醫(yī)院念珠菌感染現(xiàn)狀與對策課件

17.念珠菌感染1醫(yī)院念珠菌感染現(xiàn)狀與對策17.念珠菌感染2念珠菌在真菌感染中的地位氟康唑在治療中的地位大劑量氟康唑應(yīng)用的依據(jù)內(nèi)容提要17.念珠菌感染317.念珠菌感染417.念珠菌感染5真菌易傳播性空氣中含量：1–100spores/m3孢子大?。褐睆?2–3μmdiameter)

易于進入肺泡自然界廣泛存在17.念珠菌感染6人體自然防護：粘膜的完整和細胞活化AlveolarmacrophagesTNF-α、MIP-1αT-cellmediatedacquiredimmunity

抗原介導(dǎo)：T-helper(Th)-1：interferon-γ、interleukin(IL)-12Th-2：IL-4andIL-1017.念珠菌感染7獲得性免疫缺失的情況骨髓干細胞移植實體器官移植高血糖皮質(zhì)激素治療17.念珠菌感染8Corticosteroids作用于neutrophils,monocytes,lymphocytes直接刺激曲霉菌的生長？接受靜脈注射corticosteroids的COPD患者

Invasivepulmonaryaspergillosis(IPA)比例增加

17.念珠菌感染9RiskfactorCOPDincombinationwithprolongedcorticosteroiduseHigh-dosesystemiccorticosteroids>3weeks(e.g.prednisoneequivalent>20mg/day)ChronicrenalfailurewithRRTLivercirrhosis/acutehepaticfailureNear-drowningDiabetesmellitus17.念珠菌感染10院內(nèi)真菌感染發(fā)病率呈逐年上升趨勢MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.一項對10,319,418例膿毒血癥患者進行的持續(xù)22年的回顧性研究結(jié)果150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌0(年)真菌

膿毒血癥患者數(shù)(例)17.念珠菌感染11各部位真菌感染常見致病菌感染部位常見致病菌肺部念珠菌、曲霉、隱球菌、組織胞漿菌、球孢子菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌、球孢子菌、念珠菌、曲霉皮膚著色真菌、孢子絲菌、足菌腫消化系統(tǒng)念珠菌泌尿生殖系統(tǒng)念珠菌、曲霉心血管系統(tǒng)念珠菌、曲霉骨骼和關(guān)節(jié)足菌腫、組織胞漿菌、孢子絲菌眼、耳、鼻念珠菌屬、曲霉、毛霉、鐮刀菌汪復(fù)等。實用抗感染治療學(xué)。2004:655。17.念珠菌感染12肺部是念珠菌感染的好發(fā)部位n=130n=13n=10n=3n=86n=20n=9n=9老年(≥60歲)患者(n=156)中青年患者(n=124)一項對280例深部念珠菌感染患者的研究，結(jié)果顯示：肺部是念珠菌感染的好發(fā)部位劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志。1998;8(1):31-32。一項對1980年1月至1997年6月間的280例深部念珠菌感染患者進行的研究，其中156例為老年患者(年齡大于60歲)，124例為中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好發(fā)部位。17.念珠菌感染13念珠菌屬(Candidaspecies)是最常見和重要的機會真菌廣泛存在于外環(huán)境和人體內(nèi)，是人體內(nèi)最常見的正常菌群之一，定植于人體與外界相通的各器官：口咽、鼻咽部、胃腸道、前尿道、陰道等是機會真菌或條件致病真菌中最常見者內(nèi)源性感染是主要途徑，也存在人與人之間傳播感染可自非致命性皮膚粘膜感染，至侵及任一臟器的侵襲性病變念珠菌BSI占醫(yī)院獲得BSI中的第4位(9%)，總crudemortality39.2%,其中ICU47.1%(CID2004,39:309-17)17.念珠菌感染14侵襲性念珠菌病和曲霉病的發(fā)病率(USA)資料源于NHDS,1996–2003每100.000人群發(fā)病率14侵襲性念珠菌病侵襲性曲霉病1996-9922–242,1–3,42000234,12001223,02002232,62003292,217.念珠菌感染15念珠菌屬真菌是侵襲性真菌病(IFD)的重要病原真菌念珠菌屬70%-90%，曲霉屬10%-20%；

(MartinGS,etal.NEnglJMed2003,348:1546)在實體器官和干細胞移植受者IFD中念珠菌亦占首位；

念珠菌42%

曲霉29%其他霉14%

隱球菌4%地方性真菌3%肺孢菌2%

(PappasPG,etal:Programandabstractsof42ndIDSA.2004:174)17.念珠菌感染16念珠菌在真菌感染中的分離率高達89%2010年中國CHIF-NET研究傳代存活的829株菌株菌種總體分布情況念珠菌屬隱球菌屬毛孢子菌屬其他真菌89%9%1%1%念珠菌占真菌感染所有病原體的89%17.念珠菌感染17白色念珠菌163815.07%

熱帶念珠菌2922.65%

其他念珠菌4874.43%

合計241722.15%2010年我院情況17.念珠菌感染18百分比(%)病死率(%)凝固酶陰性葡萄球菌31.320.7金黃色葡萄球菌20.225.4腸球菌屬9.433.9念珠菌屬9.039.2大腸埃希菌5.622.4克雷伯菌屬4.827.6假單胞菌屬4.338.7腸桿菌屬3.926.7沙雷菌屬1.727.4鮑曼不動桿菌1.334.0WisplinghoffH,etal.ClinInfectDis.2004;39:309-317.N=23,655Top10EtiologiesofNosocomialBloodIsolates(SCOPE)念珠菌血癥:罹患率及病死率1995-200217.念珠菌感染19白念珠菌(n=1090)光滑念珠菌(n=269)近平滑念珠菌(n=263)熱帶念珠菌(n=140)死亡率(%)*ECMM:TheEuropeanConfederationofMedicalMycology3.TortoranoMAetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:317-22.ECMM*對各種念珠菌血流感染患者死亡率的監(jiān)測結(jié)果歐洲7國自1997年9月至1999年12月進行的一項前瞻性研究，分析歐洲念珠菌血癥的流行現(xiàn)狀，同時評估監(jiān)測30天時患者的粗計死亡率狀況。各種念珠菌感染均具有很高的死亡率17.念珠菌感染20念珠菌病遍及各組織器官(一)皮膚粘膜念珠菌病皮膚念珠菌病粘膜念珠菌病(口腔、食道、胃腸道、陰道)(二)深部組織念珠菌病念珠菌血癥、心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎、其他心血管念珠菌病中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦膜炎、腦膿腫骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、肋軟骨炎、肌炎17.念珠菌感染21念珠菌病遍及各組織器官(二)深部組織念珠菌病腹膜、肝、脾、膽囊念珠菌感染尿路感染：尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腎周膿腫呼吸道感染：肺炎、肺膿腫、支氣管炎、喉炎、會厭炎眼內(nèi)炎播散性念珠菌病17.念珠菌感染22歷年來監(jiān)測的酵母菌的變遷

(%)

(ARTEMIS中國2001～2009)2001(199)2002(764)2003(1032)2004(3132)2005(2882)2006(3476)2007(3805)2008(3085)2009(1940)白念珠菌46.760.154.262.159.457.757.960.659.8光滑念珠菌16.615.716.815.216.116.015.515.614.6熱帶念珠菌22.112.813.413.214.415.316.113.214.5近平滑念珠菌6.50.82.80.91.51.41.21.91.9克柔念珠菌1.52.01.91.61.81.21.51.82.7新型念珠菌3.00.50.40.50.80.70.70.81.2其他6.68.610.97.06.88.47.86.96.5中國5所醫(yī)院9年共監(jiān)測20305株酵母菌歷年來白念珠菌約占酵母菌的46.7%～60.1%，光滑念珠菌為14.6%～16.8%，熱帶念珠菌為12.8%～22.1%2004年后白念珠菌的比例略有降低，其他非白念珠菌的比例略有上升17.念珠菌感染2320306株酵母菌的分布（％）

(ARTEMIS中國2001～2009)百分比（％）239207株酵母菌的分布（％）

(ARTEMISGlobal2001～2008)百分比（％）與全球ARTEMIS酵母菌監(jiān)測結(jié)果的比較(%)

兩者均以白念珠菌的比例占首位，其次是光滑念珠菌和熱帶念珠菌17.念珠菌感染24白念珠菌仍是國內(nèi)真菌感染的主要病原

1986,1996,2006年度各種念珠菌分析

吳紹熙等.中國感染與化療雜志2009;9(6):462-817.念珠菌感染25氟康唑的敏感性17.念珠菌感染26酵母菌對氟康唑和伏立康唑的敏感率（％）

(20306株中國2001-2009)百分比（％）12236株10802株3019株2654株330株272株154株130株3202株2887株355株297株1.白念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌對兩藥的敏感率差異不明顯2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隱球菌對伏立康唑敏感*氟康唑2001-2009；伏立康唑2001-200817.念珠菌感染27歷年來主要念珠菌對氟康唑耐藥率的變遷(%)

(ARTEMISGlobal和中國2001-2007年)念珠菌地區(qū)1997-20002001-20042005-2007*株數(shù)%株數(shù)%株數(shù)%白念珠菌Global39,1520.971,0271.457,5981.4中國2403.330491.489741.2光滑念珠菌Global5,63419.212,96315.910,34215.4中國25880011.5237716.1熱帶念珠菌Global2,9963.68,4964.57,0503.6中國811.26934.022454.4近平滑念珠菌Global2,6332.57,7833.55,0053.6中國210779.12323.9克柔念珠菌Global1,20765.82,84077.52,23979.2中國50906026081.51.白念珠菌的耐藥率平穩(wěn)，幾無變化

，2.克柔念珠菌對氟康唑耐藥率高，近年仍有上升趨勢3.中國資料顯示光滑念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌的耐藥率近年有上升趨勢*中國：2005-200917.念珠菌感染28白色念珠菌對氟康唑保持較低耐藥率20012002年200420050.9%(n=39152)1.0%(n=14268)1.5%(n=15147)1.4%(n=20576)1.6%(n=20988)耐藥率(%)全球ARTEMISDisk1997-2005年研究結(jié)果顯示：白色念珠菌對氟康唑的耐藥率均保持在1.6%以下1.6%(n=18723)1997-20002003PallerMAetal.JClinMicrob.

2007;45(6):1735-1745.1997至2005年，全球134個研究機構(gòu)對205329株酵母菌菌株進行的監(jiān)測；同時應(yīng)用CLSI擴散法進行藥物敏感性試驗。17.念珠菌感染29念珠菌屬各菌種氟康唑耐藥率全球與中國地區(qū)比較（2005-2007vs2005）耐藥率%17.念珠菌感染30念珠菌病的診斷侵襲性念珠菌病診斷可參照：歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組(EORTC/MSG)

“侵襲性真菌病修定定義”

CID2008,46:1813-21此為2002年EORTC/MSG共識的修定修定定義保留了原診斷的分級，但內(nèi)容有修改確診(proven)：穿刺或活檢標本組織或細胞病理學(xué)或直接顯微鏡檢見菌絲、酵母并有組織損傷的相關(guān)證據(jù)，或用無菌方法取自無菌部位標本培養(yǎng)真菌陽性擬診(probable)：符合宿主因素、臨床標準和微生物學(xué)標準中各1項疑似(possible)：符合宿主因素、臨床標準中的各1項，不符合微生物學(xué)標準17.念珠菌感染31確診侵襲性真菌病的診斷標準17.念珠菌感染32++InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroup擬診ProbableinvasivefungalinfetionsHostfactorClinicalfeaturesMycology17.念珠菌感染33HostfactorClinicalfeatures+InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroup疑似Possibleinvasivefungaldisease17.念珠菌感染34呼吸道念珠菌病的診斷念珠菌肺炎、肺膿腫罕見，支氣管感染、喉炎、會厭炎亦罕見念珠菌肺炎臨床、影像學(xué)缺乏特異性表現(xiàn)支氣管內(nèi)感染-局灶性支氣管肺炎血源性播散-細小結(jié)節(jié)狀、彌漫性浸潤，早期難以與心衰、肺胞菌病鑒別口咽、鼻咽、支氣管樹內(nèi)念珠菌定植，接受機械通氣患者中尤為常見無論何種方式獲取的支氣管分泌物標本中念珠菌(+)均不作為診斷依據(jù)確認需依據(jù)病理檢查討論：臨床可行的念珠菌肺炎的診斷依據(jù)17.念珠菌感染35肺念珠菌病的診斷宿主因素1項；有感染性肺炎的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查有新出現(xiàn)的局灶性或彌漫性支氣管肺炎(口咽部或支氣管樹下行感染)，或細小結(jié)節(jié)狀或彌漫性浸潤影(血行播散)；可排除細菌等其他病原微生物所致肺炎；合格的痰或支氣管分泌物標本兩次顯微鏡檢酵母假菌絲或菌絲陽性，以及真菌培養(yǎng)有念珠菌生長，且兩次培養(yǎng)為同一菌種；血清G試驗連續(xù)二次陽性。17.念珠菌感染36念珠菌病治療藥物兩性霉素B侵襲性念珠菌病首選藥AmB-D每日0.5-0.7mg/kg，光滑，克柔每日1mg/kg，腎毒性，輸液相關(guān)毒性影響其應(yīng)用AmB含脂復(fù)合制劑每日3-5mg/kg

腎毒性小輸液相關(guān)毒性反應(yīng)仍存在三唑類對念珠菌抗菌活性良好，各品種相仿，對光滑、克柔念珠菌活性較低抑制細胞色素P450酶，藥物相互作用常見17.念珠菌感染37念珠菌病治療藥物三唑類氟康唑治療念珠菌BSI療效與AmB相當(dāng)，侵襲性念珠菌病首選藥，包括CNS感染和眼內(nèi)炎，是口咽部、食道、陰道念珠菌病的標準治療藥物．對該藥敏感菌感染，口服制劑可作為ＡmB或棘白菌素類藥物的序貫治療伊曲康唑用于粘膜念珠菌?。谘省⑹车溃?，用于侵襲性念珠菌病研究數(shù)據(jù)很少?？捎糜诹Ｈ被颊邞岩烧婢腥镜慕?jīng)驗治療。膠囊及口服液吸收差別伏立康唑?qū)φ衬ず颓忠u性念珠菌病均有效，臨床用于克柔念珠菌或氟康唑耐藥，該藥敏感的光滑念珠菌感染，輕中度肝損害者需減量泊沙康唑口服混懸液，用于口咽部念珠菌感染，可用于侵襲性念珠菌病預(yù)防，不作為念珠菌病的首選治療17.念珠菌感染38念珠菌病治療藥物棘白菌素類卡泊芬凈阿尼芬凈米卡芬凈對包括光滑、克柔念珠菌在內(nèi)的念珠菌屬抗菌活性較高，對近平滑念珠菌較低三種藥物均可用于治療食道念珠菌病和侵襲性念珠菌病，近期使用過三唑類的中重度感染者宜選此類藥物．卡泊芬凈重度肝功損害時需減量氟胞嘧啶對克柔念珠菌外的大多念珠菌有良好抗菌作用，一般不單用，常與AmB聯(lián)合治療侵襲性念珠菌病(心內(nèi)膜炎、腦膜炎)，尚可治療念珠菌尿路感染17.念珠菌感染39Poikonenetal.BMCInfectiousDiseases2010,10:312Figure2Useoffluconazoleindailydefineddoses(DDD)byregion(tertiary-carecentercatchmentarea)inFinland,2000-200717.念珠菌感染40高劑量大扶康治療白念珠菌感染患者的療效一項使用大扶康對60例患者采取不同劑量的對照研究結(jié)果10百分比(%)(n=30)(n=30)10.WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620％17.念珠菌感染41大扶康不同劑量治療粘膜/侵襲性念珠菌感染臨床治愈率的對比88.PfallerM.A.ClinMicrobiologyReviews,2006:435-447預(yù)期成功率(%)MIC=8μg/mLMIC=16μg/mLMIC=32μg/mL200mg組400mg組800mg組根據(jù)三項侵入性念珠菌病的研究及一項粘膜感染的研究的匯總結(jié)果所作出的預(yù)測增加大扶康劑量治療S-DD念珠菌感染可提高臨床有效率當(dāng)MIC升高至16-32μg/ml時,可通過增加大扶康用藥劑量獲得滿意臨床療效17.念珠菌感染42不同給藥劑量與MIC的比值治療粘膜/侵襲性念珠菌病

總體臨床治愈率研究結(jié)果顯示8有效率(%)8.PfallerM.A.ClinMicrobiologyReviews,2006:435-44736/6552/7753/62135/142123/125劑量/MIC三項侵入性念珠菌病的研究及一項粘膜感染的研究的匯總結(jié)果給藥劑量與MIC比值越大，臨床有效率越高17.念珠菌感染43預(yù)防性抗真菌治療實體器官移植受者推薦氟康唑或LAmB治療至少7-14天作為肝臟(A-I)、胰腺(B-II)及小腸(B-II)移植術(shù)后念珠菌病高?；颊叩念A(yù)防性抗真菌治療ICU住院患者推薦氟康唑用于侵襲性念珠菌病發(fā)病率較高的成人病房內(nèi)的高危患者(B-I)化療后的中性粒細胞減少患者推薦在誘導(dǎo)化療期間使用氟康唑(A-I)、泊沙康唑(A-I)或卡泊芬凈(B-II)口服伊曲康唑也有效，但與其它抗真菌藥物相比無明顯優(yōu)勢且耐受性不佳中性粒細胞減少干細胞移植受者推薦在中性粒細胞減少的危險時期使用氟康唑、泊沙康唑或米卡芬凈(A-I)預(yù)防性抗真菌治療17.念珠菌感染44經(jīng)驗治療臨床研究已證實，對粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗菌藥治療無效者采用AmB可減少真菌感染的發(fā)生率和病死率在經(jīng)驗性治療中藥物的選擇不僅要考慮藥物的確切療效，更應(yīng)考慮藥物的安全性經(jīng)驗治療可選用兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體（AmBisome）、大扶康、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈治療策略-217.念珠菌感染45非粒缺患者念珠菌血癥的經(jīng)驗性治療對于存在侵襲性念珠菌病危險因素、且出現(xiàn)不明原因發(fā)熱的重癥患者，應(yīng)考慮采用經(jīng)驗性抗真菌治療治療基于侵襲性念珠菌病的危險因素臨床評估、血清學(xué)標志物和/或非無菌部位培養(yǎng)結(jié)果研究證據(jù)匯總：侵襲性念珠菌病的早期診斷仍是一個難題；G試驗、PCR等為早期診斷提供了新視角，但仍需大量不斷改進研究顯示：早期使用氟康唑可有效降低念珠菌病的發(fā)生率氟康唑搶先治療使外科ICU中部分念珠菌定植患者的念珠菌病發(fā)生率下降對胃腸道手術(shù)患者早期給予氟康唑治療可在一定程度上改善發(fā)熱癥狀、減少念珠菌血癥的發(fā)病率、ICU入住時間及死亡率首選備選備注氟康唑首日800mg(12mg/kg)，此后每日400mg(6mg/kg)或棘白菌素類藥物(B-III)LFAmB每日3-5mg/kg或AmB-d每日0.5-1mg/kg或(B-III)中重度感染以及近期使用過唑類藥物的患者，首選棘白菌素類藥物。療程尚未確定，一旦培養(yǎng)和/或血清學(xué)檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰應(yīng)停止治療17.念珠菌感染46氟康唑首劑負荷劑量AUC更高，抗菌活性更強真菌癥フォーラム學(xué)術(shù)集會プログラム抄録集：27，2003(L20030303006)負荷劑量及常規(guī)給藥方式氟康唑的比較17.念珠菌感染47足量氟康唑安全性顯著優(yōu)于伊曲康唑AxelGlasmacher,etal.JAntimicrobChemother.2006;57:317-25.1996-1999年德國494例預(yù)防性抗真菌治療患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較氟康唑400mg/日(n=246)伊曲康唑5mg/kg/日靜注(n=248)肝酶升高呼吸功能不全心衰胃腸出血2.44.02.42.81.61.60.01.6012345發(fā)生率(%)17.念珠菌感染48氟康唑足量使用還可顯著降低患者治療費用住院治療總費用(×$1,000)足量治療*不足量治療自2002年1月至2005年1月，由美國4所醫(yī)學(xué)中心參加的回顧性隊列研究，分析192例非粒缺念珠菌血癥患者開始氟康唑治療的時間與治療費用的關(guān)系*：足量治療是指對于腎功能不全的患者，經(jīng)驗性給與氟康唑>400mg?；颊呓o與氟康唑的劑量分別為：200mg/kg，400mg/kg

，800mg/kg一項4所醫(yī)學(xué)中心對192例非粒缺念珠菌血癥患者進行的回顧性隊列研究結(jié)果降低24%GareyKWetal.IntJAntimicrobAgents.2007;29(5):557-62.P=0.008835.546.901020304050607017.念珠菌感染49早期治療侵襲性念珠菌感染可降低死亡率11.1％<12小時12-24小時24-48小時>48小時一項對念珠菌血流感染患者進行的回顧性研究結(jié)果院內(nèi)死亡率(％)*自首次陽性血培養(yǎng)的血標本采集后開始計時一項自2001年至2004年對157例念珠菌血流感染患者進行的回顧性、隊列研究，比較分析開始抗真菌治療時間與患者死亡率的關(guān)系。4.MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12*小時后平均死亡率為33.1%P=0.16917.念珠菌感染50非粒缺患者念珠菌血癥的治療首選備選備注氟康唑首日800mg(12mg/kg)，此后每日400mg(6mg/kg)或棘白菌素類藥物(A-I)LFAmB每日3-5mg/kg或AmB每日0.5-1mg/kg或伏立康唑首日400mg(6mg/kg)bid，此后200mg(3mg/kg)bid(A-I)中重度感染以及近期使用過唑類藥物的患者，予以棘白菌素類藥物(A-III)。在患者首次血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、念珠菌血癥關(guān)頭和體征消失后繼續(xù)治療14天分離株可能對氟康唑敏感(如白念珠菌)且臨床病情穩(wěn)定的患者，建議將棘白菌素類藥物換為氟康唑(A-II)光滑念珠菌首選棘白菌素類藥物(B-II)氟康唑或伏立康唑初始治療改善且血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的患者繼續(xù)使用三唑類完成治療(B-III)分離菌株可能對氟康唑敏感(如白念珠菌)且臨床病情穩(wěn)定者建議將LFAmB或AmB-d換為氟康唑(A-I)采用氟康唑治療近平滑念珠菌感染(B-III)無明顯轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠菌血癥，在血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、相關(guān)癥狀緩解后繼續(xù)治療2周(A-III)強烈建議撥除非中性粒細胞減少念珠菌血癥患者的靜脈內(nèi)導(dǎo)管(A-II)17.念珠菌感染51足療程與不足療程*治療念珠菌血癥的死亡率比較12粗計死亡率(%)足療程不足療程康涅狄格地區(qū)12.JulietteMetal.InfectControlHospEpidemiol2005;26:540-54737/10838/7056/17944/78巴爾的摩地區(qū)*足療程：首次念珠菌血培養(yǎng)陽性后至少繼續(xù)抗真菌治療7天以上；所有P<0.05足療程治療念珠菌血癥可降低病死率17.念珠菌感染52大扶康對白色念珠菌保持強大抗真菌活性敏感率(%)3.PfallerM.A.etal