EB病毒感染相關(guān)疾病

EB病毒感染相關(guān)疾病2021/6/27EBV概述EBV是一種嗜人類淋巴細(xì)胞的皰疹病毒，1964年由Epstein等首次在非洲兒童的淋巴瘤等組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。EBV主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血途徑傳播。原發(fā)性EBV感染后，病毒在記憶性B淋巴細(xì)胞中建立潛伏感染，終身攜帶病毒。2021/6/27兒童非腫瘤性EBV感染疾病主要包括:1、傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)2、慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV)3、EBV相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(EBV-HLH)2021/6/27一、IM(傳染性單核細(xì)胞增多癥)（一）概念I(lǐng)M由原發(fā)性EBV感染所致，其典型臨床“三聯(lián)征”為發(fā)熱、扁桃體炎、頸部淋巴結(jié)腫大，可合并肝脾腫大、外周血異性淋巴細(xì)胞增高。IM是一種良性自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好。少數(shù)可出現(xiàn)嗜血綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。2021/6/27（二）臨床特點(diǎn)國(guó)內(nèi)兒童IM發(fā)病高峰年齡為4-6歲。臨床特點(diǎn)有：（1）發(fā)熱：90%-100%的患兒有發(fā)熱，約1周，重者2

周或更久，幼兒可不明顯。（2）咽扁桃體炎：約50%的患兒扁桃體有灰白色滲出物，25%的患兒上顎有淤點(diǎn)。（3）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)均可受累。80%-95%

的患兒有淺表淋巴結(jié)腫大，以頸部淋巴結(jié)腫大最為常見。2021/6/27（4）脾臟腫大：35%-50%的患兒可伴脾腫大。（5）肝臟腫大：發(fā)生率為45%-70%。（6）眼瞼水腫：15%-25%的患兒可有眼瞼水腫。（7）皮疹：發(fā)生率為15%-20%，表現(xiàn)多樣，可為紅斑、蕁麻疹、斑丘疹或丘疹等。（二）臨床特點(diǎn)2021/6/27（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)包括IM的臨床診斷病例和實(shí)驗(yàn)室確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床診斷病例：滿足下列臨床指標(biāo)中任意3項(xiàng)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中第4項(xiàng)

實(shí)驗(yàn)室確診病例：滿足下列臨床指標(biāo)中任意3項(xiàng)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中第1-3

項(xiàng)中任意1項(xiàng)I.臨床指標(biāo)

（1）發(fā)熱；（2）咽扁桃體炎；（3）頸淋巴結(jié)腫大；（4）脾臟腫大；（5）肝臟腫大；（6）眼瞼水腫II.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(1)抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；(2)抗EBV-VCA-IgM陰性，但抗EBV-VCA-IgG抗體陽性，且為低親和力抗體；(3)雙份血清抗EBV-VCA-IgG抗體滴度4倍以上升高；(4)外周血異型淋巴細(xì)胞比例≧10%和(或)淋巴細(xì)胞增多≧5.0×10^9／LIM的診斷標(biāo)準(zhǔn)注：VCA:衣殼抗原；NA：核抗原2021/6/27（四）鑒別診斷：

要注意鑒別巨細(xì)胞病毒、腺病毒、弓形蟲、肝炎病毒、人免疫缺陷病毒及風(fēng)疹病毒引起的類IM，以及鏈球菌引起的咽峽炎。根據(jù)病原學(xué)檢查和外周血常規(guī)檢測(cè)可以鑒別。2021/6/27（五）治療原則IM為良性自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好，以對(duì)癥治療為主。(1)休息：急性期應(yīng)注意休息，如肝功能損害明顯應(yīng)臥床休息，并按病毒性肝炎給予護(hù)肝降酶等治療。(2)抗病毒治療：阿昔洛韋、更昔洛韋等藥物抗病毒治療可以降低病毒復(fù)制水平和咽部排泌病毒時(shí)間，但并不能減輕病情嚴(yán)重程度、縮短病程和降低并發(fā)癥的發(fā)生率。(3)抗生素的使用：如合并細(xì)菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起超敏反應(yīng)，加重病情。2021/6/27(4)糖皮質(zhì)激素：發(fā)生咽扁桃體嚴(yán)重病變或水腫、神經(jīng)系統(tǒng)病變、心肌炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜等并發(fā)癥的重癥患者，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕癥狀，3～7d，一般應(yīng)用潑尼松，劑量為1mg／(kg·d)，每日最大劑量不超過60mg。(5)防治脾破裂：①限制或避免運(yùn)動(dòng)；由于IM脾臟病理改變恢復(fù)很慢，IM患兒尤其青少年應(yīng)在癥狀改善2～3個(gè)月甚至6個(gè)月后才能劇烈運(yùn)動(dòng)；②進(jìn)行腹部體格檢查時(shí)動(dòng)作要輕柔；③注意處理便秘；④IM患兒應(yīng)盡量少用阿司匹林退熱，因其可能誘發(fā)脾破裂及血小板減少。（五）治療原則2021/6/27(六)原發(fā)性EBV感染的不典型表現(xiàn)

原發(fā)性EBV感染的不典型表現(xiàn)有：(1)無臨床表現(xiàn)或僅有類似上呼吸道感染的輕微表現(xiàn)，多見于嬰幼兒；(2)臨床表現(xiàn)不符合典型IM的臨床特征，而以某一臟器受累為主，如間質(zhì)性肺炎、肝炎及腦炎等。EBV感染幾乎可以累及各個(gè)臟器。如果血清學(xué)證實(shí)為EBV原發(fā)感染，臨床表現(xiàn)以某一臟器損害為主，并除外其他病原所致，則診斷為相應(yīng)臟器炎癥，如肺炎(間質(zhì)性)、肝炎或腦炎，抗病毒治療原則參考IM。2021/6/27二、CAEBV（慢性活動(dòng)性EB病毒感染）(一)概念

原發(fā)性EBV感染后病毒進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機(jī)體保持健康或亞臨床狀態(tài)。在少數(shù)無明顯免疫缺陷的個(gè)體，EBV感染的T細(xì)胞、NK細(xì)胞或B細(xì)胞克隆性增生，可以是寡克隆、單克隆和多克隆性增生，伴有EBV持續(xù)感染，主要是潛伏Ⅱ型感染，同時(shí)存在裂解感染，主要是頓挫性感染(abortiveinfection)，即表達(dá)有限的裂解感染抗原和潛伏感染抗原，較少病毒體(virion)的產(chǎn)生。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝功能異常、脾腫大和淋巴結(jié)腫大等IM癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，可發(fā)生多臟器損害或問質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，稱為CAEBV。根據(jù)克隆性增生的感染細(xì)胞類型，CAEBV可分為T細(xì)胞型，NK細(xì)胞型和B細(xì)胞型，其中T細(xì)胞型預(yù)后更差。2021/6/27（二）臨床特點(diǎn)

CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，其特征是IM樣癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少、貧血、淋巴結(jié)腫大、蚊蟲叮咬局部過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎等。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)、淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動(dòng)脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病等。2021/6/27（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿足下列I、Ⅱ和Ⅲ條者，可以診斷CAEBV

I.IM樣癥狀持續(xù)或反復(fù)發(fā)作3個(gè)月以上IM樣癥狀：發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大；IM已報(bào)道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥：血液系統(tǒng)(如血細(xì)胞減少)、消化道(如出血與潰瘍)、肺(如間質(zhì)性肺炎)、眼(如視網(wǎng)膜炎)、皮膚(如牛痘樣水皰及蚊蟲過敏)和心血管并發(fā)癥(包括動(dòng)脈瘤和心瓣膜病)等2021/6/27Ⅱ．EBV感染及引起組織病理損害的證據(jù)，滿足下列條件之一(1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG≥1:640或抗EA-IgG≥l:160，VCA-IgA(或)EA-IgA陽性；(2)PBMC中EBV-DNA水平高于1×10^2.5拷貝/ugDNA，或血清、

血漿EBV-DNA陽性；(3)受累組織中EBV-EBERs原位雜交或EBV-LMPI免疫組織化學(xué)染色陽性；(4)Southern雜交在組織或外周血細(xì)胞中檢測(cè)出EBV-DNA（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)（注：VCA：衣殼抗原；EA：早期抗原；PBMC：外周血單個(gè)核細(xì)胞；

EBERs：EB病毒編碼小RNA；LMP1：潛伏膜蛋白1）2021/6/27同時(shí)滿足下列I、Ⅱ和Ⅲ條者，可以診斷CAEBV（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ．排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述臨床表現(xiàn)（四）鑒別診斷

由于CAEBV的臨床表現(xiàn)是非特異性的，要注意排除自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷病引起的相似的臨床表現(xiàn)。2021/6/27（五）治療原則

針對(duì)CAEBV的抗病毒治療無效。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制治療、細(xì)胞毒藥物化療、自體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)回輸或自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)暫時(shí)有效，但大多數(shù)患兒會(huì)再次復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是CAEBV的最終的治愈性方法，但也存在較高移植相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。2021/6/27三、EBV-HLH（EBV相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥）

HLH是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的臨床綜合征，是一種嚴(yán)重威脅患兒生命的過度炎癥反應(yīng)綜合征。HLH分為兩種類型：原發(fā)性(或遺傳性)HLH和繼發(fā)性HLH。原發(fā)性HLH又包括：(1)家族性HLH（FHL)，通常發(fā)生在嬰幼兒；(2)先天免疫缺陷病相關(guān)的HLH，包括x連鎖淋巴組織增殖綜合征、Chédia-Higashi綜合征、格里塞利綜合征2型等。（一）概念2021/6/27

繼發(fā)性HLH是指繼發(fā)于感染、腫瘤、結(jié)締組織疾病、藥物等多種疾病的HLH。EBV-HLH是繼發(fā)性HLH中最重要的類型，多見于我國(guó)、日本等亞洲人群，其病理生理機(jī)制為EBV感染的CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞功能缺陷，并異常增生，產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥及巨噬細(xì)胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。EBV-HLH的預(yù)后較差，病死率超過50％。（一）概念2021/6/27（二）臨床特點(diǎn)

EBV-HLH的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功能異常、水腫、胸腔積液、腹腔積液、血細(xì)胞減少、凝血功能異常及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(驚厥、昏迷及腦病等)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血。NK細(xì)胞淋巴瘤合并EBV-HLH時(shí)有對(duì)蚊蟲叮咬過敏的癥狀，表現(xiàn)為被蚊蟲叮咬后持續(xù)數(shù)天的發(fā)熱、皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤則表現(xiàn)為鼻塞、眶下腫脹等。2021/6/27（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿足下列I和Ⅱ者，可以診斷EBV-HLHI．HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)HLH-2004方案，以下8條有5條符合即可診斷HLH（1）發(fā)熱（2）脾臟腫大（3）血細(xì)胞減少(周圍血三系中至少兩系減少)：血紅蛋白<90g/L.（<4周齡嬰幼兒血紅蛋白<100g/L)，血小板<100×10^9/L，中性粒細(xì)胞<1.0×10^9/L；（4）高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纖維蛋白≤1.5g/L；（5）骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象，無惡性腫瘤證據(jù)；（6）NK細(xì)胞活性降低或缺乏；（7）血清鐵蛋白≧500ug/L；（8）可溶性CD25(即sIL-2R)≧2400U/ml(可能因不同的實(shí)驗(yàn)室正常值不同)（注：HLH：噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥；sIL-2R：可溶性白細(xì)胞介素-2受體；2021/6/27（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)II．EBV感染的證據(jù)：滿足下列2條之一（1）血清學(xué)抗體檢測(cè)提示原發(fā)性急性EBV感染(參見IM的診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ)或活動(dòng)性感染(參見CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ)；（2）分子生物學(xué)方法包括PCR、原位雜交和Southern雜交從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測(cè)EBV陽性，如血清和(或)血漿EBV-DNA陽性，受累組織中EBV-EBERs原位雜交或EBV-LMP1免疫組織化學(xué)染色陽性

（注：EBERs：EB病毒編碼的小RNA；LMPI：潛伏膜蛋白1）同時(shí)滿足下列I和Ⅱ者，可以診斷EBV-HLH2021/6/27（四）鑒別診斷

1．原發(fā)性HLH：部分原發(fā)性HLH也可由EBV誘發(fā)，通過臨床表現(xiàn)和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查很難區(qū)分原發(fā)性HLH和繼發(fā)性EBV-HLH。原發(fā)性HLH通常在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，但成人期發(fā)病最終被診斷為原發(fā)性HLH的病例也不少見。有家族史和基因篩查陽性可鑒別。2．淋巴瘤：其臨床表現(xiàn)和某些實(shí)驗(yàn)室特征和EBV—HLH相似，一些淋巴瘤本身為EBV相關(guān)，臨床上如果患兒出現(xiàn)異常的淋巴結(jié)腫大或結(jié)外侵犯的表現(xiàn)，要盡快行淋巴結(jié)活檢和骨髓活檢以仔細(xì)鑒別。

2021/6/273.結(jié)締組織?。鹤钊菀缀喜LH的是幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型，可由EBV等感染誘發(fā)，如果表現(xiàn)為典型的皮疹、關(guān)節(jié)炎，臨床鑒別不難。部分患兒以HLH起病，臨床表現(xiàn)與EBV-HLH不易鑒別，此類患兒病初多表現(xiàn)為白細(xì)胞升高、中性粒細(xì)胞為主、C反應(yīng)蛋白明顯升高、紅細(xì)胞沉降率快等高炎癥反應(yīng)，與EBV-HLH不同。（四）鑒別診斷2021/6/27（五）治療原則

阿昔洛韋等抗EBV治療無效。除常規(guī)的對(duì)癥支持治療外，主要依靠化療和骨髓移植治療。（1）化療：最新的化療方案