狼瘡性腎炎診療建議

狼瘡性腎炎診療建議（最全版）狼瘡性腎炎(lupusnephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)最常見的并發(fā)癥，也是影響SLE預(yù)后的重要因素之一，所以在風(fēng)濕病學(xué)界和腎臟病學(xué)界均受到廣泛的關(guān)注。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)、改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合歐洲腎臟學(xué)會(huì)-歐洲透析和移植學(xué)會(huì)(ERA-EDTA)均制定和頒布了各自對(duì)于LN篩查、治療和管理的臨床實(shí)踐指南或建議[\t"/CN101070201405/_blank"1,\t"/CN101070201405/_blank"2,\t"/CN101070201405/_blank"3]，現(xiàn)對(duì)以上3個(gè)不同的指南或建議進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，由于篇幅有限，且兒科很少涉及，未介紹關(guān)于妊娠期管理的相關(guān)內(nèi)容。1LN的定義ACR明確指出了LN的定義：臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)均符合ACR關(guān)于SLE腎臟損害的標(biāo)準(zhǔn)，即24h尿蛋白>0.5g或者大于＋＋＋，和/或出現(xiàn)細(xì)胞管型(紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型)[\t"/CN101070201405/_blank"4]；同時(shí)也建議單次的尿蛋白/肌酐比>0.5以及活動(dòng)性尿沉渣異常[即非感染導(dǎo)致的紅細(xì)胞>5/高倍鏡(HP)、白細(xì)胞>5/HP或紅/白細(xì)胞管型]可以取代24h尿蛋白定量和細(xì)胞管型[\t"/CN101070201405/_blank"5]。KDIGO的指南及EULAR的建議均未強(qiáng)調(diào)LN的具體定義。2流行病學(xué)ACR的資料表明，在美國(guó)50%～60%的SLE患者在10年內(nèi)發(fā)展為L(zhǎng)N，35%的SLE確診時(shí)即存在LN。KDIGO指出SLE中LN的發(fā)生率約為38%，但在不同的國(guó)家或種族其發(fā)病率不盡相同。白種人為12%～33%，非洲裔美國(guó)人為40%～69%，西班牙裔人為36%～61%，亞洲人為47%～53%。EULAR未對(duì)LN的發(fā)病率進(jìn)行描述。3腎臟病理由于LN腎臟損害的嚴(yán)重程度直接影響SLE患者的生存和生活質(zhì)量，而且LN的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查不能預(yù)測(cè)腎臟的組織學(xué)改變，所以3個(gè)建議均強(qiáng)調(diào)了腎穿刺活檢的重要性。ACR建議對(duì)于既往未經(jīng)治療的所有活動(dòng)性LN患者均應(yīng)進(jìn)行腎活檢，并制定了明確的腎活檢的指征，包括：(1)無(wú)明確病因(如膿毒癥、低血容量或藥物)的血清肌酐水平升高；(2)24h尿蛋白定量≥1.0g(或用隨機(jī)尿的蛋白/肌酐比值)；(3)出現(xiàn)以下2種情況不能用其他原因解釋：①蛋白尿(24h尿蛋白定量≥0.5g)加血尿(紅細(xì)胞≥5/HP)；②蛋白尿(24h尿蛋白定量≥0.5g)加細(xì)胞管型。EULAR也制訂了非常寬泛的活檢指征，建議即使孤立性腎小球血尿，甚至孤立的白細(xì)胞尿也可考慮腎活檢，以除外其他潛在的感染或藥物等因素[\t"/CN101070201405/_blank"6]。關(guān)于腎活檢的時(shí)機(jī)建議最好在發(fā)病后最初1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，特別是在應(yīng)用免疫抑制劑之前，以避免治療后影響實(shí)際損害程度的評(píng)估，如病情不允許，可先用大劑量糖皮質(zhì)激素(GC)治療[\t"/CN101070201405/_blank"7]。同時(shí)指出組織樣本中應(yīng)該有8個(gè)以上的腎小球，所有標(biāo)本均應(yīng)進(jìn)行光鏡的HE、碘酸希夫、馬松和銀染色，免疫熒光或免疫組織化學(xué)應(yīng)包括免疫球蛋白和補(bǔ)體(IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C1q和κ/λ輕鏈)[\t"/CN101070201405/_blank"8]，盡可能進(jìn)行電鏡檢查，以更清楚地了解增殖情況和基底膜損傷程度。KDIGO在提倡以病理分類為基礎(chǔ)治療的同時(shí)，還指出雖然對(duì)臨床無(wú)腎損害表現(xiàn)的SLE患者腎活檢病理的研究結(jié)果表明LN的發(fā)生高達(dá)90%[\t"/CN101070201405/_blank"9]，但無(wú)證據(jù)表明應(yīng)該對(duì)所有SLE患者進(jìn)行腎活檢[\t"/CN101070201405/_blank"10]。對(duì)于LN的組織病理分級(jí)，以上3個(gè)建議均主張采用2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)病理分類系統(tǒng)為基礎(chǔ)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，見\t"/CN101070201405/_blank"表1。ACR和EULAR均強(qiáng)調(diào)了評(píng)估急/慢性腎小球病變、腎小管間質(zhì)病變及與抗磷脂抗體綜合征相關(guān)血管病變[\t"/CN101070201405/_blank"11,\t"/CN101070201405/_blank"12]。表12003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)病理分類系統(tǒng)Table1InternationalSocietyofNephrology/RenalPathologySociety2003classificationoflupusnephritis4LN的治療4.1Ⅰ/Ⅱ型LNACR認(rèn)為沒有適用于此類輕型LN的特定治療方案，通常不需要加用免疫抑制劑。EULAR建議以下情況可給予低到中等劑量的GC[0.25～0.50mg/(kg·d)]單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤[1～2mg/(kg·d)]應(yīng)用：(1)Ⅰ型LN存在電鏡證實(shí)的足細(xì)胞病或間質(zhì)性腎炎；(2)Ⅱ型LN24h尿蛋白>1g，特別是同時(shí)存在血尿。KDIGO也認(rèn)為對(duì)于此類LN尚無(wú)循證學(xué)的治療依據(jù)，主要是根據(jù)腎外表現(xiàn)進(jìn)行治療，特別是對(duì)于Ⅰ型LN無(wú)應(yīng)用免疫抑制劑的指征，而對(duì)于Ⅱ型LN，如果24h蛋白尿水平>3g，則給予GC或者神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，建議參考原發(fā)性腎病中微小病變腎病(MCNS)的治療方案。4.2Ⅲ/Ⅳ型LN4.2.1誘導(dǎo)緩解3個(gè)指南均建議給予GC加環(huán)磷酰胺(CTX)或霉酚酸酯(MMF)治療，但具體細(xì)節(jié)略有不同。首先關(guān)于GC，ACR建議最初可用甲潑尼龍沖擊治療(0.5～1.0g/d，連用3d)，然后給予潑尼松[0.5～1.0mg/(kg·d)]序貫治療；EULAR建議靜脈甲潑尼龍沖擊劑量為500～750mg/d，3d后序貫口服潑尼松的劑量為0.5mg/(kg·d)；KDIGO則建議口服潑尼松1mg/(kg·d)作為初始治療，對(duì)嚴(yán)重病例也可用甲潑尼龍治療，但認(rèn)為尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究對(duì)其劑量和療程進(jìn)行很好的評(píng)價(jià)。對(duì)免疫抑制劑的應(yīng)用，ACR更強(qiáng)調(diào)MMF，認(rèn)為MMF與CTX的作用相當(dāng)，特別是在非洲裔和西班牙裔人群，建議MMF作為非洲裔美國(guó)人和拉美裔人群的首選藥物[\t"/CN101070201405/_blank"13]，每日劑量為2～3g[相當(dāng)于霉芬酸(MPA)1440～2160g，有細(xì)胞新月體形成、蛋白尿或血肌酐近期明顯升高者建議用到3g]，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月，但MMF在亞洲裔人群中的有效劑量可能更低(2g/d即可)。CTX在白種人和亞洲裔人群中療效更好，可以選擇歐洲的低劑量方案(500mg/次，每2周1次靜脈注射，共6次)，或者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的大劑量方案[0.5～1.0g/(m2·次)，每月1次靜脈注射，共6次]；因?yàn)闅W洲的研究結(jié)果表明雖然2種方案療效相當(dāng)，但低劑量方案出現(xiàn)感染和白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)更少[\t"/CN101070201405/_blank"14]，所以推薦在歐洲裔人群中應(yīng)用低劑量方案。另外強(qiáng)調(diào)了如果年輕的患者特別關(guān)注生育問題時(shí)應(yīng)首選MMF，因?yàn)橛蠥級(jí)證據(jù)表明大劑量CTX會(huì)造成永久性性腺損傷[\t"/CN101070201405/_blank"15]。EULAR也推薦MPA(相當(dāng)于MMF3g/d的目標(biāo)劑量，共6個(gè)月)作為首選，認(rèn)為其與CTX的NIH方案作用相當(dāng)，且口服方便，對(duì)性腺損傷的不良反應(yīng)小；同時(shí)從效果/毒性比的角度考慮，對(duì)白種人更推薦低劑量CTX(總量3個(gè)月用3g)[\t"/CN101070201405/_blank"16]；對(duì)于伴其他預(yù)后不良因素(急性腎功能損傷、大量細(xì)胞新月體和/或纖維素樣壞死)的患者可用NIH的大劑量方案或口服CTX2.0～2.5mg/(kg·d)，共3個(gè)月。KDIGO基于Aspreva公司全球多中心臨床試驗(yàn)(theAsprevaLupusManagementStudy，ALMS)[\t"/CN101070201405/_blank"16]結(jié)果，認(rèn)為最初6個(gè)月的治療MMF與CTX療效相當(dāng)，但鑒于有研究認(rèn)為在維持治療階段MMF較CTX有更高的復(fù)發(fā)率和持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的蛋白尿>1g/d或血肌酐>20mg/L，所以尚不能認(rèn)為MMF和CTX有等同的療效[\t"/CN101070201405/_blank"17]；關(guān)于CTX的應(yīng)用，建議對(duì)于輕到中度的患者或白種人給予歐洲方案，對(duì)于嚴(yán)重病例[指快速進(jìn)展的腎衰竭患者、廣泛(>50%)的節(jié)段性壞死或新月體形成]給予NIH方案，CTX的最大應(yīng)用劑量為36g，而且建議應(yīng)用CTX的同時(shí)預(yù)防性給予女性患者亮丙瑞林、男性患者睪酮以保護(hù)生殖功能[\t"/CN101070201405/_blank"18]。KDIGO還建議應(yīng)用"初始治療"的名詞替代"誘導(dǎo)緩解"，因?yàn)椴⒉皇撬谢颊咦畛踔委熀缶軌虻玫骄徑?；另外還界定了治療反應(yīng)的定義：完全緩解是指血肌酐恢復(fù)正常，同時(shí)尿蛋白/肌酐比<500mg/g(<50mg/mmol)；部分緩解是指血肌酐水平改善但未降至正常且較穩(wěn)定(變動(dòng)在25%以內(nèi))，同時(shí)尿蛋白/肌酐比下降≥50%[如治療前為腎病水平蛋白尿，則尿蛋白/肌酐比應(yīng)<3000mg/g(<300mg/mmol)]；治療失敗(惡化)尚無(wú)明確定義，一般是指血肌酐升高25%以上。4.2.2維持治療以上3個(gè)指南均建議應(yīng)用小劑量GC加MMF或硫唑嘌呤(AZA)進(jìn)行維持治療。關(guān)于藥物劑量，GC用量：ACR和KDIGO均建議為≤10mg/d，EULAR則建議為5.0～7.5mg/d；AZA的劑量：ACR和EULAR建議為2mg/(kg·d)，KDIGO則推薦為1.5～2.5mg/(kg·d)；MMF的劑量：ACR和EULAR建議為2g/d，KDIGO為1～2g/d。關(guān)于療程，ACR未給出明確的療程，認(rèn)為沒有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)醫(yī)師如何減量或停藥；EULAR則認(rèn)為免疫抑制劑治療至少維持3年，以后減量撤藥；目前尚無(wú)資料指導(dǎo)治療超過3年的LN患者的后續(xù)治療，建議應(yīng)個(gè)體化，首先應(yīng)逐漸減停激素，之后逐漸減停免疫抑制劑，同時(shí)指出為了避免藥物的不良反應(yīng)，對(duì)于腎小球?yàn)V過率(GFR)<30mL/min的LN患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)MPA的血藥濃度；KDIGO則指出在獲得完全緩解后應(yīng)繼續(xù)治療1年，再考慮將免疫抑制劑減量。同時(shí)ACR和KDIGO均強(qiáng)調(diào)，MMF在治療效果、復(fù)發(fā)率或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生等方面均優(yōu)于AZA；KDIGO也建議對(duì)于不能耐受AZA或MMF的患者可選擇神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，如維持治療減量后腎功能或蛋白尿惡化時(shí)，則應(yīng)重新應(yīng)用初始方案進(jìn)行治療。4.3Ⅴ型LN3個(gè)指南均認(rèn)為伴增殖性病變的Ⅴ型LN患者的治療方案同Ⅲ/Ⅳ型。對(duì)于表現(xiàn)為腎病綜合征的單純Ⅴ型LN，ACR建議給予潑尼松0.5mg/(kg·d)加MMF2～3g/d治療，關(guān)于治療膜性腎病的其他治療藥物的應(yīng)用未達(dá)成共識(shí)；EULAR也建議初始治療應(yīng)用MMF(3g/d，共6個(gè)月)聯(lián)合口服潑尼松[0.5mg/(kg·d)]，也可以選擇大劑量靜脈用CTX、環(huán)孢素、他克莫司和利妥昔單抗與激素聯(lián)合，但激素聯(lián)合環(huán)孢素較CTX更易復(fù)發(fā)[\t"/CN101070201405/_blank"19]；KDIGO則建議免疫抑制劑可以選擇CTX、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、MMF或AZA。對(duì)于非腎病水平蛋白尿的單純Ⅴ型LN患者，KDIGO建議給予降蛋白尿及抗高血壓藥物的治療，同時(shí)根據(jù)SLE的腎外表現(xiàn)決定GC和免疫抑制劑的應(yīng)用；EULAR則建議可以應(yīng)用AZA；ACR對(duì)此部分患者未給出具體建議。4.4Ⅵ型LNACR和EULAR認(rèn)為以替代治療為主，不推薦積極應(yīng)用激素和免疫抑制劑；同時(shí)EULAR指出應(yīng)用免疫抑制劑的患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用腹膜透析以免增加感染的風(fēng)險(xiǎn)；KDIGO則推薦對(duì)該型患者需根據(jù)SLE的腎外表現(xiàn)的程度決定是否使用GC及免疫抑制治療。4.5難治性或復(fù)發(fā)性LN對(duì)于經(jīng)過初始治療6個(gè)月后效果不好的患者ACR建議在甲潑尼龍沖擊的基礎(chǔ)上更換用于初始治療的其他免疫抑制劑，也可以應(yīng)用利妥昔單抗，盡管其對(duì)應(yīng)用神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的作用未達(dá)成一致意見，但是也認(rèn)為確實(shí)有有效的報(bào)道[\t"/CN101070201405/_blank"20]；同時(shí)建議也可以選擇貝利單抗(Belimumab，抗BLyS/BAFF單抗)。EULAR建議對(duì)于在治療開始3～4個(gè)月病情無(wú)改善或治療開始后6～12個(gè)月病情仍未達(dá)到部分緩解、或治療2年后仍未達(dá)到完全緩解的病例應(yīng)改變治療方案，可將MPA改為靜脈用CTX，或靜脈用CTX改為MPA，也可改為或加用利妥昔單抗；其他治療選擇包括神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(他克莫司、環(huán)孢素)和靜脈用丙種球蛋白(IVIG)，急進(jìn)性腎小球腎炎可加用血漿置換，對(duì)于其他治療無(wú)效或不能耐受其他治療方案的患者可加用免疫吸附治療；同時(shí)認(rèn)為來(lái)氟米特治療LN的資料目前尚有限。EULAR和KDIGO均建議對(duì)難治性LN或緩解后復(fù)發(fā)的病例應(yīng)進(jìn)行二次腎活檢，可根據(jù)病理改變選擇治療方案并評(píng)估預(yù)后，對(duì)多種治療方案無(wú)效者KDIGO建議可給予IVIG、利妥昔單抗或神經(jīng)鈣蛋白抑制劑。對(duì)于復(fù)發(fā)病例，KDIGO建議可應(yīng)用原來(lái)的初始治療方案，但如果初始治療為CTX者則推薦改用不含CTX的方案以防止CTX過量導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同時(shí)將復(fù)發(fā)的程度進(jìn)行了詳細(xì)分度(分為輕、中、重3度)，見\t"/CN101070201405/_blank"表2。表2不同程度狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)Table2Criteriaforthediagnosisandclassificationofrelapsesoflupusnephritis4.6其他治療指南均建議如果無(wú)特殊禁忌證，所有類型LN患者均應(yīng)加用羥氯喹作為基礎(chǔ)治療，EULAR推薦6.5mg/(kg·d)或400mg/d以下；KDIGO建議的劑量為6.0～6.5mg/(kg·d)。為了延緩腎衰竭的進(jìn)展，3個(gè)指南均建議對(duì)24h尿蛋白≥0.5g的LN患者均應(yīng)加用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)]，因?yàn)槠淇蓽p低30%的蛋白尿水平并延遲進(jìn)展至終末腎的過程[\t"/CN101070201405/_blank"21]；同時(shí)建議特別注意對(duì)高血壓的控制，目標(biāo)血壓應(yīng)控制在≤130/80mmHg(1mmHg＝0.133kPa)；還應(yīng)該對(duì)血低密度脂蛋白(LDL)水平>1g/L的患者進(jìn)行他汀類藥物的治療。EULAR還建議對(duì)所有LN患者給予補(bǔ)充鈣劑及維生素D、應(yīng)用非活疫苗進(jìn)行免疫接種、對(duì)血清清蛋白<20g/L者給予抗凝治療、并對(duì)抗磷脂抗體陽(yáng)性者可加用乙?；畻钏嶂委?。對(duì)于合并有血栓性微血管病(TMA)的患者，ACR和KDIGO均建議應(yīng)給予血漿置換治療。5LN的監(jiān)測(cè)ACR指出LN患者應(yīng)該根據(jù)病情，每1～6個(gè)月監(jiān)測(cè)血壓、尿常規(guī)、尿蛋白/肌酐比、血肌酐、補(bǔ)體C3/C4水平和抗雙鏈DNA抗體。EULAR則更詳細(xì)的進(jìn)行了說明，指出LN患者應(yīng)按照SLE的診療指南定期進(jìn)行隨診評(píng)估，包括接受免疫抑制劑治療者每年測(cè)定血清免疫球蛋白水平以評(píng)估感染風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測(cè)體質(zhì)量、血壓、尿蛋白、尿沉渣、血肌酐、清蛋白、補(bǔ)體C3/C4、GFR、抗dsDNA抗體及全血細(xì)胞分析以評(píng)估LN活動(dòng)和治療效果。監(jiān)測(cè)的頻度為在診斷或復(fù)發(fā)后最初2～4個(gè)月每2～4周1次，以后每3～5個(gè)月1次，持續(xù)終生。晨起首次尿蛋白/肌酐方便、有效、可重復(fù)性好，可用于兒童LN的監(jiān)測(cè)[\t"/CN101070201405/_blank"22]，但在治療前后或治療方案改變時(shí)應(yīng)留取24h尿蛋白定量以便觀察療效。尿沉渣中重新出現(xiàn)細(xì)胞管型對(duì)LN復(fù)發(fā)的敏感度及特異度均>80%。對(duì)于SLE活動(dòng)度的監(jiān)測(cè)，EULAR和KDIGO均認(rèn)為盡管補(bǔ)體C3對(duì)于LN活動(dòng)監(jiān)測(cè)的敏感性優(yōu)于C4(72%～85%比28%～74%)，但二者的特異性均較低[\t"/CN101070201405/_blank"23]；抗dsDNA抗體對(duì)病情活動(dòng)的預(yù)測(cè)程度也為中度，放射免疫檢測(cè)法(Farr)及酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)均可以，但前者的敏感度及特異度更高[\t"/CN101070201405/_blank"24]；EULAR認(rèn)為抗C1q抗體和抗核小體抗體對(duì)LN活動(dòng)性預(yù)測(cè)的敏感度及特異度較高，但需要進(jìn)一步的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化及臨床驗(yàn)