)，中位總生存期（OS）少于12個月。免疫檢查點抑制劑（ICI）的作用納武利尤單抗（OpdivoTM）是一種靶向PD-1的全人源化IgG4單抗，可阻斷其與PD-L1/L2的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。伊匹木單抗（YervoyTM）是靶向CTLA-4的全人源化IgG1k抗體，可增強(qiáng)T效應(yīng)細(xì)胞的激活和增殖?；熉?lián)合ICIs的作用化療上調(diào)PD-L1的表達(dá)，且或可通過增加新抗原的產(chǎn)生來增強(qiáng)腫瘤抗原遞呈。吉西他濱/順鉑聯(lián)合納武利尤單抗的Ⅰ期研究納入30例日本患者，顯示中位OS為15.4個月，但是中位PFS僅為4.2個月。相較來說，ABC-02研究的中位PFS和OS分別為8.0個月和11.7個月。研究背景/ct2/show/NCT03101566

VaibhavSahai,etal.ASCO2020.PosterAbstract4582研究設(shè)計

/ct2/show/NCT03101566

VaibhavSahai,etal.ASCO2020.PosterAbstract4582BilT-01研究設(shè)計多中心、隨機(jī)對照、Ⅱ期臨床研究既往未接受過系統(tǒng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者有RECISTv1.1評估的可測量病灶ECOGPS：0-1Child-PughA無自身免疫疾病未接受類固醇或其他免疫抑制治療主要終點6個月的PFS率次要終點ORR，PFS，OS，安全性探索性終點生物標(biāo)志物吉西他濱+順鉑+納武利尤單抗納武利尤單抗+伊匹木單抗吉西他濱1000mg/m2+順鉑25mg/m2(D1&D8)+納武利尤單抗360mg(D1),Q3W,共6個月納武利尤單抗A組(n=32)B組(n=32)N=64隨機(jī)1:1納武利尤單抗240mg(D1)Q2W+伊匹木單抗1mg/kg(D1)Q6W,共6個月納武利尤單抗+伊匹木單抗終止研究治療進(jìn)展納武利尤單抗240mg(D1)Q3W+伊匹木單抗1mg/kg(D1)Q6W,如果耐受使用2年納武利尤單抗240mg(D1)Q2W,如果耐受使用2年如適用，irPD確認(rèn)后緩解/穩(wěn)定緩解/穩(wěn)定該研究每一臂均與既往ABC-02研究59%的6個月PFS率對比假設(shè)檢驗中備擇假設(shè)6個月PFS率為80%，單側(cè)α=0.05，檢驗效能＞80%療效評估基于irRECIST標(biāo)準(zhǔn)基線特征/ct2/show/NCT03101566

VaibhavSahai,etal.ASCO2020.PosterAbstract4582患者特征A組（n=35）B組（n=36）女性，n（%）16（45.7）20（55.6）年齡，中位（分布），歲60.2（20-80）61.4（34-79）種族，n（%）高加索人31（88.6）28（77.8）非裔美國人4（11.4）4（11.1）亞洲人2（5.6）多種族/NR2（5.6）族群，n（%）西班牙裔6（17.1）1（2.8）非西班牙裔29（82.9）34（94.4）ECOG

PS，n（%）08（22.9）11（30.6）127（77.1）25（69.4）亞型，n（%）肝內(nèi)膽管癌22（62.9）25（69.5）肝外膽管癌6（17.1）4（11.1）膽囊癌7（20.0）7（19.4）分期，n（%）轉(zhuǎn)移32（91.4）32（88.9）局部晚期3（8.6）4（11.1）患者數(shù)A組B組隨機(jī)3638可評估3536刪失97仍在治療51存活1816主要研究終點/ct2/show/NCT03101566

VaibhavSahai,etal.ASCO2020.PosterAbstract4582A組B組6個月的PFS率，%（95%CI）64.2（45.6-77.9）23.4（12.7-42.9）mPFS，月（95%CI）7.4(4.1-9.3)4.1(2.4-4.7)mOS，月（95%CI）10.6（6.8-NE）8.3（5.9-16.9）A組和B組的6個月PFS率分別為64.2%和23.4%，均不足以拒絕6個月PFS率為59%的原假設(shè)。B組劣于歷史對照數(shù)據(jù)，A組與化療標(biāo)準(zhǔn)治療療效相當(dāng)，OS數(shù)據(jù)還未成熟。A組中，40%（14/35）的患者仍然存活，總生存期分布在12-32個月，提示在存活曲線中可能存在“生存拖尾”。相較ABC-02試驗中納入73.0%的轉(zhuǎn)移患者，A組納入91.4%的轉(zhuǎn)移患者。安全性，ORR，生物標(biāo)志物結(jié)果待分析。目前有兩項吉西他濱/順鉑聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的全球Ⅲ期研究開展，正在招募患者中（NCT04003636和NCT03875235）。總結(jié)/ct2/show/NCT03101566

VaibhavSahai,etal.ASCO2020.PosterAbstract4582晚期一線治療：PosterDiscussion4520:德瓦魯單抗±替西木單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療未經(jīng)化療的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究Poster4582:BilT-01:納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑或伊匹木單抗一線治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究晚期后線治療：e16684：阿帕替尼治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究Poster4588:納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤Poster4603:mFOLFOX對比mFOLFIRI治療一線治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究目錄阿帕替尼治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的Ⅱ期研究AphaseⅡstudyofapatinibtreatmentforadvancedbiliarytractcarcinomaafterfailureofthestandardchemotherapye16684C/ct2/show/NCT03427242.ChenchenWang,etal.ASCO2020.PublicationOnlye16684.晚期膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方法。阿帕替尼是一種VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑，既往研究顯示阿帕替尼在BTC腫瘤移植小鼠模型中可抑制腫瘤形成。此外，阿帕替尼在其他類型的晚期癌癥如胃癌的臨床試驗中顯示出可耐受的毒性。本研究為一項探索性研究，以評估晚期BTC患者使用阿帕替尼的有效性和安全性。研究背景C/ct2/show/NCT03427242.ChenchenWang,etal.ASCO2020.PublicationOnlye16684.HongPeng,

etal.

Oncotarget2016Mar29;7(13):17220-9.LiJ,etal.

JClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25.研究設(shè)計

單中心，單臂，Ⅱ期研究阿帕替尼500mg/d口服主要終點無進(jìn)展生存期（PFS）次要終點總生存期（OS）客觀緩解率（ORR）疾病控制率（DCR）安全性納入標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)證實為晚期或轉(zhuǎn)移性BTC至少有1個RECIST1.1評估的可

測量病灶；既往對至少一種化療方案無效

或不耐受；既往未接受過抗血管生成靶向治療直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或腫瘤進(jìn)展入組時間：2017.12.1-2020.1.31C/ct2/show/NCT03427242.ChenchenWang,etal.ASCO2020.PublicationOnlye16684.研究結(jié)果基線特征（N=16)中位年齡（分布），歲65(45-76)既往治療線數(shù)，n(%)一線10(62.5%)二線及以上6(37.5%)療效（N=14)PR,n(%)2(14.3)SD,n(%)6(42.9)PD,n(%)6(42.9)ORR,n(%)2(14.3)DCR,n(%)8(57.1)中位PFS(95%CI),月2.70(1.94-3.46)中位OS(95%CI),月7.03(3.16-10.9)安全性事件（N=14)n(%)3-4級不良事件7(43.8%)蛋白尿5(31.3%)手足綜合征2(12.5%)

血小板計數(shù)減少1(6.3%)

腹瀉1(6.3%)

尿膽紅素1(9.1%)C/ct2/show/NCT03427242.ChenchenWang,etal.ASCO2020.PublicationOnlye16684對于晚期膽道系統(tǒng)腫瘤患者，阿帕替尼顯示出抗腫瘤活性，安全可耐受?？偨Y(jié)(內(nèi)容根據(jù)摘要整理)Poster4588納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤Combinationimmunotherapywithipilimumabandnivolumabinpatientswithadvancedbiliarytractcancers/ct2/show/NCT02923934OliverKlein,etal.ASCO2020.PosterAbstract4588.晚期膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）預(yù)后較差，經(jīng)一線、二線化療后生存獲益有限。PD-1抗體單藥治療活性較低，客觀緩解率（ORR）不足10%。較PD-1單抗，CTLA-4抗體伊匹木單抗（ipi）聯(lián)合PD-1抗體納武利尤單抗（nivo）治療晚期黑色素瘤和腎細(xì)胞癌療效提高。目前尚無ipi聯(lián)合nivo治療BTC的研究報道。研究背景/ct2/show/NCT02923934OliverKlein,etal.ASCO2020.PosterAbstract4588.研究設(shè)計

/ct2/show/NCT02923934OliverKlein,etal.ASCO2020.PosterAbstract4588.CA209-538研究設(shè)計Ⅱ期臨床研究組織學(xué)確診的上消化道惡性腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和罕見的婦科腫瘤具有RECIST1.1評估的可測量病灶有可用的生物標(biāo)志物分析腫瘤組織樣本納武利尤單抗+伊匹木單抗主要終點DCR探索性終點生物標(biāo)志物納武利尤單抗39例轉(zhuǎn)移性BTC患者治療96周或直至腫瘤進(jìn)展或不可耐受的毒性納武利尤單抗3mg/kg+伊匹木單抗1mg/kg,Q3W,4周期納武利尤單抗3mg/kg,Q2W每12周根據(jù)RECIST1.1評估療效基線特征/ct2/show/NCT02923934OliverKlein,etal.ASCO2020.PosterAbstract4588.臨床特征年齡，中位（分布），歲65（37-81）性別，n（%）男20（51）女19（49）入組時ECOG體能評分，n（%）016（41）123（59）既往接受系統(tǒng)治療線數(shù)，n（%）06（15）125（64）28（21）腫瘤位置，n（%）肝內(nèi)膽管癌16（41）肝外膽管癌10（26）膽囊癌13（33）

主要研究終點-DCR/ct2/show/NCT02923934OliverKlein,etal.ASCO2020.PosterAbstract4588.最佳總體緩解總?cè)巳?n=39)膽囊癌（n=13）肝內(nèi)膽管癌（n=16）肝外膽管癌（n=10）ORR，n（%）9（23）4（31）5（31）0DCR，n（%）17（44）9（70）7（44）1（10）CR，n（%）0000PR，n（%）9（23）4（31）5（31）0SD，n（%）8（21）5（39）2（13）1（10）未評估，n（%）19（23）2（15）3（19）4（40）PD，n（%）13（33）2（15）6（37）5（50）1、包括第一次影像學(xué)評估前臨床進(jìn)展或死亡而基線后未評估的患者中位緩解持續(xù)時間未達(dá)到（2-26+個月）應(yīng)答的患者均未發(fā)現(xiàn)存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，兩例持續(xù)緩解的患者通過手術(shù)達(dá)到無瘤狀態(tài)

次要研究終點-PFS和OS/ct2/show/NCT02923934OliverKlein,etal.ASCO2020.PosterAbstract4588.安全性/ct2/show/NCT02923934OliverKlein,etal.ASCO2020.PosterAbstract4588.22例（56%）患者發(fā)生免疫相關(guān)不良事件（irAE）免疫相關(guān)不良事件與既往同劑量藥物報道一致免疫相關(guān)不良事件，n(%)1/2級3/4

級皮膚異常（皮疹，瘙癢）13（33）0（0）關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎2（5）0（0）內(nèi)分泌甲狀腺炎/甲狀腺功能減退2（5）1（3）下垂體炎0（0）2（5）肝炎2（5）1（3）小腸結(jié)腸炎/腹瀉1（3）1（3）胃炎0（0）1（3）肺炎1（3）0（0）Ipi/nivo雙免疫聯(lián)合治療微衛(wèi)星穩(wěn)定晚期膽道系統(tǒng)腫瘤顯示出明顯的臨床活性。相較臨床研究中PD-1單藥治療，雙免疫聯(lián)合治療的緩解率更優(yōu)。總結(jié)/ct2/show/NCT02923934OliverKlein,etal.ASCO2020.PosterAbstract4588.mFOLFOX對比mFOLFIRI治療吉西他濱/順鉑一線治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道系統(tǒng)腫瘤的隨機(jī)II期研究ArandomizedphaseIIstudyofoxaliplatin/5-FU(mFOLFOX)versusirinotecan/5-FU(mFOLFIRI)chemotherapyinlocallyadvancedormetastaticbiliarytractcancerrefractorytofirst-linegemcitabine/cisplatinchemotherapy.C/ct2/show/NCT03464968.JinWonKim,etal.ASCO2020.PosterAbstract4603.Poster4603在局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道系統(tǒng)腫瘤(BTC)中，吉西他濱/順鉑是標(biāo)準(zhǔn)一線治療。一線標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后的二線治療仍具有挑戰(zhàn)性。盡管在ABC-06試驗中已經(jīng)證明mFOLFOX優(yōu)于控制癥狀的治療，BTC的二線治療還需要更多的探索。伊立替康是治療其他胃腸腫瘤的活性藥物。本研究探索了在BTC二線治療中，mFOLFIRI是否優(yōu)于mFOLFOX。研究背景C/ct2/show/NCT03464968.JinWonKim,etal.ASCO2020.PosterAbstract4603.研究設(shè)計

全球多中心，隨機(jī)對照，

Ⅲ期臨床研究≥20歲不可手術(shù)或復(fù)發(fā)的膽道系統(tǒng)腫瘤ECOG評分0-2吉西他濱/順鉑方案一線化療失敗(至少使用一個周期)具有可評估病灶N=114R1:1mFOLFOXn=56mFOLFIRIn=58主要終點6個月OS率次要終點ORR、DCR、PFS、AE入組時間：2015.7-2019.12mFOLFIRI:

伊立替康150mg/m2over2hr亞葉酸鈣100mg/m2over2hr5-FU2400mg/m2over46hrq2w試驗組對照組mFOLFOX:奧沙利鉑100mg/m2over2h亞葉酸鈣100mg/m2over2h5-FU2400mg/m2over46hq2wC/ct2/show/NCT03464968.JinWonKim,etal.ASCO2020.PosterAbstract4603分層因素：腫瘤位置：（肝內(nèi)膽管癌vs.肝外膽管癌vs.膽囊癌vs.壺腹癌）ECOG評分：0，1vs.2基線特征C/ct2/show/NCT03464968.JinWonKim,etal.ASCO2020.PosterAbstract4603.因素mFOLFOX(n=56)mFOLHRI(n=58)Total(n=114)Pvalue年齡<7037(66.1%)46(79.3%)83(72.8%)0.112>7019(33.9%)12(20.7%)31(27.2%)性別男性34(607%)41(70.7%)75(65.8%)0.262女性22(39.3%)17(29.3%)39(34.2%)疾病狀態(tài)復(fù)發(fā)6(10.7%)9(15.5%)15(13.2%)0.448初始轉(zhuǎn)移50(89.3%)49(84.5%)99(86.8%)腫瘤部位肝內(nèi)23(41.1%)24(41.4%)47(41.2%)0.969肝外13(23.2%)14(24.1%)27(23.7%)膽囊17(30.4%)18(31.0%)35(30.7%)壺腹3(5.4%)2(3.4%)5(4.4%)ECOG0-150(89.3%)51(88.9%)101(88.6%)0.92626(10.7%)7(12.1%)13(11.4%)中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率<2.829(51.8%)27(46.6%)56(49.1%)0.576≥2.827(48.2%)31(53.4%)58(50.9%)CA19-9水平<40034(60.7%)26(44.8%)60(52.6%)0.089≥40022(39.3%)32(55.2%)54(47.4%)癌胚抗原(CEA)水平＜537(66.1%)27(47.4%)64(56.6%)0.045≥519(33.9%)30(52.6%)49(43.3%)血清蛋白＜2.516(28.6%)22(37.9%)38(33.3%)0.289≥3.540(71.4%)36(62