病毒性肝炎課件

11病毒性肝炎1

病毒性肝炎11病毒性肝炎1女，18歲，發(fā)熱４天，尿黃、皮膚鞏膜黃染6天?；颊哂?0天前受涼后發(fā)熱,體溫39℃左右，伴頭痛、咽痛、乏力、食欲減退、惡心、上腹部脹痛及右上腹隱痛,曾診斷為“上感”及胃病，予銀翹片及胃舒平治療，4天后熱退，精神食欲稍好轉(zhuǎn)，但自覺尿黃，漸呈濃茶樣，家人發(fā)現(xiàn)其眼黃。病后大便稀，近兩日大便呈黃白色，無皮膚搔癢及咳嗽等，無出血傾向。11病毒性肝炎1其母HBsAg(+)，無長期服藥史。查體：T37℃，P70次/分，BP100/70mmHg，發(fā)育營養(yǎng)可，皮膚鞏膜明顯黃染，未見出血點(diǎn)，蜘蛛痣，全身表淺淋巴結(jié)不大，心肺正常，腹軟，肝在肋下1.5cm，質(zhì)軟，壓痛，表面光滑，脾未及，膽囊區(qū)無壓痛，腎區(qū)無叩痛?；?yàn)結(jié)果:血常規(guī)正常，尿常規(guī)：尿膽紅素(+)，尿膽原(-)。肝功能：ＴＢ84μmol/L，ＤＢ60μmol/L，ALT＞200u/L。11病毒性肝炎1分析

本例最可能的診斷是什么？依據(jù)？為確定診斷需作什么檢查？本例的治療原則(包括隔離，飲食，藥物)11病毒性肝炎1病毒性肝炎肝炎，是指一類由各種病因引起的肝臟炎癥病變。其病因復(fù)雜多樣：病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝；臨床十分常見11病毒性肝炎1病毒性肝炎藥物性肝炎：抗癆或抗菌藥、免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療藥物等其他病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等?

自身免疫性肝炎?

遺傳代謝性疾病?

工業(yè)化學(xué)物中毒：四氯化碳、二甲苯、二惡英等?

其他：肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等11病毒性肝炎1病毒性肝炎能引起肝功能損害的病毒有很多：

黃熱病毒（YFV）

EB病毒（EBV）

巨細(xì)胞病毒（CMV）

單純皰疹病毒（HSV）

風(fēng)疹病毒(RV)它們均非嗜肝病毒，所致肝損害為繼發(fā)性11病毒性肝炎1病毒性肝炎病毒性肝炎（viralhepatitis）是由多種嗜肝肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。目前已知的肝炎病毒有五種：HAV（甲）HBV（乙）、HCV（丙）、HDV（?。┖虷EV（戊）11病毒性肝炎1病毒性肝炎甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、其他類型臨床表現(xiàn)相似，以疲乏、食欲減退、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例出現(xiàn)黃疸，無癥狀感染常見。11病毒性肝炎1病毒性肝炎甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，經(jīng)糞－口途徑傳播，有季節(jié)性，可引起暴發(fā)流行。乙、丙、丁型肝炎常表現(xiàn)為慢性經(jīng)過，主要經(jīng)血液傳播，無季節(jié)性，多為散發(fā)，并可發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。11病毒性肝炎1病毒性肝炎病毒性肝炎在我國危害極大病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高我國乙肝HBsAg攜帶者逾1.2億

10%丙型肝炎感染者近3千萬每年近30萬人死于肝炎、肝硬化或肝癌11病毒性肝炎1病原學(xué)

11病毒性肝炎1

HAVHBVHCVHDVHEV發(fā)現(xiàn)73年Feiston70年Dane89年Chroo77年Rizzeetto89年Reyes歸屬嗜肝RNA病毒科嗜肝DNA病毒科黃病毒科衛(wèi)星病毒科杯狀病毒結(jié)構(gòu)無包膜球形核衣殼（27～32nm）包膜：HbsAg核心：HBcAg、HBeAg、DNA、DNA-P（Dane顆粒42/27nm）包膜核心（55nm）缺陷病毒(依賴HBsAg復(fù)制）（36nm）(同HAV）(32～34nm)基因組(Kb)RNA（7.5）單股線狀正鏈DNA（3.2）雙股環(huán)狀有缺口負(fù)鏈上四個(gè)ORF10個(gè)亞型RNA（9.4）單股線狀正鏈UTR-編碼區(qū)(S/NS)-UTR6個(gè)基因型，準(zhǔn)種RNA（1.7）單股環(huán)狀負(fù)鏈RNA（7.5）（同HAV）編碼區(qū)三個(gè)ORF抗原/抗體13111五種肝炎病毒11病毒性肝炎1㈠甲型肝炎病毒（HAV）HAV是微小RNA病毒（Picornavirus）科的一員。1981年歸類為腸道病毒屬72型。最近歸入嗜肝RNA病毒屬（Heparnavirus），HAV是該屬僅有的一個(gè)種。HAV直徑27~32nm，無包膜，球形，內(nèi)含單股線狀RNA。11病毒性肝炎1電鏡下可見空心和實(shí)心兩種顆粒存在實(shí)心顆粒：成熟的病毒顆?？招念w粒：不完整的病毒顆粒，僅含衣殼蛋白，無核酸HAV圖HAV電鏡照片，無包膜，球形，20面體對(duì)稱

11病毒性肝炎1HAV只有1個(gè)血清型和1個(gè)抗原抗體系統(tǒng)。IgM型抗體僅存在于起病后2～6個(gè)月之內(nèi)，是近期或現(xiàn)正感染的標(biāo)志。IgG型抗體可保存多年，是既往感染的標(biāo)志，是保護(hù)性抗體。11病毒性肝炎1病原學(xué)HAV可感染人類外其他靈長類動(dòng)物：制作動(dòng)物模型抵抗力：HAV體外抵抗力較強(qiáng)，低溫下可長期存活，100℃加熱1分鐘可使病毒滅活，在水生貝類體內(nèi)可存活數(shù)月，對(duì)紫外線、含氯及醛類消毒劑敏感。11病毒性肝炎1HBV1965年Blumberg等發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原1967年Krugman等發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原與肝炎有關(guān)1972年WHO將澳大利亞抗原命名為HBsAg1970年Dane發(fā)現(xiàn)完整的乙肝病毒1979年Galibert測定了HBV全基因系列11病毒性肝炎1

乙型肝炎病毒（HBV）

HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒屬的一員。11病毒性肝炎1乙型肝炎病人或攜帶者的血清中有３種顆粒：小球形顆粒：直徑15～25nm管形顆粒：直徑22nm、長50～230nm大球形顆粒：直徑42nm大球形顆粒管形顆粒小球形顆粒圖HBV三種顆粒，電鏡，負(fù)染×120000

11病毒性肝炎1大球形顆粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）顆粒，又稱Dane顆粒。圖HBV球型顆粒圖HBV三種顆粒模式圖

11病毒性肝炎1圖Dane顆粒示意圖Dane分為包膜與核心兩部分。包膜：含HBsAg、糖蛋白與細(xì)胞脂肪核心：含環(huán)狀雙股DNA、DNAP、HBcAg

，是病毒復(fù)制的主體。11病毒性肝炎1HBVHBV感染的常用研究模型HBV人工培養(yǎng)尚未成功。HBV感染動(dòng)物模型：黑猩猩、樹鼩。

抵抗力：很強(qiáng)，100℃10分鐘，對(duì)含氯消毒劑、過氧乙酸、新潔爾滅等敏感11病毒性肝炎1HBV基因組又稱HBVDNA環(huán)狀部分雙股DNA：全長3200bp長的負(fù)鏈（L）：分S、C、P、X區(qū)短的正鏈（S）圖HBV基因組結(jié)構(gòu)11病毒性肝炎1HBVS區(qū)又分為前S1，前S2區(qū)和S基因區(qū)三個(gè)編碼區(qū)前S1編碼前S1蛋白前S2區(qū)編碼前S2蛋白S基因區(qū)編碼HBsAg前S1蛋白、前S2蛋白、HBsAg三者合稱為大分子蛋白前S2蛋白和HBsAg稱為中分子蛋白HBsAg稱為小分子蛋白。11病毒性肝炎1HBVC區(qū)分為前C基因和C基因，前C基因和C基因編碼HBeAg，C基因HBcAg。P區(qū)是最長的讀碼框架，編碼一個(gè)大分子堿性多肽，含有多種功能蛋白，包括DNA聚合酶（DNAP），具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，參與HBVDNA的復(fù)制。X基因編碼X蛋白，即HBxAg，具有反式激活作用，另HBxAg與原發(fā)性肝癌有關(guān)。11病毒性肝炎1HBVHBV變異問題：

S區(qū)變異可導(dǎo)致HBsAg陰性乙型肝炎（隱匿性乙肝），前C區(qū)變異導(dǎo)致HBeAg陰性/HBeAb陽性的乙肝

，P區(qū)變異導(dǎo)致復(fù)制缺陷或復(fù)制水平的降低。11病毒性肝炎1HBVHBV抗原及抗體系統(tǒng)

HBsAg（澳抗）出現(xiàn)時(shí)間：HBV感染后1周～3個(gè)月持續(xù)時(shí)間：急性自限性肝炎：6個(gè)月內(nèi)可消失。慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽性HBsAg的亞型10種：adr，adw，ayr，aywHBsAg的意義：①無傳染性；②有抗原性；③制做血源性疫苗；④HBV感染標(biāo)志11病毒性肝炎1HBV抗-HBs出現(xiàn)時(shí)間：急性感染后期或HBsAg消失后，其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進(jìn)入恢復(fù)期。持續(xù)時(shí)間：大約10年意義：①疫苗接種的結(jié)果；②是保護(hù)性抗體；③被動(dòng)免疫；④HBV既往感染標(biāo)志11病毒性肝炎1HBVPreS1：①是HBV存在和復(fù)制的標(biāo)志；②如持續(xù)陽性，提示感染慢性化。抗PreS1：是一種保護(hù)性抗體PreS2：是HBV存在和復(fù)制的指標(biāo)抗PreS2：①是一種保護(hù)性抗體；②乙肝疫苗免疫效果的觀察指標(biāo)11病毒性肝炎1HBVHBcAgHBcAg主要存在于HBV感染的肝細(xì)胞內(nèi)或Dane顆粒核心中，游離的HBcAg極少，因此，一般血清學(xué)方法檢測不到HBcAg意義：①病毒存在的標(biāo)志、傳染性強(qiáng)的標(biāo)志；②有抗原性，可產(chǎn)生抗-HBc。11病毒性肝炎1HBV抗-HBc有抗HBc-IgM和抗HBc-IgG兩種抗體抗HBc-IgM：病后第1周出現(xiàn)，是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動(dòng)的標(biāo)志抗HBc-IgG：既往感染。低濃度抗HBc-IgG提示HBV既往感染，高濃度抗HBc-IgG提示有HBV的活動(dòng)性復(fù)制11病毒性肝炎1HBVHBeAgHBeAg是前C基因和C基因編碼的蛋白質(zhì)經(jīng)加工后分泌到細(xì)胞外即為HBeAg意義：①HBeAg是病毒復(fù)制和傳染性的標(biāo)志；②有抗原性；③HBeAg持續(xù)陽性提示趨向慢性11病毒性肝炎1HBV抗-HBe

出現(xiàn)時(shí)間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn)意義：抗-HBe標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低?？?HBe陽性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍陽性，可能與前C基因變異有關(guān)。易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?，?干擾素療效亦較差。11病毒性肝炎1HBVHBVDNA

是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù)。檢測方法：斑點(diǎn)雜交法、PCR法DNAP（DNA多聚酶）是逆轉(zhuǎn)錄酶，也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標(biāo)之一HBxAg

也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志。HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對(duì)宿主癌基因可能有激活作用。

11病毒性肝炎1圖急性乙肝血清特異抗原和抗體動(dòng)態(tài)變化11病毒性肝炎1圖慢性乙肝血清特異抗原和抗體動(dòng)態(tài)變化11病毒性肝炎1HBV血清學(xué)標(biāo)志的模式和臨床意義HBsAg抗HBsHBeAg抗HBe抗HBc

+--++

意義急、慢性期，無癥狀攜帶者，傳染性低前C區(qū)變異俗稱乙肝小三陽11病毒性肝炎1HBV血清學(xué)標(biāo)志的模式和臨床意義HBsAg抗HBsHBeAg抗HBe抗HBc+-+-+

意義：急性或慢性乙肝，病毒復(fù)制，傳染性強(qiáng)俗稱乙肝大三陽11病毒性肝炎1HBV血清學(xué)標(biāo)志的模式和臨床意義HBsAg抗HBsHBeAg抗HBe抗HBc----+

意義既往感染過乙肝（隱形或顯性感染），有或無傳染性；窗口期11病毒性肝炎1HBV血清學(xué)標(biāo)志的模式和臨床意義HBsAg抗HBsHBeAg抗HBe抗HBc-+---

意義疫苗接種；近期被動(dòng)免疫；既往感染11病毒性肝炎1㈢丙型肝炎病毒（HCV）

曾經(jīng)稱為輸血后或體液傳播型非甲非乙型肝炎病毒。1989年東京國際非甲非乙型肝炎會(huì)議正式命名為HCV。1991年國際病毒命名委員會(huì)將HCV歸入黃病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒屬。11病毒性肝炎1HCV在血液中濃度極低，未能在電鏡下直接觀察到HCV病毒顆粒，但可觀察到基本相似的HCV病毒樣顆粒（virus-likeparticles，VLPs）。HCVVLPs：30-60nm直徑的球形顆粒。包膜和表面突起核心部分：33nm直徑，核殼蛋白包被，內(nèi)含單股正鏈RNA基因組圖HCV示意圖11病毒性肝炎1HCV基因組編碼區(qū)核心蛋白（C）區(qū)包膜蛋白（E）區(qū)P7蛋白區(qū)非結(jié)構(gòu)（NS）區(qū)

分為NS2、NS3、NS4、NS5等區(qū)NS4和NS5都可分出A、B兩區(qū)。非編碼區(qū)5′端非編碼區(qū)（5’NCR）3

′端非編碼區(qū)（3’NCR）圖HCV基因組結(jié)構(gòu)圖11病毒性肝炎1HCV----特點(diǎn)容易變異不同來源的HCV基因組往往不同同一來源的HCV基因組也可以不同是HCV易導(dǎo)致慢性化的原因之一11病毒性肝炎1準(zhǔn)種（quasispecies）準(zhǔn)種，即是在感染者體內(nèi)形成以一個(gè)優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，它們彼此不同，但又密切相關(guān)。HCV為單股正鏈RNA病毒，在感染、復(fù)制的過程中可出現(xiàn)新的準(zhǔn)種。11病毒性肝炎1Simmonds命名系統(tǒng)根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個(gè)基因型和亞型HCV分為1～6型1、2、3型可再分亞型即為1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。追查傳染源、判斷抗病毒治療難易及療程1994年第二屆國際HCV及其相關(guān)病毒學(xué)術(shù)會(huì)議11病毒性肝炎1HCVHCV的抗原與抗體系統(tǒng)：

HCVAg：是HCV存在的標(biāo)志；HCV感染的早期診斷；藥物療效的評(píng)估抗—HCV：是HCV感染的標(biāo)志，不是保護(hù)性抗體，常提示血液有傳染性

HCV—RNA：病毒感染和復(fù)制的直接標(biāo)志11病毒性肝炎1㈣丁型肝炎病毒（HDV）

HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）

δ病毒屬（Deltavirus）的成員。圖HDV示意圖及電鏡圖11病毒性肝炎1HDV是一種缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復(fù)制、表達(dá)抗原及引起肝損害。在細(xì)胞核內(nèi)HDVRNA無需HBV的輔助能自行復(fù)制，但HDV病毒顆粒的裝配和釋放需要HBV的輔助。11病毒性肝炎1HDV：球形，直徑35～37nm核心：病毒基因組和抗原所組成的核糖核蛋白體包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（人類為HBsAg）11病毒性肝炎1HDV基因組：單股環(huán)狀閉合負(fù)鏈RNA，約1679bp抗-基因組股（antigenomicstrand）：即反義股（antisensestrand），為環(huán)狀正股RNA，是存在于HDV感染的肝細(xì)胞中與HDV基因組互補(bǔ)的RNA復(fù)制中間體。含有多個(gè)ORF，僅抗-基因組股的ORF5編碼HDAg，其他ORF的功能尚不清楚。11病毒性肝炎1HDV基因型HDV存在3種基因型基因型Ⅰ：地理分布最為廣泛，主要源于北美、歐洲、非洲、東亞、西亞和南太平洋?；蛐廷颍簴|亞地區(qū)基因型Ⅲ：南美北部我國HDV株屬于基因型ⅠⅠA亞型：以河南株為代表ⅠB亞型：以四川、廣西株為代表11病毒性肝炎1HDVRNA滾環(huán)式復(fù)制環(huán)狀基因組RNARNAP重復(fù)抗基因組分子裂解正股RNA分子環(huán)化抗基因組RNA轉(zhuǎn)錄環(huán)狀基因組RNA自我剪切圖HDVRNA滾環(huán)式復(fù)制G：基因組RNA，AG：抗-基因組RNA，X：G和AG分子鏈被RNA自身裂解點(diǎn)11病毒性肝炎1HDV可與HBV同時(shí)感染人體，也可以在HBV感染的基礎(chǔ)上引起重疊感染。當(dāng)HBV感染結(jié)束時(shí)，HDV感染已隨之結(jié)束。同時(shí)，HDV基因復(fù)制和表達(dá)能影響HBV基因復(fù)制和表達(dá)，反之亦然。這種抑制作用的環(huán)節(jié)和機(jī)制有待深入研究。11病毒性肝炎1HDVHDAg是HDV感染的直接標(biāo)志,出現(xiàn)早抗HDV-IgM：是HDV早期感染標(biāo)志。抗HDV-IgG：是HDV既往感染的標(biāo)志HDVRNA是診斷HDV感染最直接的依據(jù)11病毒性肝炎1㈤戊型肝炎病毒（HEV）過去稱為腸道傳播型非甲非乙型肝炎病毒。1989年東京國際肝炎會(huì)議正式命名為HEV。

本病毒曾歸類于萼狀病毒（Calicivirus）科。11病毒性肝炎1最近有人建議把它歸入風(fēng)疹病毒組α病毒亞組或杯狀病毒科（Caliciviridae）的新成員。最新的國際病毒分類系統(tǒng)將HEV的分類地位確定為野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒屬（hepatitisE-likeviruses）。11病毒性肝炎1圖HEV電鏡圖，球狀無包膜，呈晶格狀排列

HEVHEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī)則，直徑27～34nm，在胞漿中裝配，呈晶格狀排列，可形成包涵體。11病毒性肝炎1HEV基因組單股正鏈RNA：全長7.5kb結(jié)構(gòu)區(qū)非結(jié)構(gòu)區(qū)有3個(gè)部分重疊的ORFORF-1→編碼非結(jié)構(gòu)蛋白ORF-2→編碼核殼蛋白ORF-3→編碼部分核殼蛋白圖HEV三個(gè)部分重疊的開放讀碼框11病毒性肝炎1HEV抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期內(nèi)HEV感染的標(biāo)志，有早期診斷價(jià)值?？笻EV-IgG：HEV感染后可長期存在，可用于流行病學(xué)調(diào)查。HEVRNA：HEV感染的標(biāo)志；是有傳染性標(biāo)志HEVAg血液中測不到11病毒性肝炎1㈥其他肝炎病毒HGV又稱GBV-C，是1995年在國際上新發(fā)現(xiàn)的病毒，也是采用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)病毒。HGV在人群中感染率較高，但迄今對(duì)其病毒學(xué)特性了解不多，特別是它與肝臟疾病的關(guān)系仍不明確，存在較大爭議。GBV-C/HGV為有包膜，單股正鏈RNA病毒，屬黃病毒科，直徑小于100nm。11病毒性肝炎1l997年NishiZdwd從一個(gè)輸血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一個(gè)500bp的片段〔N22），并把該基因片段代表的病毒以患者名字命名為輸血傳播病毒（TTV）。1997年0Kamoto等公布了第一個(gè)TTV的全基因序列。TTV是否為嗜肝病毒、是否有致病性等，正在進(jìn)一步研究之中。11病毒性肝炎1TTV為無包膜的單負(fù)鏈環(huán)狀DNA病毒病毒體呈球形，直徑為30～50nm類似環(huán)狀單鏈DNA圓環(huán)病毒圖TTV（重組）感染SF-21細(xì)胞病毒樣顆粒圓形或花瓣型，及相伴結(jié)構(gòu)未見包膜11病毒性肝炎1TTV基因組長約3.8kb非編碼區(qū)：1.2kb編碼區(qū)：2.6kb含有兩個(gè)ORFORF1→編碼衣殼結(jié)構(gòu)蛋白ORF2→編碼非結(jié)構(gòu)蛋白圖TTV基因11病毒性肝炎1TTV基因型TTV分為6個(gè)基因型，即G1-G6。G1

、G2散見于世界各國，是世界范圍的主要型株。日本無G3型株，可能是地區(qū)特異性株?，F(xiàn)至少可分類出11種基因型。11病毒性肝炎1流行病學(xué)

11病毒性肝炎1

甲型乙型丙型丁型戊型傳染源急性病人隱性感染者急性病人慢性病人慢性病毒攜帶者（同乙型）(同乙型)(同甲型)傳播途徑糞-口體液（水平）：輸血/血制品注射器/針制品/手術(shù)皮膚黏膜損傷性接觸母嬰（垂直）?。ㄍ倚停ㄓ容斞?血制品）(同乙型)

(同甲型)易感性與免疫力終身免疫較持久（產(chǎn)生抗-HBs者）未明未明不持久流行特征可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡散發(fā)/家庭集聚不明顯全球不均衡散發(fā)/輸血流行不明顯全球不均衡散發(fā)不明顯全球不均衡可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡11病毒性肝炎1㈠甲型肝炎傳染源急性期患者和亞臨床感染者起病前2周到ALT高峰期后1周為傳染性最強(qiáng)傳播途徑糞－口途徑是主要傳播途徑→水、食物；工具輸血后引起甲肝較為罕見11病毒性肝炎1易感人群：普遍易感，發(fā)病人群主要為學(xué)齡前后兒童流行特征與居住條件、衛(wèi)生習(xí)慣及教育程度密切相關(guān)可表現(xiàn)為散發(fā)、流行或暴發(fā)流行有免疫性冬春季節(jié)發(fā)病率高11病毒性肝炎1㈡乙型肝炎傳染源急性、慢性患者