《白蛋白測定試劑（盒）注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》

白蛋白測定試劑（盒）注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）（征求意見稿）一、適用范圍白蛋白測定試劑（盒）適用于使用溴甲酚綠法（BCG）、溴甲酚紫法（BCP）對血清、血漿中白蛋白進(jìn)行定量檢測的白蛋白測定試劑（盒），包括手工試劑和在半自動(dòng)、全自動(dòng)生化分析儀上使用的試劑。本指導(dǎo)原則不適用于干化學(xué)方法測定白蛋白試劑（盒）。不包括用于單獨(dú)銷售的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。其他方法學(xué)的白蛋白測定試劑注冊可參考本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。注冊審查要點(diǎn)（一）監(jiān)管信息1.產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求。產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱為白蛋白；第二部分：用途，如測定試劑或檢測試劑；第三部分：方法或者原理，如溴甲酚綠法、溴甲酚紫法等。2.分類依據(jù)根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，白蛋白測定試劑管理類別為Ⅱ類，產(chǎn)品分類為Ⅱ-1用于蛋白質(zhì)檢測的試劑，分類編碼為6840。（二）綜述資料綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說明申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。1.概述根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和原《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，應(yīng)當(dāng)描述白蛋白檢測試劑通用名稱及其確定依據(jù)；描述產(chǎn)品管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840，明確所屬分類子目錄產(chǎn)品分類為Ⅱ-1用于蛋白質(zhì)檢測的試劑；描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)，如：申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。2.產(chǎn)品描述應(yīng)提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況（如適用），如產(chǎn)品檢測需要進(jìn)行校準(zhǔn)，應(yīng)提供校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價(jià)等。提供不同包裝規(guī)格之間的差異。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。其他動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。3.預(yù)期用途用于體外定量檢測人體血清和/或血漿中白蛋白的含量。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手工），樣本采集及保存裝置和/或添加劑4.提供申報(bào)產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）5.其他除申報(bào)產(chǎn)品外，還需提供檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。（三）非臨床資料1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受程度，形成風(fēng)險(xiǎn)管理資料。應(yīng)符合GB/T42062《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。應(yīng)當(dāng)提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受等內(nèi)容，并說明對于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過程的可追溯性。進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，應(yīng)識別出產(chǎn)品的其它特定風(fēng)險(xiǎn)，并對風(fēng)險(xiǎn)分析方法進(jìn)行描述。如果可以選擇使用其它方法來解決所識別出的特定風(fēng)險(xiǎn)，或已識別出不同于本指南中風(fēng)險(xiǎn)的其它風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提供詳細(xì)信息來支持所采用的、解決該風(fēng)險(xiǎn)的方法。白蛋白測定試劑（盒）的初始可預(yù)見性危害主要存在于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)。如產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)方面的初始可預(yù)見危害主要有：關(guān)鍵原材料選擇、配方各組分適宜的濃度等；生產(chǎn)方面的初始可預(yù)見危害主要有：水質(zhì)的控制、準(zhǔn)確稱量、配制過程的控制（交叉污染）等；使用的初始可預(yù)見危害主要有：未限制非預(yù)期使用，未限制使用環(huán)境及人員，未告知正確使用，與生化分析儀檢測系統(tǒng)匹配使用參數(shù)不當(dāng)?shù)??？赡艿娘L(fēng)險(xiǎn)及其控制清單詳見表1。表1可能的風(fēng)險(xiǎn)及其控制清單危險(xiǎn)危險(xiǎn)情況風(fēng)險(xiǎn)控制剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證不充分某項(xiàng)性能達(dá)不到要求充分驗(yàn)證與評價(jià)可接受程度關(guān)鍵原材料的選擇或供應(yīng)商變更參與反應(yīng)的原料不純或含有干擾反應(yīng)的雜質(zhì)導(dǎo)致測定結(jié)果不可靠制定關(guān)鍵原材料驗(yàn)收準(zhǔn)則可接受程度不正確配制與pH控制稱量不準(zhǔn)確產(chǎn)品某項(xiàng)性能達(dá)不到要求；BCG和BCP對pH值的差異性導(dǎo)致的結(jié)果不可靠依據(jù)SOP配制并做好記錄，控制pH值可接受程度與生化分析儀配套使用與檢測系統(tǒng)匹配不當(dāng)導(dǎo)致測定結(jié)果的差異按產(chǎn)品說明書要求可接受程度保存條件對檢測結(jié)果的影響試劑保存溫度不符合要求導(dǎo)致試劑變質(zhì)按產(chǎn)品說明書要求可接受程度參數(shù)設(shè)置不當(dāng)在生化分析儀上參數(shù)設(shè)置不當(dāng)（如測定時(shí)間、試劑樣本比）導(dǎo)致的結(jié)果不可靠按產(chǎn)品說明書要求，手工測定時(shí)反應(yīng)與測定時(shí)間必須嚴(yán)格控制可接受程度超過效期使用或試劑污染變質(zhì)結(jié)果不可靠注意試劑有效期限，過效期、變質(zhì)的試劑不可使用可接受程度生物學(xué)危害：如防腐劑、生物源性血清等環(huán)境污染，接觸感染有關(guān)人源組分應(yīng)滿足生物安全性要求；避免裸手操作可接受程度不正確的標(biāo)識錯(cuò)用或誤用產(chǎn)品在線與終檢把關(guān)可接受程度不正確的使用或由不熟練或未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用結(jié)果不可靠進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)及正確使用可接受程度產(chǎn)品包裝和剩余試劑的處理不當(dāng)環(huán)境污染，接觸感染按醫(yī)療廢物相關(guān)法規(guī)處理可接受程度2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》和編制要求的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行編寫。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T1228《白蛋白測定試劑（盒）》的標(biāo)準(zhǔn)要求。3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報(bào)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說明，并提供經(jīng)驗(yàn)證的證明性資料。3.2.產(chǎn)品技術(shù)要求3.2.1主要性能指標(biāo)該產(chǎn)品作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、準(zhǔn)確度/正確度、線性區(qū)間、精密度等。如試劑盒內(nèi)含有校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，校準(zhǔn)品的性狀、裝量（液體適用）、水分含量（干粉適用）、賦值結(jié)果及其不確定度的表示方式、正確度、均勻性等，質(zhì)控品的性狀、裝量、可接受區(qū)間/值、瓶間均勻性等。如有適用的強(qiáng)制性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求不低于其相關(guān)要求。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說明。3.2.2檢驗(yàn)方法產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，可參照YY/T1228《白蛋白測定試劑（盒）》中的試驗(yàn)方法；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。3.3產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。可提交以下任一形式的檢驗(yàn)報(bào)告：3.3.1申請人出具的自檢報(bào)告。3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。4.分析性能研究分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用），正確度，精密度，空白限、檢出限及定量限，空白吸光度，分析靈敏度，分析特異性，測量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間，反應(yīng)體系等項(xiàng)目的研究資料，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評估。如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在所有不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。申請人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評估。對于本試劑，建議著重對以下性能進(jìn)行研究：4.1樣本穩(wěn)定性應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進(jìn)行詳細(xì)說明。4.2適用的樣本類型申請人應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)。目前該類產(chǎn)品公認(rèn)的樣本類型是血清和/或血漿樣本。應(yīng)進(jìn)行同源樣本檢測一致性的對比試驗(yàn)研究。研究樣本應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平附近以及低值樣本。4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值可參考GB/T21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》、YY/T1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T1662《生化分析儀用質(zhì)控物》、YY/T1652《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》、《質(zhì)控品注冊審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》的要求，提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料）。同時(shí)，應(yīng)對校準(zhǔn)品的準(zhǔn)確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值（預(yù)期結(jié)果）以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進(jìn)行評價(jià)。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。4.4分析特異性申請人可參考相關(guān)指導(dǎo)原則及研究文獻(xiàn)，并結(jié)合實(shí)際情況分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)。4.4.1干擾試驗(yàn)常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括血紅蛋白、脂類、膽紅素。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。4.4.2交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)研究需對可能的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行檢測，對檢測結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認(rèn)為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)評估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)明確不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)濃度上限。建議在試驗(yàn)中選擇含以下物質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行對比研究，如血清中含有多種蛋白成分a1-球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、觸珠蛋白會(huì)和BCG或BCP反應(yīng)，應(yīng)驗(yàn)證其對試劑的影響。5.穩(wěn)定性研究一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。5.2使用穩(wěn)定性提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。6參考區(qū)間研究應(yīng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，提交確定參考區(qū)間所采用樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，應(yīng)明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，考慮不同年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。參考區(qū)間也可參考文獻(xiàn)資料，明確文獻(xiàn)資料出處，并進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。7.其他資料7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如適用）主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認(rèn)等。生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的賦值記錄和質(zhì)控品在所有適用機(jī)型上的定值記錄。（四）臨床評價(jià)資料白蛋白測定試劑已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄（2021年）》，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第74號通告附件）進(jìn)行臨床評價(jià)并提交相關(guān)資料。申請人也可通過臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行產(chǎn)品的臨床評價(jià)，臨床試驗(yàn)的倫理、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等臨床試驗(yàn)資料均應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第72號通告附件）的要求，相關(guān)資料簽章應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。下面僅對臨床評價(jià)中的重點(diǎn)問題進(jìn)行闡述。1.樣本要求應(yīng)選擇濃度覆蓋線性/測量區(qū)間的預(yù)期適用人群樣本和干擾樣本進(jìn)行研究，并注意測量區(qū)間內(nèi)的各個(gè)濃度水平均應(yīng)包含一定數(shù)量的樣本。樣本采集方式及穩(wěn)定性應(yīng)符合待評價(jià)試劑和對比試劑說明書有關(guān)要求。原則上，應(yīng)采用臨床真實(shí)樣本進(jìn)行研究。當(dāng)真實(shí)樣本濃度無法覆蓋檢測范圍時(shí)，應(yīng)充分闡述無法獲得的依據(jù)，可適當(dāng)采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣本、添加分析物獲得高濃度樣本等人工制備樣本。人工制備樣本應(yīng)充分考慮樣本的背景信息，基質(zhì)效應(yīng)等影響因素。2.方法學(xué)比對2.1與已上市同類試劑的比對：應(yīng)選擇境內(nèi)已經(jīng)取得上市許可、目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對比試劑的技術(shù)信息，包括臨床預(yù)期用途、基本原理、性能指標(biāo)等。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性區(qū)間及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在完成數(shù)據(jù)收集后，應(yīng)先繪制散點(diǎn)圖和差異圖，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和審查，觀察數(shù)據(jù)是否覆蓋了線性/測量區(qū)間以及是否存在離群值，并初步了解待評價(jià)試劑和對比試劑測量值之間的潛在變異特征，確定如何更好地表征這些差異。然后根據(jù)散點(diǎn)圖和差異圖判斷數(shù)據(jù)是否滿足相應(yīng)的假設(shè)前提，并據(jù)此確定最佳的回歸分析方法。常見的回歸分析方法包括Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸等，并對其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)以評價(jià)二者偏倚。（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢驗(yàn)方法、樣本要求、檢測結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。說明書中對預(yù)期用途的準(zhǔn)確描述、對樣本要求與采集、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋、檢驗(yàn)方法的局限性、注意事項(xiàng)等內(nèi)容的解釋尤為重要，有助于使用者正確使用試劑，正確解讀結(jié)果。產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。以下內(nèi)容僅對白蛋白測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。1.【產(chǎn)品名稱】試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：白蛋白測定試劑盒（溴甲酚綠法）。2.【預(yù)期用途】白蛋白測定試劑盒用于檢測人體樣本（血清和/或血漿）中白蛋白的含量，臨床上主要用于輔助評價(jià)肝臟功能及營養(yǎng)評估等。應(yīng)闡述與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。3.【檢驗(yàn)原理】根據(jù)產(chǎn)品采用的方法學(xué)說明檢驗(yàn)的原理，檢測原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述，必要時(shí)可結(jié)合圖示方法描述。4.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容：4.1試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來源外，校準(zhǔn)品還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。注明校準(zhǔn)品或質(zhì)控品是否具有批特異性。4.2對于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（如塑料滴管）、定值單（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。4.3對于試劑盒中不包含，但對檢驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱、配制方法及其他相關(guān)信息。5.【儲存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲存條件及有效期，如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。明確開封后的待機(jī)穩(wěn)定期或開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見標(biāo)簽”的字樣。注：保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位；對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。6.【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號的儀器。7.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：7.1樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，具體采集部位及類型，詳述具體的操作方法或列出相關(guān)操作指南文件以指導(dǎo)使用者（最好能夠給出具體圖示），盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對實(shí)驗(yàn)造成的影響。7.2若待測樣本為血漿應(yīng)說明所采用的抗凝劑類型。7.3樣本處理及保存：樣本的保存條件及期限（短期、長期）、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)限制。8.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：8.1實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢驗(yàn)試劑及樣本復(fù)溫等要求。8.2試劑使用方法（手工/半自動(dòng)/全自動(dòng)）、注意事項(xiàng)。8.3詳述待測樣品的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。8.4明確樣本檢測加樣量及反應(yīng)時(shí)間。8.5詳述配套儀器設(shè)置過程。8.6質(zhì)量控制過程以及注意事項(xiàng)。9.【參考區(qū)間】應(yīng)注明適用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。10.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息并提供經(jīng)確認(rèn)的稀釋程序。11.【檢驗(yàn)方法的局限性】說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)；說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，說明該檢驗(yàn)方法的局限性。（1）明確干擾物質(zhì)及濃度范圍對檢測結(jié)果的影響；（2）操作時(shí)必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程，精心操作才能得到正確結(jié)果，對操作程序作任何修改都可能影響結(jié)果。（3）檢測結(jié)果超出試劑盒線性范圍的處理方法。（4）不同方法pH值要求對測定結(jié)果的影響方法變色區(qū)域pH升高時(shí)pH降低時(shí)BCG最適pH值4.20，pH3.8（黃色）—5.4（藍(lán)綠色）pH升高可使染料空白增高，與白蛋白結(jié)合率下降說明變化趨勢BCP最適pH值5.20，黃色→綠色說明變化趨勢說明變化趨勢12.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度等。產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)不低于YY/T1228—2014《白蛋白測定試劑（盒）》標(biāo)準(zhǔn)要求。13.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：（1）有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)校準(zhǔn)品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等生物傳染性項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。（2）建議實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求，如環(huán)境溫度、濕度等。（3）對采集樣本的要求，建議使用新鮮血清或血漿，勿使用溶血樣本，明確樣本的處理辦法。（4）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。（5）不同方法應(yīng)說明對檢測結(jié)果的影響因素；使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會(huì)存在差異。（6）本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。15.【參考文獻(xiàn)】注明引用的參考文獻(xiàn)。1