分子膠：從偶然發(fā)現(xiàn)到理性探索-專利視角下的研究進(jìn)展與產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

分子膠：從偶然發(fā)現(xiàn)到理性探索——專利視角下的研究進(jìn)展與產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024注：本課件數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)范圍截止于2024/08/15Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024201.分子膠的偶然發(fā)現(xiàn)之路諸多偶然發(fā)現(xiàn)的故事奠定了分子膠的根基Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024分子膠的學(xué)術(shù)熱度分子膠階段性發(fā)展史n2014年開始呈指數(shù)級上升1983：環(huán)孢菌素A被獲批以防止器官移植排斥反應(yīng)；FK506被發(fā)現(xiàn)1991：環(huán)孢菌素，F(xiàn)K506的機(jī)制確定，“分子膠”概念首次提出伴侶蛋白(AP)輔助增強(qiáng)與POI2007：雷帕霉素類似物替西羅莫司獲批上市2010：東京工業(yè)大學(xué)HiroshiHand的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Thalidomide結(jié)合了E3泛素連接酶cereblon2014:IMiDs的分子膠降解劑機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，帶動深入探索分子膠D:分子內(nèi)MG，誘導(dǎo)POI變構(gòu)e.g.SHP2、2007：雷帕霉素類似物替西羅莫司獲批上市2010：東京工業(yè)大學(xué)HiroshiHand的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Thalidomide結(jié)合了E3泛素連接酶cereblon2014:IMiDs的分子膠降解劑機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，帶動深入探索分子膠D:分子內(nèi)MG，誘導(dǎo)POI變構(gòu)e.g.SHP2、CBL-BC:E3招募，降解誘導(dǎo)型分子e.g.CRBN-IKZF1/32015：分子膠概念成熟，淘金潮開始2019：首個(gè)分子膠降解劑進(jìn)入臨床廣義：分子膠具有兩種不同蛋白質(zhì)的相互作用域，伴侶蛋白與靶標(biāo)交互部分可以錯綜復(fù)雜的交織或清廣義：分子膠具有兩種不同蛋白質(zhì)的相互作用域，伴侶蛋白與靶標(biāo)交互部分可以錯綜復(fù)雜的交織或清2019：FKBP12分子膠Rapadocin發(fā)現(xiàn)晰分開；可以是單價(jià)或二價(jià)（PROTAC）2020：FKBP12分子膠WDB002發(fā)現(xiàn)，分子膠理性設(shè)計(jì)開始晰分開；可以是單價(jià)或二價(jià)（PROTAC）2020-至今：分子膠概念Biotech興起，多項(xiàng)重磅交易與投融資、學(xué)術(shù)論文井噴式涌現(xiàn)Cell184.1(2021):3-9.CurrentResearchinChemicalBiology2(2022):100018.4CopyrightCurrentResearchinChemicalBiology2(2022):100018.4——CyclophilinA(CypA)與FKBCyclophilinA分子膠首個(gè)分子膠及其類似物n由rapamycin與FK506啟發(fā)開發(fā)的Rapafucin平臺，給予分子膠理性設(shè)計(jì)的無限可能首個(gè)分子膠及其類似物CaNinhibitorCaNinhibitorIMPDH2inhibitorBCaNinhibitorCaNinhibitorIMPDH2inhibitorBCurrentResearchinChemicalBiology2(2022):NatureChem11,254–263(2019).CurrentResearchinChemicalBiology2(2022):NatureChem11,254–263(2019).研發(fā)機(jī)構(gòu)全球階段AyerstCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20245n14-3-3蛋白是在所有真核細(xì)胞中表達(dá)的保守調(diào)節(jié)分子家族。14-3-3蛋白能夠結(jié)合多種功能多樣的信號蛋白。超過200種信號蛋白已被報(bào)道為14-3-3配體。n通過分子膠穩(wěn)定14-3-3蛋白與POI的PPI，可以阻斷POI的功能。ERα等已報(bào)道多個(gè)14-3-3分子膠，涉及靶點(diǎn)TASK3、PMA2、ChREBP、PIN1、CRAF、活性較差，成藥性不足，缺乏應(yīng)用前景。ERα等BMBReports2020;53(10):500-511Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20246AcademicPress,2011,22(7):Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20246nPDE3A-SLFN12相互作用降低SLFN12的磷酸化，SLFN12去磷酸化增nPDE3A-SLFN12相互作用降低SLFN12的磷酸化，SLFN12去磷酸化增加了SLFN12的RNase活性，SLFN12的RNase活性是細(xì)胞毒性PDE3A調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡必需的，以此調(diào)控線粒體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。nOPB-171775在TKI耐藥胃腸道間質(zhì)瘤中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性（2024,doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-0096.）nBAY2666605在體內(nèi)抑制肉瘤和卵巢癌PDX模型的腫瘤生長，同時(shí)具有出色的腦滲透性，使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成為一個(gè)有前景的適應(yīng)癥。（CancerRes(2022)82(12_Supplement):2663.）NatChemBiol.2016;12(2):102-108.首次證明PDE3A&SLFN12介導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制新一代PDE3A/SLFN12分子膠MolCell.2019Sep19;75(6):1103-1116.e9.新一代PDE3A/SLFN12分子膠優(yōu)先權(quán)日1WO2017150654A1OtsukaPharmaceutical2017-09-082016-03-042WO2018141835A1Bayer,TheBroadInstitute2018-08-092017-02-033WO2018141835A1Bayer,TheBroadInstitute2018-08-092017-02-034WO2019025562A1Bayer,TheBroadInstitute2019-02-072017-08-045WO2019025554A1Bayer,TheBroadInstitute2019-02-072017-08-046WO2019081486A1Bayer,TheBroadInstitute2019-05-022017-10-247WO2020157199A1Bayer,TheBroadInstitute2020-08-062019-02-018WO2020157236A1Bayer,TheBroadInstitute2020-08-062019-02-019WO2020157194A1Bayer,TheBroadInstitute2020-08-062019-02-01WO2020157189A1Bayer,TheBroadInstitute2020-08-062019-02-01WO2020157201A1Bayer,TheBroadInstitute2020-08-062019-02-01WO2020157188A1Bayer,TheBroadInstitute2020-08-062019-02-01WO2022184748A1Bayer,TheBroadInstitute2022-09-092021-03-03上海超陽藥業(yè)2024-04-192023-01-13WO2024109919A1盛睿澤華2024-05-302022-11-24|2022-12-01b2020年，Wang發(fā)現(xiàn)Nauclef,且不抑制PDE酶活性NatCommun11,3236(2020). baa2020年，Wang發(fā)現(xiàn)Nauclef,且不抑制PDE酶活性NatCommun11,3236(2020). baaddc蝴蝶狀，并篩選出A6，且體內(nèi)藥效顯著cA6分子膠OPB-171775進(jìn)入臨床(UnA6分子膠OPB-171775進(jìn)入臨床(Un床(Terminated)Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20247OHFF、人OONHONHn分子膠比PROTAC更符合RO5n分子膠與PROTAC機(jī)制相近，但結(jié)構(gòu)更簡單n分子膠比PROTAC更符合RO5n分子膠比PROTAC分子量更小，理化性質(zhì)更好FHOHN/N OHN/N SSOONNN一/NNHNNNOMolecularWeight:447.48OMolecularWeightMolecularWeight:913.54CLogP:3.31191LogS:-10.26LogS:-5.488I-10Cpd.3I-10KymeraTherapeuticsWO2024039901A2MonteRosaTherapeuticsKymeraTherapeuticsWO2024039901A2Monte8Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20248NH2 /OOnIMiDs通過招募CRBN誘導(dǎo)多個(gè)底物蛋白酶體降解，該發(fā)現(xiàn)也成為PROTAC的開發(fā)浪潮的開端nIMiDsNH2 /OOnIMiDs通過招募CRBN誘導(dǎo)多個(gè)底物蛋白酶體降解，該發(fā)現(xiàn)也成為PROTAC的開發(fā)浪潮的開端nIMiDs商業(yè)化的成功也為開發(fā)新型分子膠奠定市場基礎(chǔ)nThalidomide、Lenalidomide、Pomalidomide微小的結(jié)構(gòu)差異，導(dǎo)致活性與選擇性上的巨大差異，也成為開發(fā)新型分子膠的理論基礎(chǔ)NH\/N/、Or\/Avadomide(CC-122)OOOONH2ONH2OONHNHNHNHONONOOOOOThalidomideLenalidomidePomalidomideH\NHFONNO N/OFONNO FNNNN\OONOFNNNN\OONONNONOOOCFT7455Golcadomide(CC-99282)Iberdomide(CC-220)Mezigdomide(CC-92480)n微小的結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致活性與選擇性上的巨大差異，奠定OOOCFT7455Golcadomide(CC-99282)Iberdomide(CC-220)Mezigdomide(CC-92480)ThalidomideLenalidomidepomalidomideClClOOFOOFOOFOHHNN ONH ONHFONONN ONH ONHFO ONHN ONHNOOOOOOOOClOCC-885MRT-2359(CCCC-885MRT-2359(CC-90009)NNOOOOOOOOOOONHSNH\NHNHSNHN/N/OHON/NCl—ONHO\入OCl入AN、N/N/OHON/NCl—ONHO\OOOOONN\OOOOONN\/NTMX-4116NVP-DKY709ALVTMX-4116NVP-DKY709ALV2J.Pers.Med.2021,11(11),11859CopyrightJ.Pers.Med.2021,11(11),11859芳基磺酰胺類芳基磺酰胺類新一代RBM39分子膠開發(fā)n管線信息，數(shù)據(jù)源自醫(yī)藥魔方NextPharman磺酰胺處理導(dǎo)致RBM39新一代RBM39分子膠開發(fā)n管線信息，數(shù)據(jù)源自醫(yī)藥魔方NextPharman磺酰胺處理導(dǎo)致RBM39通過配體介導(dǎo)的RBM39和DCAF15之間的直接相互作用招募至CRL4DCAF15E3連接酶復(fù)合物。RBM39的招募導(dǎo)致其CRL4DCAF15依賴性泛素化和降解。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)RBM39的缺失是該化合物抗增殖作用的原因。nRBM39的耗盡導(dǎo)致明顯的剪接缺陷，并且造血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞系對indisulam治療不成比例地敏感。將indisulam功效與整體基因表達(dá)相關(guān)聯(lián)，從而確定DCAF15表達(dá)作為預(yù)測藥物反應(yīng)的生物標(biāo)志物。n與IMiDs較窄的SAR相比，磺胺類DCAF15分子膠在結(jié)構(gòu)上更多樣化，進(jìn)一步剖析其SAR對于理解DCAF15誘導(dǎo)蛋白降解具有重要意義。n現(xiàn)有磺胺類藥物活性較差，難成藥，亟需開發(fā)新的RBM39分子膠降解劑。藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)全球階段全球研發(fā)狀態(tài)ActiveActiveRBM39programRecursionActiveOSOOOOSSONOONIndisulamTasisulamE7820n專利信息，數(shù)據(jù)源自醫(yī)藥魔方NextPatOSOOOOSSONOONIndisulamTasisulamE7820優(yōu)先權(quán)日1WO2019147783A1Dana-FarberCancerInsti2WO2020210139A13WO2022169755A14WO2022173805A15WO2023059899A16WO2023064058A17WO2023064152A18WO2024039689A1RecursionPharmaceut9WO2024129634A1RecursionPharmaceutNNOOONNNNNatChemBiolNatChemBiol16,15–23(2020).10Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024化學(xué)遺傳學(xué)手段系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)CR8化學(xué)遺傳學(xué)手段系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)CR8nPan-CDK抑制劑CR8被發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞毒性與CRL銜接子DDB1的表達(dá)相關(guān)。n基于新的高通量篩選策略發(fā)現(xiàn)了多個(gè)新分子骨架的CDK12/CCNK分子膠nDDB1和CDK12/CCNK之間檢測到的基礎(chǔ)低親和力表明，任何適合該界面腔的分子都可能增強(qiáng)它們的結(jié)合，這也是CDK12分子膠骨架多樣性的原因。nMGD通過協(xié)調(diào)遠(yuǎn)距離PPI而不是直接重新編程靶-E3界面來誘導(dǎo)靶降解。n給予分子膠設(shè)計(jì)新的啟發(fā)：發(fā)現(xiàn)已有的弱PPI，通過分子膠去增強(qiáng)其結(jié)合。n基于這些發(fā)現(xiàn)的新型CDK12/CCNK分子膠正在開發(fā)中。優(yōu)先權(quán)日1WO2021116178A1優(yōu)先權(quán)日1WO2021116178A12WO2021176045A13WO2021176049A14WO2023025225A15WO2023203174A16WO2023203172A17WO2024041661A18WO2024125551A1Nature.2020Sep;585(7824):293-297.CellDeathDiscov.9,459(2023).NatChemBiol16,1199–1207(2020).Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024CellRep.Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024BCL6是DLBCL領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)。BI-3802偶然發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)BCL6的寡聚化，從而導(dǎo)致蛋白酶體依賴性降解。與抑制劑相比具有更強(qiáng)的抗增殖能力。全基因組BCL6是DLBCL領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)。BI-3802偶然發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)BCL6的寡聚化，從而導(dǎo)致蛋白酶體依賴性降解。與抑制劑相比具有更強(qiáng)的抗增殖能力。全基因組CRISPR-Cas9篩查與耐藥性篩查發(fā)現(xiàn)SIAH1解中起關(guān)鍵作用。BI-3802的溶劑暴露區(qū)域只有微小的變化就足以激活或廢除分子膠的作用模式。配體誘導(dǎo)聚合和隨后的蛋白質(zhì)去穩(wěn)定的概念為TPD提供了有吸引力的新機(jī)會。BI3802理化性質(zhì)很差，無法體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的化合物CCT2369260，這一缺陷。E3連接酶在藥物依賴性和內(nèi)源性BCL6降CCT373566未改變藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)全球階段BCL6PROTACNHLBCL6PROTACNHLBCL6PROTACBCL6PROTACAstraZenecaInstituteofCancerResearchInstituteofCancerResearchnBCL6PROTACnBCL6分子膠OO-ClNNHN\OO-ClNNHN\OOOOOOOOFNNBI-3802FNNNOBI-1136NOClN—ONNllLSONNClN—ONNllLSONNONNNHONNN\ONNNHONNHFHFOFOFCCT2369260ARV-393(OralTablet)OClOHFONHONCNNOONHNClONOFONWO2023015164A1Dana-FarberCancerNBMS-986458(Predicted)WO2023212147A1InstituteInstituteCCT373566CCT2369260ARV-393(OralTablet)OClOHFONHONCNNOONHNClONOFONWO2023015164A1Dana-FarberCancerNBMS-986458(Predicted)WO2023212147A1InstituteInstituteHNNClNONONFONONFHNFWO2024086094A1Dana-FarberCancerHNFFOOOHNHHNNNOO4WO2023240038A1TreelineBiosciencesNNOO4WO2023240038A1TreelineBiosciencesCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024CellChemCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024NH一\NHZBTB11:JWJ-01-306:NH一\NHClClFCK1α/WEE1:Cpd.13:CRBNOOONBCL-2:C6:CRBNN\OHDAC1/2:UM171:KBTBD4HNNNNOOJWJJWJ-01-306OXPHOS靶點(diǎn)ZBTB11的分子膠降解劑JWJ-0-306，ONCpd.13ONCpd.13NN使用多組分反應(yīng)作為中心模塊化核心形成步驟的含戊二酰亞胺分子膠合成方法。篩選鑒定OO對沙利度胺類化合物進(jìn)行了全蛋白質(zhì)組分析，并查明了特異性靶向和降解BCL-2蛋白的衍生物。能夠降解對Venetoclax耐藥的BCL-2突變，從而提高果蠅腸道腫瘤模型的存活率。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)NNHNNN2NH2UM171ExCellThera,IIII造血干細(xì)胞移植UM171是離體人類造血干細(xì)胞(HSC)自我更新的有效小分子激動劑。通過選擇E3連接酶KBTBD4，UM171促進(jìn)CoREST轉(zhuǎn)錄輔阻遏物復(fù)合物成員的降解，從而限制HSC損耗。在LSD1-HDAC1/2-CoREST(LHC)復(fù)合物中，CoREST充當(dāng)支架，在其兩端募集LSD1和HDAC1/2。添加UM171后，UM171的主要靶標(biāo)是HDAC1/2CoREST被泛素化并迅速降解靶向K-Ras抑制劑耐藥性PDAC，表明ZBTB11是K-Ras抑制劑抗性PDAC中的一個(gè)漏洞。UniversityofCaliforniabioRxiv,2024,doi:10.1101/2024.05.19.594824.CK1α/WEE1分子膠，結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到選擇性WEE1分子膠降解劑Cpd.13UniversityofTorontobioRxiv,2024,doi:10.1101/2024.05.04.5了E3連接酶表面的靶向修飾在改變其結(jié)合親和力和實(shí)現(xiàn)新的底物蛋白譜方面的關(guān)鍵作用。GoetheUniversityFrCellReportsPhysicalScience5.5(2024).隨后LSD1很快降解。Biorxiv,2024,/10.1101/2024.05.14.593897E3LigaseCopyright?PHARMCUBEALLE3Ligase文獻(xiàn)中其他降解型分子膠eEF2K:C1:β-TRCPFNeEF2K:C1:β-TRCPFNNOGSPT-O/-O/WRN:HRO761:PIAS4/RNF4F>AR/AR-V7:VNPP433-3β:MDM2N成鹽位點(diǎn)a/N成鹽位點(diǎn)a/N一NONNC1是eEF2K的新型分子膠降解劑，在TNBC的細(xì)胞培養(yǎng)物、小鼠異種移植模型和患者來源的腫瘤類器官中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌活性。C1可通過增強(qiáng)eEF2K與β-TRCP之間的結(jié)合來增加eEF2K的多泛素化，從而促進(jìn)eEF2K的降解。此外，C1與紫杉醇的聯(lián)合治療也對TNBC具有協(xié)同抗腫瘤作用。CentralSouthUniveNOONONNONNNNNNOHRO761HRO761是通過PIAS4-RNF4通路誘導(dǎo)WRN降解的分子膠化合物。并且，這種導(dǎo)致WRN降解的事件序列似乎是MSI-H依賴的，在MSI-H細(xì)胞中，同時(shí)抑制WRN和SUMO化具有疊加的毒性效應(yīng)。EikonTherapeuticsbioRxiv,2023,doi:10.1101/2023.12.08.5NNNGaleterone(1)成鹽位點(diǎn)bNNNGaleterone(1)成鹽位點(diǎn)bVNPPVNPP433-3β(2)Galeterone是目前臨床三期的AR拮抗劑。VNPP433-3β發(fā)現(xiàn)于在對Galeterone類似物的研究過程中，該化合物能夠?qū)⑶傲邢侔┑年P(guān)鍵驅(qū)動因素AR和MDM2結(jié)合在一起，導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞中f-AR和AR-V7的泛素化和隨后的降解。后續(xù)研究表明，鹽酸鹽化合物3(mono-HCl·1)、4(mono-HCl·2a)和5(di-HCl·2)具有優(yōu)于母體化合物1和2的口服生物利用度和安全性，且相比恩雜魯胺和多西紫杉醇對侵襲性難以治療的CWR22Rv1細(xì)胞和腫瘤異種移植物更加有效。UniversityofMarylandSchoolofMedicine利用同基因CPA化合物庫篩選得到的FL2-14可以CRBN依賴性方式降解GSPT2，且與和GSPT2密切相關(guān)的GSPT1相比更具選擇性。CeMMResearchCenterforMolecularMedicineoftheAustrianAcademyofScieE3LigaseCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTE3LigaseRBM23&RBM39:dRRM-1:DCAF15NOdRRM-1dRRM-1是通過連接酶示蹤法篩選出分子膠化合物，可通過與DCAF15的結(jié)合降解RBM23和E2F2:Bufalin:ZFP91OOE2F2:Bufalin:ZFP91OOHHH HBufalin是一種獨(dú)特的天然分子膠，不僅能夠靶向E3連接酶ZFP91，對E2F2也具有特異性結(jié)合能力，但前者遠(yuǎn)高于后者。研究表明，分子中的吡/N\一OZBTB16:CC-3060/CC-647:CRBN/N\一OO\NH-O、/N/\一OO\NH-OCC-3060CC-647CC-3060和CC-647是兩種新型的CRBN調(diào)節(jié)劑(源自Celgene專利WO2002059106A1，作為TNF-α抑制劑)，可分別與ZBTB16上不同的ZnF結(jié)構(gòu)域結(jié)合促進(jìn)ZBTB16的降解。前者主要通過與C2H2ZnF1結(jié)構(gòu)域的相互作用與CRBN/ZBTB16形成三元復(fù)合物，后者主要通過與C2H2ZnF3結(jié)構(gòu)域的β-catenin:NRX-252114:β-TrCPNFOONNNRX-252114NRX-252114是對經(jīng)高通量篩選（HTS）獲得的包含NRX1532在內(nèi)的幾個(gè)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的分子膠化合物，能夠顯著提高S33E/S37ARBM39，為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的分子工具。CeMMResearchCenterforMolecularMedicineoftheAustrianAcademyofScieJAmChemSoc.2023Jan18;145喃酮結(jié)構(gòu)可能是靶向ZFP91的潛在結(jié)構(gòu)基團(tuán)，羰基共軛結(jié)構(gòu)可能具有與ZFP91中的半胱氨酸（Cys349）共價(jià)結(jié)合的親電加成能力。PekingUniversity相互作用與CRBN/ZBTB16形成三元復(fù)合物。這一發(fā)現(xiàn)表明了ZBTB16/RARα重排是驅(qū)動疾病的關(guān)鍵因素，為急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療提供了潛在策略。BristolMyersSquibbACSChem.Biol.2020突變型β-catenin與β-TrCP的結(jié)合親和力，從而促進(jìn)其泛素化和隨后的蛋白酶體降解。NatureCommunicationsvolume10,AE3LigaseCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTE3LigaseRAF:NST-628:MEK1ChREBPα:Cpd.43:14-3-3STING:NVS-STG2:STINGBTN3A1:HMBPP:BTN2A1O-P-O-P-OHOHOHNFOOOFNFOOOO=O廠 POHHMBPPHMBPPO-P-O-P-OHNVS-STG2NVS-STG2是通過高通量篩選獲得的有效的STING變構(gòu)激動劑。研究表明，NVS-STG2二聚體可有效地充當(dāng)分子膠，增強(qiáng)兩個(gè)STING二聚體的界面，從而促進(jìn)STING的高階寡聚化。NovartisNatChemBiol.2024;20(3):365–372.NST-628NST-628與RAF的所有亞型結(jié)合，并阻止BRAF-CRAF異二聚體的形成，這是與所有現(xiàn)有RAF抑制劑不同的機(jī)制。NST-628對RAF-MEK信號復(fù)合物具有有效且持久的抑制作用，并且對大腦具有高內(nèi)在滲透性，因此在具有多種MAPK通路改變的細(xì)胞和患者來源的腫瘤模型（包括原位顱內(nèi)模型）中表現(xiàn)出廣泛的功效。IK-595與之機(jī)理相同，但結(jié)構(gòu)未公開。NestedTherapeuticsCancerDiscovery,2024:OF1-OFCpd.43O-P-O-P-OHOHOHDMAPP張永輝團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HMBPP是致病原感染細(xì)胞后在細(xì)胞內(nèi)生成的天然小分子，經(jīng)HMBPP處理后的γδT細(xì)胞內(nèi)的BTN3A1-BTN2A1相互作用顯著增強(qiáng)。但HMBPP在生理?xiàng)l件下帶兩個(gè)負(fù)電荷，自身很難進(jìn)入細(xì)胞，磷酸抗原(Pag)前藥(ProPAg)化合物的開發(fā)不失為γδT細(xì)胞療法的不錯選擇。清輝聯(lián)諾近期公開了HMBPP相關(guān)前藥專利WO2024146629A1/WO2024146627A1，表現(xiàn)出良好的成藥性。TsinghuaUniversity/清輝Naturevolume621,pages840–848(2023)通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得的Cpd.43是ChREBPα/14-3-3PPI的高效、選擇性、活性穩(wěn)定劑，可通過抑制ChREBP的轉(zhuǎn)錄活性來抑制T2D的糖脂毒性，克服當(dāng)前“直接”靶向葡萄糖反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子（TF）功能的局限性。IcahnSchoolofMedicineatMountSinaibioRxiv,doi:10.1101/2024.02.16Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024RoPIR:RoPIR:CTD:CTD:CDDSMADSMAD3:318220:SMAD4GLPGLPLSN3160440:GLP1RNNONNONNO變構(gòu)HIV-1整合酶（IN）抑制劑（ALLINI）可通過誘導(dǎo)IN的異常多聚化來破壞病毒成熟。研究發(fā)現(xiàn)，ALLINI能夠在HIV-1INCCD二聚體界面處填充一個(gè)小且相對剛性的口袋，并充當(dāng)分子膠，將CTD從一個(gè)IN原聚體粘貼到另一個(gè)IN原體的CCD二聚體上。雖然CTD沒有發(fā)生實(shí)質(zhì)性的構(gòu)象變化以實(shí)現(xiàn)與CCD二聚體的幾何擬合，但在表征的功能IN復(fù)合物中尚未觀察到CTD-CCD界面。FrancisCrickInstituOO一一N-–OO一一NNNRoRo-31–8220通過TR-FRET技術(shù)得到的亞晶型突變特異性分子膠Ro-31–8220，可誘導(dǎo)SMAD4MUT/SMAD3PPI重建TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而達(dá)抗腫瘤的作用。研究表明，雙吲哚馬來酰亞胺核心結(jié)構(gòu)可能是其PPI穩(wěn)定作用的主要原因。EmoryUniversitySchoolofMedicine-NNN在對弱GLP-1R增強(qiáng)劑1的SAR研究過程中發(fā)現(xiàn)了GLP-1R的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑LSN316044，該化合物可有效增強(qiáng)GLP-1引發(fā)GLP-1R誘導(dǎo)的cAMP信號傳導(dǎo)，增強(qiáng)胰島素分泌。此外，LSN3160440具有很強(qiáng)的探針依賴性。AN1OOONLC3:10O5:mHTTAN1OOONOOOOIINNOAN2AN2采用小分子微陣列（SMM）篩選與wtHTT反篩選相結(jié)合的方法得到的化合物10O5、8F20、AN1和AN2，在促進(jìn)LC3和mHTT相互作用的同時(shí)，不與wtHTT蛋白產(chǎn)生相互作用。這些化合物在小鼠體內(nèi)可靶向mHTT促進(jìn)其自噬降解，且尚未觀察到細(xì)胞毒性，在治療亨廷頓病和其他polyQ疾病方面表現(xiàn)出了巨大潛力。mBio.2023Jan-Feb;14CellChemBiol.2021May20;28(5):636–647.e5.NatChemBiol.2020Oct;16(10):1105-1110.Naturevolume575,pages203–209(2019)Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024理性設(shè)計(jì)，突破偶然發(fā)現(xiàn)的桎梏Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024ONOOONN-OSNNAACR2024AACR2024AACR2024NAACR2023ONOOONN-OSNNAACR2024AACR2024AACR2024NAACR2023n圍繞RAS(ON)分子膠布局系列產(chǎn)品管線Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024分子膠——十年磨一劍從專利發(fā)現(xiàn)研發(fā)脈絡(luò)——WarpDriveBio的CypA/FKBP分子n基于CypA的持續(xù)開發(fā)得到了系列RAS(ON)分子膠，而FKBP12類分子膠未有后續(xù)開發(fā)CyclosporinAOHOHOHN/OHOHO共價(jià)交聯(lián)Hit的設(shè)計(jì)超前的平臺技術(shù)分子膠優(yōu)化初步探索OOO/O -NNOONNOOOONOONOHNC2HoltN\HONOOCpd.8ONCypA分子膠母核OOONHOOOOOHO-ONHONNHNHOONO\NHOFKBP12分子膠母核OHWDB002WO2016112295A1N/\Cpd.453WO2018187423A1FKBP12/KRAS分子膠US20160341719A1優(yōu)先權(quán)日：2010-10-18FKBP12/CEP250分子膠WO2020132597A1OH.NNOO,WO2018187423A1CypA/KRASGTP分子膠US20160341719A1優(yōu)先權(quán)日：2010-10-18WO2021091982A1WO2017059207A1FKBP12/PTPN1B、MCL1分子膠WO2022217053A1WO2023060253A1Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024SanglifehrinACyclosporinAOHOHOHN/OHOHO共價(jià)交聯(lián)Hit的設(shè)計(jì)超前的平臺技術(shù)分子膠優(yōu)化初步探索OOO/O -NNOONNOOOONOONOHNC2HoltN\HONOOCpd.8ONCypA分子膠母核OOONHOOOOOHO-ONHONNHNHOONO\NHOFKBP12分子膠母核OHWDB002WO2016112295A1N/\Cpd.453WO2018187423A1FKBP12/KRAS分子膠US20160341719A1優(yōu)先權(quán)日：2010-10-18FKBP12/CEP250分子膠WO2020132597A1OH.NNOO,WO2018187423A1CypA/KRASGTP分子膠US20160341719A1優(yōu)先權(quán)日：2010-10-18WO2021091982A1WO2017059207A1FKBP12/PTPN1B、MCL1分子膠WO2022217053A1WO2023060253A1Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024SanglifehrinA分子膠——KRAS賽道的希望？nKRAS主要以激活態(tài)（ON）形式存在。n第一代獲批上市的KRASG12C（如MRTX849）為KRAS(OFF)，臨床效果并不理想；基于此開發(fā)的Pan-KRAS抑制劑對KRAS(ON)的抑制也較差。nRevolutionMedicines的RAS(ON)分子膠具有理論優(yōu)勢，且在初步臨床上表現(xiàn)出積極療效。OFNFNFNNNNNONFNRAS(ON)G12CPan-RASKRASG12CPan-KRAS分子膠——KRAS賽道的希望？nKRAS主要以激活態(tài)（ON）形式存在。n第一代獲批上市的KRASG12C（如MRTX849）為KRAS(OFF)，臨床效果并不理想；基于此開發(fā)的Pan-KRAS抑制劑對KRAS(ON)的抑制也較差。nRevolutionMedicines的RAS(ON)分子膠具有理論優(yōu)勢，且在初步臨床上表現(xiàn)出積極療效。OFNFNFNNNNNONFNRAS(ON)G12CPan-RASKRASG12CPan-KRAS藥品名稱作用機(jī)制研發(fā)機(jī)構(gòu)疾病AMG510KRASG12C抑制劑Amgen批準(zhǔn)上市MRTX849KRASG12C抑制劑MiratiTherapeutics(BMS)批準(zhǔn)上市RMC-6291RASG12C分子膠RevolutionMedicinesI/II期臨床HRS-4642KRASG12D抑制劑恒瑞醫(yī)藥I/II期臨床MRTX1133KRASG12D抑制劑MiratiTherapeutics(BMS)I/II期臨床RMC-9805RASG12D分子膠RevolutionMedicinesI期臨床RMC-6236Pan-RAS分子膠RevolutionMedicinesI/II期臨床YL-17231Pan-KRAS抑制劑瓔黎藥業(yè)I期臨床QTX3034Pan-KRAS抑制劑QuantaTherapeuticsI期臨床PF-07934040Pan-KRAS抑制劑PfizerI期臨床AN9025Pan-RAS分子膠阿諾醫(yī)藥臨床前JYP0015Pan-RAS分子膠Erasca;嘉越醫(yī)藥臨床前專利號申請人靶點(diǎn)公開日WO2023015559A1宇道生物RASG12C2023-02-16WO2023025832A1RocheRASG12C/D/V2023-03-02WO2023086341A1BiomeaFusionRASG12C2023-05-19WO2023208005A1豪森（翰森生物）RASG12C2023-11-02WO2023232776A1RocheRASG12C/D/V2023-12-07WO2024008834A1RocheRASG12C/D/V2024-01-11WO2024008610A1RochePan-RAS2024-01-11WO2024017859A1RochePan-RAS2024-01-25WO2024060966A1阿諾生物Pan-RAS2024-03-28WO2024067857A1明德新藥，嘉越醫(yī)藥Pan-RAS2024-04-04WO2024104364A1阿諾生物Pan-RAS2024-05-23WO2024149819A1RocheRASG12C2024-7-18WO2024153208A1勁方醫(yī)藥Pan-RAS2024-07-25Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024勁方醫(yī)藥Rapafucin：基于FKBP12的分子膠平臺nRapafusyn設(shè)計(jì)并生成了大型DEL非降解分子膠陣列文庫(RapaGluesTM)，這些文庫是在FKBP結(jié)合大環(huán)肽平臺上設(shè)計(jì)的。這些文庫已經(jīng)成功地為“undruggable”靶點(diǎn)生成新的化學(xué)起點(diǎn)，通常從篩選開始就具有細(xì)胞滲透性Rapafucin：基于FKBP12的分子膠平臺nRapafusyn設(shè)計(jì)并生成了大型DEL非降解分子膠陣列文庫(RapaGluesTM)，這些文庫是在FKBP結(jié)合大環(huán)肽平臺上設(shè)計(jì)的。這些文庫已經(jīng)成功地為“undruggable”靶點(diǎn)生成新的化學(xué)起點(diǎn)，通常從篩選開始就具有細(xì)胞滲透性。此外，分子膠的靶標(biāo)結(jié)合肽部分比傳統(tǒng)的大環(huán)肽更具可調(diào)性。 NFF NRapadocin，F(xiàn)KBP/ENT-1分子膠在腎臟缺血再灌注損傷的動物模型中有效NatureChem11,254–263(2019).Rapaglutin，F(xiàn)KBP/GLUT-1分子膠能成為研究GLUT功能的新化學(xué)工具，并有望成為開發(fā)抗癌藥物的先導(dǎo)物質(zhì)AngewandteChemie,2019,131(48):17318-17322.OOOOPAANIB-1，F(xiàn)KBP/MIF分子膠可預(yù)防多種帕金森病模型中的神經(jīng)退行性變Cell,2022,185(11):19431959.RapaGluesTM平臺相關(guān)管線RapaGluesTM平臺相關(guān)管線n系列非降解分子膠管線，但尚處早期n最早可追溯至2017年，專利中包含系列FKBP模塊化分子，便于篩選發(fā)現(xiàn)分子膠新靶點(diǎn)。WO2017136731A1TheJohnsHopkinsUniversityGLUT1分子膠2017-08-10WO2017136717A1TheJohnsHopkinsUniversityENT1分子膠2017-08-10WO2017136708A1TheJohnsHopkinsUniversityRapafucin平臺專利2017-08-10WO2018045250A1TheJohnsHopkinsUniversityMIF分子膠2018-03-08WO2020154455A1TheJohnsHopkinsUniversityFK506類似物，加速傷口愈合2020-07-30WO2021067439A1TheJohnsHopkinsUniversity|RapafusynResearchAndDevelopmentRapafucin平臺專利2021-04-08WO2021071931A1TheJohnsHopkinsUniversity篩選方法，小分子微陣列2021-04-25Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024Rapafucin：基于FKBP12的分子膠平臺nRapafusyn設(shè)計(jì)并生成了大型DEL非降解分子膠陣列文庫(RapaGluesTM)，這些文庫是在FKBP結(jié)合大環(huán)肽平臺上設(shè)計(jì)的。這些文庫已經(jīng)成功地為“undruggable”靶點(diǎn)生成新的化學(xué)起點(diǎn)Rapafucin：基于FKBP12的分子膠平臺nRapafusyn設(shè)計(jì)并生成了大型DEL非降解分子膠陣列文庫(RapaGluesTM)，這些文庫是在FKBP結(jié)合大環(huán)肽平臺上設(shè)計(jì)的。這些文庫已經(jīng)成功地為“undruggable”靶點(diǎn)生成新的化學(xué)起點(diǎn)，通常從篩選開始就具有細(xì)胞滲透性。此外，分子膠的靶標(biāo)結(jié)合肽部分比傳統(tǒng)的大環(huán)肽更具可調(diào)性。分子Rapaglutin，F(xiàn)KBP/GLUT-1分子膠 NFF NOOPAANIB-1，F(xiàn)KBP/MIF分子Rapadocin，F(xiàn)KBP/ENT-1膠膠在腎臟缺血再灌注損傷的動物模型中有效NatureChem11,254–263(2019).能成為研究GLUT功能的新化學(xué)工具，并有望成為開發(fā)抗癌藥物的先導(dǎo)物質(zhì)AngewandteChemie,2019,131(48):17318-17322.膠可預(yù)防多種帕金森病模型中的膠神經(jīng)退行性變Cell,2022,185(11):19431959.RapaGluesTM平臺相關(guān)管線n系列非降解分子膠管線，但尚處早期nRapaGluesTM平臺相關(guān)管線n系列非降解分子膠管線，但尚處早期n最早可追溯至2017年，專利中包含系列FKBP模塊化分子，便于篩選發(fā)現(xiàn)分子膠新靶點(diǎn)。WO2017136731A1TheJohnsHopkinsUniversityGLUT1分子膠2017-08-10WO2017136717A1TheJohnsHopkinsUniversityENT1分子膠2017-08-10WO2017136708A1TheJohnsHopkinsUniversityRapafucin平臺專利2017-08-10WO2018045250A1TheJohnsHopkinsUniversityMIF分子膠2018-03-08WO2020154455A1TheJohnsHopkinsUniversityFK506類似物，加速傷口愈合2020-07-30WO2021067439A1TheJohnsHopkinsUniversity|RapafusynResearchAndDevelopmentRapafucin平臺專利2021-04-08WO2021071931A1TheJohnsHopkinsUniversity篩選方法，小分子微陣列2021-04-25Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024基于“降解尾巴”的分子膠降解劑GNE-0011及其類似物的DCAF16分子膠機(jī)制論證”的降解劑SERD：首類基于“degradationGNE-0011及其類似物的DCAF16分子膠機(jī)制論證”的降解劑DCAF16和BRD4BD2具有預(yù)先存在的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性，可最Cys58共價(jià)修飾。(bioRxiv.doi:OHCH3OHH三元復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)表明，DCAF16和BRD4BD2具有預(yù)先存在的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性，可最Cys58共價(jià)修飾。(bioRxiv.doi:OHCH3OHH三元復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)表明，佳定向降解劑的反應(yīng)部分以進(jìn)行DCAF1610.1101/2023.02.14.528208.)OHOS一__OSONFCF3ONFCF3GNE-0011:首個(gè)新一代共價(jià)分子膠降解劑NNN、NSNNN、NSSOO\NNClnGNE-0011即專利中Cpd.1a。n專利中另有部分化合物具有相近的降解活性H2NnGNE-0011表現(xiàn)出優(yōu)于抑制劑的體內(nèi)藥效，但仍表現(xiàn)出低劑量毒性Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVEDCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024“degradationtail”是將蛋白質(zhì)靶向配體轉(zhuǎn)化為分子膠降解劑的一種有效手段。Nomura找到一種可轉(zhuǎn)座的化學(xué)手柄，“degradationtail”是將蛋白質(zhì)靶向配體轉(zhuǎn)化為分子膠降解劑的一種有效手段。Nomura找到一種可轉(zhuǎn)座的化學(xué)手柄，該手柄顯示出與RNF126的相互作用。這一化學(xué)手柄表現(xiàn)出對多個(gè)蛋白質(zhì)的降解。從其與Novartis共同申請的專利WO2024086361A1，可發(fā)現(xiàn)這一策略對BRD4降解效果較好，但對其他靶點(diǎn)效果較差。專利中存在通過改動“tail”得到活性更優(yōu)的BRD4分子膠?；谄渌悬c(diǎn)通過合理優(yōu)化可能得到出色的分子膠。(ACSCent.Sci.2023,9,5,915–926)n合成并篩選了一系列共價(jià)JQ1類似物，并鑒定了乙烯基磺酰哌嗪手柄，該手柄可導(dǎo)致細(xì)胞中BRD4的有效和選擇性降解。NNSNn這種共價(jià)手柄可以移植到跨越許多不同蛋白質(zhì)類別的多種蛋白質(zhì)靶向配體上，但活性較差。（ACSCent.Sci.2024,/10.1021/acscentsci.4c00286）NNSNOOOCpd.208NNNONOOCpd.216ONNNONSNONSNCpd.224依賴于E2泛素綴合酶的共價(jià)分子膠降解劑半胱氨酸反應(yīng)化學(xué)的DCAF11/DCAF16分子膠依賴于E2泛素綴合酶的共價(jià)分子膠降解劑n幾乎相同的化合物可以參與多種泛素化途徑的發(fā)現(xiàn)表明，針對尋找和消除化學(xué)反應(yīng)性蛋白質(zhì)的細(xì)胞途徑是將現(xiàn)有小分子藥物轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)降解分子的可行途徑。（n幾乎相同的化合物可以參與多種泛素化途徑的發(fā)現(xiàn)表明，針對尋找和消除化學(xué)反應(yīng)性蛋白質(zhì)的細(xì)胞途徑是將現(xiàn)有小分子藥物轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)降解分子的可行途徑。（StanfordUniversity,J.Am.Chem.Soc.2023,145,40,21937–21944）NNn在這項(xiàng)研究中，我從表型上篩選了抗增殖化合物的共價(jià)配體庫，并使用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)平臺發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特依賴于E2泛素綴合酶(UBE2D)的共價(jià)分子膠降解劑EN450。NN—NSSOCellchemicalbiology30.4(2023):394-402.—NSSOOOONONO-S-ONONONSSSSOO\OOONClNNClEN450EN450??CopyrightPHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024CopyrightGenentech與Plexium這兩篇SMARCA2分子膠專利化合物設(shè)計(jì)上異曲同工，多個(gè)實(shí)施例表現(xiàn)出出色的專利號PlexiumWO2022221786A2公開日：2022-10-20專利號PlexiumWO2022221786A2公開日：2022-10-20OI-eFfNHF2024AACR上Genentech報(bào)道了其依賴于E3連接酶FBXO22的新分子膠，盡管其隱藏了最后的NHO\NNNNO/NnI-f(IBG4)被證明是基于DCAF11的分子膠，且特異性降解BRD4nDCAF11在TR-FRET中顯示出對BRD4可測量的內(nèi)在親和力，并且這種相互作用在IBG4存在的情況下顯著增強(qiáng)。OPlexiumWO2023196512A1公開日：2023-10-12專利號N一OGNE-0011NO NN一NHO\NNNNO/NnI-f(IBG4)被證明是基于DCAF11的分子膠，且特異性降解BRD4nDCAF11在TR-FRET中顯示出對BRD4可測量的內(nèi)在親和力，并且這種相互作用在IBG4存在的情況下顯著增強(qiáng)。OPlexiumWO2023196512A1公開日：2023-10-12專利號N一OGNE-0011NO NN一NNHON專利信息代表性結(jié)構(gòu)NNNNWO2023018648A1Genentech公開日：2023-02-16OHNOHNNNH2NOHNOHNNNH2N、、OHNCpd.78NOHNCpd.78NNNNNNCpdCpd.84NNNH2CpdNH2NNNNNH2Cpd.103WO2023244806A1Plexium公開日：2023-12-21PLX-61639潛在核心專利NNNNNNNNNNNNNNOONNNOONNONNNN/NNNN/NN /\OHN\ FN\ FNNNNNN/NNNNNNNNNN\VN/ NCopyrightCopyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024Nature627,204–211(2024).依托QuEENTM平臺基于CRBN的理性設(shè)計(jì)四步nMonteRosa的突破：拓寬靶標(biāo)，系統(tǒng)化理性設(shè)計(jì)，AI+SBDD，高選擇性MGDsn傳統(tǒng)觀點(diǎn)：“undruggable”nMonteRosa的突破：拓寬靶標(biāo)，系統(tǒng)化理性設(shè)計(jì)，AI+SBDD，高選擇性MGDsnCRBN新底物→挖掘傳統(tǒng)降解底物→挖掘非傳統(tǒng)降解底物→挖掘CRBN外的新E3連接酶n極大拓寬MGD的化學(xué)空間與靶標(biāo)空間Copyright?PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024文獻(xiàn)中CRBN相關(guān)新底物現(xiàn)有分子膠降解劑管線多以CRBN底物為靶標(biāo)n針對CRBN新底物的MGDsn已有多個(gè)靶點(diǎn)已被開發(fā)或進(jìn)入臨床階段ProteinNameG-loopaDomainCommentProteinNameG-loopaDomainCommentIKZF1/3YesC2H2ZFZNF98