肝功能不全課件

15肝功能不全第十五章肝功能不全

15肝功能不全概述1肝性腦病2肝腎綜合征3目錄15肝功能不全第一節(jié)概述肝臟的大體解剖圖15肝功能不全消化與吸收功能：膽汁對(duì)脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體肝臟的功能15肝功能不全一、肝臟疾病的常見病因和機(jī)制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營(yíng)養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等15肝功能不全二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全肝小葉結(jié)構(gòu)15肝功能不全肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈肝細(xì)胞電鏡模式圖15肝功能不全肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病15肝功能不全（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少，糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能障礙15肝功能不全葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時(shí)測(cè)定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時(shí)內(nèi)恢復(fù)服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-3小時(shí)內(nèi)不能恢復(fù)服前濃度則為異常。臨床上常對(duì)癥狀不明顯的病人采用該實(shí)驗(yàn)來診斷有無糖代謝異常。

糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水平的時(shí)間延長(zhǎng)。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。

15肝功能不全水電解質(zhì)代謝紊亂

肝腹水：①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低；

③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂：①低鉀血癥（醛固酮）；②低鈉血癥（ADH）15肝功能不全肝硬變時(shí)肝腹水的發(fā)生機(jī)制15肝功能不全膽汁分泌和排泄障礙

膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積15肝功能不全凝血功能障礙：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）15肝功能不全（二）肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥

kupffer細(xì)胞被激活，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用

kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血15肝功能不全（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂；胞體收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。

失去脂肪滴，并增殖表達(dá)平滑肌α肌動(dòng)蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng)合成大量的I型膠原纖維基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)表達(dá)增強(qiáng)星形細(xì)胞被活化15肝功能不全（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液-肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附

產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害15肝功能不全（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用15肝功能不全【肝性腦病，hepaticencephalopathy】是指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。第二節(jié)肝性腦病15肝功能不全一、肝性腦病的病因與分類病因機(jī)理分類急性嚴(yán)重肝病肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物內(nèi)源性腦病慢性肝病伴門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟外源性腦病15肝功能不全物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進(jìn)而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識(shí)障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)

肝性腦病的分期15肝功能不全二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制

急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙?！舭敝卸緦W(xué)說◆假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說◆血漿氨基酸失衡學(xué)說◆γ－氨基丁酸學(xué)說15肝功能不全1.生理情況下體內(nèi)氨的來源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除

①肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與H+

結(jié)合成胺鹽排出（一）氨中毒學(xué)說

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性15肝功能不全②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的來源與去路NH315肝功能不全肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP15肝功能不全產(chǎn)生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細(xì)菌↑→分解蛋白質(zhì)↑→產(chǎn)氨↑↑②肝腎綜合征→氮質(zhì)血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用→產(chǎn)氨↑↑③上消化道出血→蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下產(chǎn)氨↑④肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤腎臟產(chǎn)生少量氨⑥腸道pH的影響血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH315肝功能不全氨清除不足

①

代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)ATP不足

②鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低③門體分流不經(jīng)過肝臟血氨增高的原因15肝功能不全

①

-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓④氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1干擾腦的能量代謝血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP15肝功能不全2腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變①興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少②抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

15肝功能不全3氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②與K+競(jìng)爭(zhēng)鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞15肝功能不全（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。15肝功能不全腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)

◆乙酰膽堿

◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸15肝功能不全假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。15肝功能不全（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

原因及機(jī)制：胰高血糖素↑→增強(qiáng)組織蛋白分解代謝肝功能障礙芳香族氨基酸釋放入血芳香氨基酸降解減少胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑苯乙胺苯乙醇胺脫羧

-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧

-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa15肝功能不全

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。

15肝功能不全（四）GABA學(xué)說谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合---細(xì)胞外氯離子內(nèi)流—神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障15肝功能不全1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸-----8個(gè)碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用15肝功能不全毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用

氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性GABA氨與氨基酸比例失調(diào)

高血氨胰高血糖素血糖胰島素BCAA

、AAA

15肝功能不全當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要15肝功能不全氮負(fù)荷增加：

高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)：

缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強(qiáng)

鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等三、肝性腦病的誘發(fā)因素15肝功能不全四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)(一)去除誘因嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量防止食道下端靜脈破裂出血慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑保持大便通暢

15肝功能不全（二）降低血氨◆減少氨的生成和吸收禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì)左旋多巴（四）補(bǔ)充支鏈氨基酸復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植

15肝功能不全口服乳果糖增加腸道排氨乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收15肝功能不全第三節(jié)肝腎綜合征肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時(shí)，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭,又稱肝性功能性腎衰竭。15肝功能不全肝性功能性腎衰竭(多數(shù))：腎