藥劑學(xué)-藥物制劑穩(wěn)定性

第5頁藥劑學(xué)——藥物制劑穩(wěn)定性

要點(diǎn)：

1.藥物穩(wěn)定性的相關(guān)概念

2.影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

3.藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法補(bǔ)充：藥品質(zhì)量特性

藥品滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能的要求有關(guān)的固有特性。

1.有效性（效應(yīng)程度）

我國(guó)——痊愈、顯效、有效

國(guó)際——完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定

2.安全性

3.穩(wěn)定性——物理、化學(xué)、生物學(xué)（微生物污染）

4.均一性

一、基本概念

1.藥物制劑的穩(wěn)定性

①化學(xué)：水解、氧化（含量、效價(jià)、色澤變化）

②物理：混懸劑顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑分層、破裂，膠體老化，片劑崩解度、溶出速度的改變（質(zhì)量下降，引起化學(xué)、生物變化）

③生物：微生物污染發(fā)霉腐敗分解

2.藥物制劑穩(wěn)定性研究的基本任務(wù)

考察藥物制劑在制備和儲(chǔ)存期間可能發(fā)生的物理化學(xué)變化，探討其影響因素，并采取相應(yīng)的措施避免或延緩藥物的降解，尋找增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施、預(yù)測(cè)藥物制劑的有效期。

3.藥物制劑穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

首要問題：濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響！

C=C0-kt零級(jí)反應(yīng)：速度與濃度無關(guān)

C：經(jīng)過t時(shí)間后反應(yīng)物的濃度

C0：起始濃度

t：時(shí)間

k：反應(yīng)速度常數(shù)4.溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響

反應(yīng)溫度越高，藥物的降解速度也就越快

Arrhenius方程：穩(wěn)定性預(yù)測(cè)理論依據(jù)

K=Ae-E/RT

lgK=-E/2.303RT+lgA

K：反應(yīng)速度常數(shù)R：摩爾氣體常數(shù)

A:頻率因子E：活化能T：絕對(duì)溫度

5.藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)

lgK=-E/2.303RT+lgA

根據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)1/T作圖得一直線，可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（k25）。

由k25可求出分解10%所需的時(shí)間（t0.9）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。

目的：預(yù)試驗(yàn)研究，預(yù)估藥物制劑的有效期，其結(jié)果僅供藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)參考。

二、化學(xué)降解途徑

1.水解（酸堿催化，反應(yīng)加速）

①酯類（內(nèi)酯）：酯鍵→醇＋酸

鹽酸普魯卡因、硫酸阿托品

②酰胺類（內(nèi)酰胺）：酰胺→酸＋胺

青霉素、頭孢、氯霉素、巴比妥

酯類酰胺易水解

卡因脫貧青綠梅

2.氧化

①酚類（酚羥基）：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉

②烯醇類：VC

③其他：芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類

酚類烯醇易氧化

省吧費(fèi)水吃維C

隨堂練習(xí)A1型題：酚類藥物易產(chǎn)生

A.水解反應(yīng)

B.氧化反應(yīng)

C.聚合反應(yīng)

D.變旋反應(yīng)

E.差向異構(gòu)

『正確答案』B

維生素C降解的主要途徑?

QIAN降解口訣！

酯類酰胺易水解

卡因脫貧青綠梅

酚類烯醇易氧化

省吧費(fèi)水吃維C鹽酸普魯卡因在水溶液中易發(fā)生降解，降解的過程，首先會(huì)在酯鍵處斷開，生成有色物質(zhì)。同時(shí)在一定條件下又能發(fā)生脫羧反應(yīng)，生成有毒的苯胺。鹽酸普魯卡因在溶液中發(fā)生的第一步降解反應(yīng)是

A.水解B.聚合C.異構(gòu)化

D.氧化E.脫羧

『正確答案』A

三、影響藥物制劑降解的因素

1.處方因素

pH（H＋、OH－催化水解）、廣義酸堿催化（緩沖劑）、溶劑（牛黃膽酸鈉+乙醇）、離子強(qiáng)度（無機(jī)鹽，相同電荷增加降解）、表面活性劑（膠束屏障，吐溫80使VD穩(wěn)定性下降）、基質(zhì)或賦形劑（乙酰水楊酸使用滑石粉）

2.外界因素

溫度、光線、空氣/氧、金屬離子、濕度和水分（CRH小易吸濕）、包裝材料

QIAN酸堿鹽用三季

溫室光氧金寶財(cái)

四、藥物制劑穩(wěn)定化方法

1.控制溫度：抗生素、生物制品－無菌操作、冷凍干燥

2.調(diào)節(jié)pH

3.改變?nèi)軇?/p>

4.控制水分及濕度：干法制粒

5.遮光：包合、微囊、棕瓶黑紙避光

6.驅(qū)逐氧氣：配液煮沸、通CO2/N2，真空包裝

7.加入抗氧劑/金屬離子絡(luò)合劑

——防止氧化的措施常用抗氧化劑

①水溶性

焦亞硫酸鈉/亞硫酸氫鈉

亞硫酸鈉/硫代硫酸鈉

②油溶性

叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）/二叔丁基對(duì)甲酚（BHT）/VE

③金屬離子絡(luò)合劑：EDTA－2Na

④協(xié)同抗氧：酒石酸、枸櫞酸、磷酸

五、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

1.改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝

2.制成衍生物

鹽類、酯類、酰胺類，前體藥物

六、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

1.影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）

高溫、高濕、強(qiáng)光，10天→篩選工藝、選擇包材、確定貯存條件

2.加速試驗(yàn)——含量降低與分解速度有關(guān)，預(yù)測(cè)有效期

常規(guī)試驗(yàn)法：40℃、RH75%、6個(gè)月，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。

經(jīng)典恒溫法

3.長(zhǎng)期試驗(yàn)（留樣觀察法）

接近實(shí)際貯存條件下貯藏，1-2-3年，確定有效期！藥品有效期

半衰期（藥物降解50%所需的時(shí)間）

有效期（藥物降解10%所需的時(shí)間）

——藥品被批準(zhǔn)使用的期限

七、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目——再回首！

原料藥及主要?jiǎng)┬汀誀睢⒑?、有關(guān)物質(zhì)劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥熔點(diǎn)、吸濕性、根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑溶出度或崩解時(shí)限、脆碎度、水分膠囊劑溶出度或崩解時(shí)限、水分注射劑pH值、澄明度、無菌檢查、熱原、不溶性微粒等，非均相體系還應(yīng)檢查粒子大小及分布、沉降、分層等物理穩(wěn)定性指標(biāo)軟膏劑均勻性、乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象凝膠劑均勻性、混懸型檢查顆粒細(xì)度眼膏劑均勻性、顆粒細(xì)度、無菌檢查貼劑溶出度散劑水分緩控釋制劑釋放度顆粒劑溶化性滴丸劑溶散時(shí)限混懸劑沉降容積、再懸性、顆粒細(xì)度糖漿劑澄清度、相對(duì)密度、衛(wèi)生學(xué)檢查、pH口服溶液劑澄清度、液體容量、衛(wèi)生學(xué)檢查、pH乳劑分層速度、粒徑醑劑含醇量搽劑吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、每撳劑量、總撳次數(shù)膜劑溶化時(shí)限、眼用膜劑應(yīng)作無菌檢查栓劑軟化、融變時(shí)限隨堂練習(xí)A1：關(guān)于藥品穩(wěn)定性的正確敘述是

A.鹽酸普魯卡因溶液的穩(wěn)定性受濕度和水分影響，與pH值無關(guān)

B.藥物的降解速度與離子強(qiáng)度無關(guān)

C.固體制劑的穩(wěn)定性和賦形劑無關(guān)

D.藥物的降解速度與溶劑無關(guān)

E.零級(jí)反應(yīng)的反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)

『正確答案』EA.藥物異構(gòu)化、混懸劑結(jié)晶生長(zhǎng)、片劑溶出速度改變

B.藥物水解、結(jié)晶生長(zhǎng)、顆粒結(jié)塊

C.藥物氧化、顆粒結(jié)塊、溶出速度改變

D.藥物溶解、乳液分層、片劑崩解度改變

E.藥物水解、藥物氧化、藥物異構(gòu)化

1.均屬于藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性變化的是

2.均屬于藥物制劑物理穩(wěn)定性變化的是

『正確答案』E、DA1：影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素是

A.光線

B.濕度

C.廣義酸堿

D.空氣

E.金屬離子

『正確答案』CA1：影響藥物制劑穩(wěn)定性的環(huán)境因素是

A.溶劑

B.pH

C.光線

D.離子強(qiáng)度

E.表面活性劑

『正確答案』CA1：關(guān)于藥物氧化降解反應(yīng)表述正確的是

A.維生素C的氧化降解反應(yīng)與pH無關(guān)

B.維生素E可促進(jìn)藥物氧化降解反應(yīng)

C.含有酯鍵、酰胺結(jié)構(gòu)的藥物極易氧化

D.金屬離子可催化氧化反應(yīng)

E.藥物的氧化反應(yīng)不受溫度影響

『正確答案』DA1：以下提高藥物穩(wěn)定性的方法錯(cuò)誤的是

A.對(duì)水溶液不穩(wěn)定的藥物，制成固體制劑

B.為防