測序與疾病研究系列03高通量測序技術(shù)在代謝類疾病研究中的應(yīng)用

?高通量測序技術(shù)在代謝類疾病研究中的應(yīng)用解

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長知識金牌01020304代謝類疾病微生態(tài)研究前沿微生態(tài)組學介紹研究思路與案例分享取樣方法CONTENTS課程目錄微生態(tài)研究前沿01Liu

RX,

etal.,Nature

Medcine,

2017;Zmora

N,

eta解l.,

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Me|tabo陪lis伴m,

醫(yī)生科研成2017;

Walker

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al.

Science,2013;

DOI:10.1038/nm.4345長知識金牌肥胖糖尿病代謝疾病特定細菌進行氨基酸代謝菌群與代謝類疾病知識金牌IF:14.946

小腸菌群調(diào)控宿主對飲食脂質(zhì)消化吸收的適應(yīng)性反應(yīng)①無菌小鼠抵抗高脂飲食誘導的肥胖，部分原因是小腸中脂肪的消化和吸收受損；②小腸菌群通過促進小腸中脂肪酶活性、系統(tǒng)性調(diào)控腸內(nèi)分泌信號和影響局部脂肪酸轉(zhuǎn)運等機制，調(diào)控腸道上皮對脂質(zhì)的消化和吸收；③高脂飲食影響小腸菌群結(jié)構(gòu)，給無菌小鼠定殖高脂飲食誘導的空腸菌群，即使食用低脂食物，其脂質(zhì)吸收也增加；④體內(nèi)和體外實驗表明，特定菌株（雙酶梭菌C.bifermentans等）及其活性代謝物可增加小腸中與脂質(zhì)吸收相關(guān)的Dgat2基因表達；DOI:

10.1016/j.chom.2018.03.011解

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長菌群與代謝類疾病解

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長知識金牌IF:

14.946人體菌群與肥胖：跨越相關(guān)性①許多研究已證實腸道菌群與肥胖的緊密關(guān)聯(lián)，但因果關(guān)聯(lián)及背后的機制尚未明確；②目前大多數(shù)的相關(guān)臨床研究為橫斷面研究，缺乏重要的臨床元數(shù)據(jù)（疾病亞型分層、年齡、種族、人口統(tǒng)計學等）；③現(xiàn)有的研究模型包括無菌動物模型、體外類器官模型及生物反應(yīng)器；④需要菌群研究者與肥胖研究者的合作及更好的生物信息學工具；DOI:

10.1016/j.chom.2017.10.005菌群與代謝類疾病知識金牌共生細菌利用CD8+T細胞引起胰島素抵抗doi：10.1126/sciimmunol.aan1473肥胖患者的慢性低程度炎癥可能促進NAFLD及NASH的發(fā)展；菌群失調(diào)造成的I型干擾素（IFN-I）上調(diào)信號介導了肝臟CD8+T細胞的活化，從而促進NAFLD患者及NAFLD小鼠模型的系統(tǒng)性葡萄糖代謝失調(diào)；菌群失調(diào)肥胖、慢性炎癥

胰島素抵抗從肥胖到解慢螺病旋，|

失陪調(diào)伴的醫(yī)生菌科群研是成長中介菌群與代謝疾病解

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長知識金牌IF：37.205膳食纖維選擇性富集的腸道細菌可緩解2型糖尿病①2型糖尿病患者隨機分成兩組，均用阿卡波糖治療，U組（16例）為常規(guī)治療組，W組（27例）接受同等熱量的高膳食纖維營養(yǎng)干預；②相比U組，W組的糖化血紅蛋白等指標改善得更快更好，該臨床效果可經(jīng)糞菌移植在小鼠中重現(xiàn)；③治療過程中患者腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，高膳食纖維富集了由15株乙酸和丁酸產(chǎn)生菌組成的功能群，抑制了吲哚和硫化氫產(chǎn)生菌；④這組菌尤其增加丁酸生成，促進GLP-1和PYY分泌改善血糖，其豐度和多樣性與臨床治療效果顯著相關(guān)；飲食、益生菌和藥物等調(diào)節(jié)腸道菌群解

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長知識金牌飲食、益生菌和藥物等調(diào)節(jié)腸道菌群金銀花與二甲雙胍聯(lián)用可緩解脂肪肝及葡萄糖不耐受，與調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)植物和蘑菇的抗肥胖和抗糖尿病作用利拉魯肽與沙格列汀調(diào)節(jié)腸道菌群與體重車前子多糖緩解2型糖尿病大鼠的高血糖及高血脂并影響結(jié)腸菌群解

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長知識金牌微生物多樣性：群落中有哪些微生物？宏基因組：這些微生物能干什么？宏轉(zhuǎn)錄組：這些微生物要干什么？多組學：這些微生物為什么這么干？高通量測序微生態(tài)組學介紹02微生物多樣性

知

識

金

牌1991年P(guān)ace首次提出環(huán)境基因組學的概念，基于核糖體rRNA基因的擴增子測序來反映系統(tǒng)中的微生物多樣性的組成(16S、18S、ITS、功能基因等)。16Sgenome

size:

~5Mb常見Marker

gene：細菌：16S；真菌：ITS，18S功能基因：AOA，AOB，nirK，nifH，McrA解

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長知識金牌測序流程分析流程多樣性測序分析流程解

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|陪伴醫(yī)生科研成長知識金牌如何從大量的多樣性樣本中挑選代表性樣本做宏基因組？多樣性宏基因組MicroPITAManor

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Microbe,2017.解

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長宏基因組

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牌宏基因組(Metagenome)：生態(tài)環(huán)境中全部微小生物的基因組(Handelsman

etal.,1998)。16SMetagenome多樣性宏基因組物種組成√√物種豐度√√基因預測×√功能注釋×√代謝通路×√功能分析×√……解

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長知識金牌物種與功能注釋物種與功能分析宏基因組測序分析流程測序流程分析流程解

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伴醫(yī)生科研成長知識金牌生物信息挖掘進入交互時代http://www.i-/宏基因組云平臺強勢來襲，全面上線！交互式云平臺分析解

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陪伴醫(yī)生科研成長知識金牌宏轉(zhuǎn)錄組(Metatranscriptome)：生態(tài)環(huán)境中全部微生物的轉(zhuǎn)錄組。宏轉(zhuǎn)錄組16SMetagenomeMetatranscriptome轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄本DNARNAMarker

gene

(DNA)多樣性宏基因組宏轉(zhuǎn)錄組檢測微生物種類細菌、古菌、真菌中的一種所有微小生物（包括DNA病毒）所有微小生物（包括RNA病毒）物種組成√√√（活性）物種豐度√√√（活性）基因預測×√√（活性）功能注釋×√√（活性）代謝通路×√√（活性）功能分析×√√（活性）解

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長知識金牌宏轉(zhuǎn)錄組分析流程數(shù)據(jù)質(zhì)控拼接預測與基因基構(gòu)建①差異基因分析②物種與功能注釋物種與功能分析③④⑤⑥⑦⑧解

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長知識金牌結(jié)合兩種或兩種以上不同組學分析技術(shù)，如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組或代謝組，對生物樣本進行測序或檢測，將各組學數(shù)據(jù)加以整合分析，并深入挖掘生物學信息的研究方法。多組學技術(shù)(Multi-Omics)在環(huán)境（宿主）微生態(tài)研究領(lǐng)域，采用微生物多樣性、宏基因組、宏轉(zhuǎn)錄組、宏蛋白組和宏代謝組等多種組學技術(shù)交叉融合，用以研究微生物群落的結(jié)構(gòu)組成、基因功能、代謝途徑及微生物-環(huán)境互作等。多組學結(jié)合多角度闡明科學問題提高文章IF近年的研究熱點趨勢解

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長知識金牌多組學結(jié)合研究路線解螺旋

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長宏組學研究進展研究方向IF期刊時間研究內(nèi)容組學類型DOI人體健康6.915J

Invest

Dermatol2016實驗設(shè)計影響皮膚菌群16S+宏基因組10.1016/j.jid.2016.01.01612.552Cell

Host

Microbe2015Ⅰ型糖尿病嬰兒腸道菌群動態(tài)變化16S+宏基因組10.1016/j.chom.2015.01.0019.423PNAS2014人體腸道宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析宏基因組+宏轉(zhuǎn)錄組10.1073/pnas.1319284111動物互作9.328ISME

J2016宿主與菌群互作分析菌群對結(jié)腸炎的響應(yīng)宏基因組+宏轉(zhuǎn)錄組10.1038/ismej.2016.409.000Microbiome2016低甲烷產(chǎn)量綿羊相關(guān)菌群富集研究16S+宏基因組+宏轉(zhuǎn)錄組10.1186/s40168-016-0201-2植物互作11.329Nat

Commun2016海洋共生體分化與浮游植物固氮研究宏基因組+宏轉(zhuǎn)錄組10.1038/ncomms1107112.552Cell

Host

Microbe2015大麥根部菌群結(jié)構(gòu)和功能研究16S+宏基因組10.1016/j.chom.2015.01.011海洋水體5.228Sci

Rep2017加拿大北極海上浮冰微生物群落研究16S+宏基因組10.1038/srep422429.328ISME

J2016淺沖積含水層營養(yǎng)循環(huán)宏轉(zhuǎn)錄組分析宏基因組+宏轉(zhuǎn)錄組10.1038/ismej.2016.259.328ISME

J2016地熱微生物宏基因組與宏轉(zhuǎn)錄組研究宏基因組+宏轉(zhuǎn)錄組10.1038/ismej.2015.83土壤巖石9.328ISME

J2016礦物復合生物碳表面細菌群落研究16S+宏基因組10.1038/ismej.2016.1879.423PNAS2015全球土壤微生物群落對草地養(yǎng)分增加響應(yīng)16S+宏基因組10.1073/pnas.1508382112環(huán)境保護4.165Front

Microbiol2016礦山微生物席與重金屬污染凈化16S+宏基因組10.3389/fmicb.2016.012525.228Sci

Rep2016細粒度氨氧化反應(yīng)器16S+宏轉(zhuǎn)錄組10.1038/srep28327食品發(fā)酵5.228Sci

Rep2016溫度驅(qū)動菌群功能改變并影響干酪成熟率16S+宏轉(zhuǎn)錄組10.1038/srep218714.165Front

Microbiol2016宏轉(zhuǎn)錄組分析干酪菌群活性宏轉(zhuǎn)錄組10.1111/1751-7915.12421其他6.444Biotechnol

Biofuels2016宏基因組與宏轉(zhuǎn)錄組分析沼氣罐菌群代謝宏基因組+宏轉(zhuǎn)錄組10.1186/s13068-016-0534-x5.228Sci

Rep2015嗜熱微生物纖維素分解和產(chǎn)甲烷途徑宏基因組+宏轉(zhuǎn)錄組10.1038/srep06708知識金牌知識金牌宏基因組宏轉(zhuǎn)錄組宏基因組與宏轉(zhuǎn)錄組結(jié)合分析：計算物種或基因的MT/MG值，分析樣本中物種或基因功能的轉(zhuǎn)錄活性。如基因的MT/MG>2，為高轉(zhuǎn)錄活性基因。解

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長多組學分析項目宏基因組宏轉(zhuǎn)錄組解

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長知識金牌多組學分析流程解

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長知識金牌物種分類學注釋1、物種與功能注釋物種分類學注釋COG功能注釋KEGG功能注釋碳水化合物活性酶注釋抗生素抗性基因注釋毒力因子注釋COG功能注釋KEGG代謝途徑注釋碳水化合物活性酶的注釋 比對CAZy數(shù)據(jù)庫，適用于木質(zhì)纖維素分解、糖代謝、食草動物瘤胃等相關(guān)研究。 比對ARDB數(shù)據(jù)庫，適用于抗生素、抗菌劑、環(huán)境問題等方面的研究?？股乜剐曰蜃⑨尪玖σ蜃幼⑨?比對VFDB數(shù)據(jù)庫，適用于人類疾病、動植物病害等方面的研究。多組學分析內(nèi)容解

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Heatmap圖知識金牌2、物種與功能組成分析柱狀圖Heatmap圖Venn圖Ternary三元相圖柱狀圖三元相圖venn圖多組學分析內(nèi)容解

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伴醫(yī)生科研成長知識金牌3、物種與功能整合分析MT/MG散點圖MT/MG柱狀圖MT/MG

Heatmap圖關(guān)鍵物種/功能相對豐度連線圖關(guān)鍵物種/功能散點圖MT/MG散點圖MT/MG物種柱狀圖MT/MG

Heatmap圖多組學分析內(nèi)容解

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|挑選相對豐度差異較高、且符合顯著檢驗陪伴醫(yī)水生平的科基研因成突長出顯示。知識金牌3、物種與功能整合分析MT/MG散點圖MT/MG柱狀圖MT/MG

Heatmap圖關(guān)鍵物種/功能相對豐度連線圖關(guān)鍵物種/功能散點圖關(guān)鍵物種/功能散點圖挑選相對豐度差異較高、且符合顯著檢驗水平的基因突出顯示。關(guān)鍵物種/功能相對豐度連線圖多組學分析內(nèi)容研究思路與案例分享03解

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長知識金牌醫(yī)口方案設(shè)計-完整方案方案設(shè)計解

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長知識金牌痛風患者的糞便菌群及代謝組特征組學間進行關(guān)聯(lián)分析實驗設(shè)計：多樣性：

健康組+疾病組VS代謝組：健康組+疾病組Front.

MicrobiolDOI:

10.3389/fmicb.2017.00268IF:4.165樣品數(shù)量：健康組和疾病組各26個樣品，共52個樣品樣本類型：男性糞便測序項目：16

rRNA

V3-V4區(qū)測序平臺：llumina

MiSeq文獻案例1-痛風解

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長知識金牌痛風患者腸道菌群失調(diào)擬桿菌屬、紅球菌屬、紫單胞菌科、厭氧繩菌科在疾病組中富集；糞球菌屬、毛螺菌科等在健康組中富集；doi:10.3389/fmicb.2017.00268丙氨酸、甘氨酸、牛磺酸等在疾病組中豐度較高纈氨酸、天冬酰胺、天門冬氨酸等在疾病組中豐度較低解

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長知識金牌痛風患者腸道差異代謝物doi:10.3389/fmicb.2017.00268doi:10.3389/fmicb.2017.00268解

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長知識金牌痛風患者腸道差異菌群與代謝物間相關(guān)性相比健康組，疾病組中富集的菌群與富集的代謝物呈正相關(guān)；相比健康組，疾病組中豐度較低的菌群與富集的代謝物呈負相關(guān)；相比健康組，疾病組中豐度較低的菌群與豐度較低的代謝物呈正相關(guān)；解

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長知識金牌菌群代謝與宿主生理功能人體腸道機會性致病菌上調(diào)可能會擾亂機體生理功能代謝信號參與痛風發(fā)病的多個生物過程：UA排泄、嘌呤代謝失調(diào)、炎癥反應(yīng)doi:10.3389/fmicb.2017.00268解

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長知識金牌doi:10.3389/fmicb.2017.00268案例分析內(nèi)容解

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長知識金牌doi:10.1038/nm.4358研究人群肥胖組：95位肥胖個體，18-30歲；對照組：105位年齡和性別相匹配的苗條個體。宏基因組測序樣品：糞便；策略：Illumina，PE100bp，插入350bp；數(shù)據(jù)量：去除宿主序列后，平均5.2G；代謝組樣品：血清；平臺：HPLC-MS；小鼠微生物移植實驗組別：移植多形擬桿菌，移植滅活的多形擬桿菌，磷酸緩沖液（空白對照）肥胖患者在減肥干預后腸道菌群及血清代謝組改變文獻案例2-肥胖解

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長知識金牌肥胖相關(guān)的基因和微生物肥胖個體的基因數(shù)量和微生物多樣性較低、β多樣性較高（組內(nèi)差異）確定了35萬個與肥胖相關(guān)基因，歸類為217個MLGs(metagenomic

linkage

groups)，并且構(gòu)建了Co-occurrencenetwork肥胖人群MLGs關(guān)聯(lián)度高苗條人群AKK、以多形擬桿菌為代表的擬桿菌屬豐度較高；而肥胖人群中瘤胃球菌屬、梭桿菌屬等的豐度較高藍色正相關(guān)紅色負相關(guān)doi:10.1038/nm.4358|

陪伴醫(yī)生知識金牌與肥胖的臨床指標匹配的腸道微生物發(fā)現(xiàn)與肥胖的臨床指標最相關(guān)的26個MLGs，其中Bacteroides

thetaiotaomicron、Bacteroides

intestinalis、Bacte解ro螺id旋es

ovatus與B科M研I指成標長最相關(guān)。doi:10.1038/nm.4358知識金牌與肥胖的臨床指標匹配的腸道微生物中顯著高于對照組。藍線負相關(guān)Leptin瘦素和adiponectin脂連素是脂肪細胞衍生的兩大激素；瘦素和脂連素濃度負相關(guān)；F.prausnitzii

和B.

thetaiotaomicron與脂連素正相關(guān)，與瘦素負相關(guān)；Dorea

longicatena與瘦素濃度解呈螺正旋相關(guān)|

，陪與伴體醫(yī)內(nèi)生脂科連研成素長的濃度呈負相關(guān)，該菌豐度在肥胖組doi:10.1038/nm.4358解

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長知識金牌與血清代謝物相關(guān)的腸道微生物種類及其KO功能紅色表示在肥胖組中富集，藍色表示在對照組中富集對照組和肥胖組中共有148種代謝 物存在顯著差異（附件），氨基酸 與擬桿菌屬負相關(guān)；CIA分析（co-inertiaanalysis）： 發(fā)現(xiàn)肥胖組富集的與谷氨酸代謝通 路相關(guān)的7個MLGs；KO功能分析：預測在肥胖組中富 集了谷氨酰胺—谷氨酸的代謝途徑，而減少了谷氨酸—γ-氨基丁酸（GABA）的代謝途徑腸道微生物與循環(huán)氨基酸的相關(guān)性doi:10.1038/nm.4358解

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長知識金牌小鼠多形擬桿菌移植實驗給正常飲食（CD）和高脂飲食（HFD）的小鼠分別移植多形擬桿菌（LBT）、滅活的多形擬桿菌（KBT）、磷酸緩沖液（PBS）LBT小鼠的總脂肪量減少、肌肉量增加、脂連素升高、瘦素降低，參與脂肪合成、炎癥因子產(chǎn)生的基因的表達量也都明顯下降doi:10.1038/nm.4358解

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成長知識金牌胃切除術(shù)引起腸道微生物及血清代謝物改變肥胖者接受胃切除術(shù)后：多形擬桿菌增加體重減少，高血糖、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)顯著減輕；代謝循環(huán)中的谷氨酸含量也大 大減少；腸道中的多形擬桿菌隨著體重的下降慢慢增加doi:10.1038/nm.4358研究結(jié)論再次證實了肥胖與腸道菌群的關(guān)系，肥胖和腸道菌群變化的作用是相互的：肥胖會改變菌群，菌群也會改變肥胖。發(fā)現(xiàn)了以前未知的與肥胖負相關(guān)的腸道微生物，如多形擬桿菌；解釋了腸道微生物是如何參與到人體循環(huán)氨基酸代謝通路，如谷氨酰胺—谷氨酸—γ-氨基丁酸代謝途徑。通過胃切除術(shù)干預和小鼠體外移植多形擬桿菌，均達到了減肥的目的，并伴隨著相關(guān)腸道微生物和血清代謝物的改變，證明通過腸道菌群干預來靶向治療肥胖是可能實現(xiàn)的。亮點①實驗設(shè)計科學合理，包含前期實驗、小鼠模型、手術(shù)治療。②檢測手段多樣，包括宏基因組和代謝組，并對差異的微生物以及與疾病直接相關(guān)的代謝物進行了關(guān)聯(lián)分析。doi:10.1038/nm.4358解

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長知識金牌解

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長知識金牌人體腸道宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組的關(guān)系實驗設(shè)計：46文獻案例3-組學數(shù)據(jù)深度結(jié)合解

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長知識金牌身體取樣點是造成菌群差異的最大原因能夠穿過腸道并存活下來的口腔微生物，并非腸道微生態(tài)穩(wěn)定和活躍的貢獻者Dialister

invisus是唯一在兩處身體位點都有較高豐度的微生物，但幾乎檢測不到其物種特異性的轉(zhuǎn)錄本解

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長知識金牌腸道宏轉(zhuǎn)錄組中上調(diào)和下調(diào)的途徑和進程：基因與其轉(zhuǎn)錄本的相對豐度有較好的相關(guān)性（Spearman’s

r=0.76,P<0.001）抗四環(huán)素、核糖體蛋白合成、產(chǎn)甲烷和碳循環(huán)等相關(guān)基因的表達急劇上調(diào)淀粉和蔗糖代謝、氨基酸合成、產(chǎn)孢、肽聚糖合成等相關(guān)基因的表達急劇下調(diào)解

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長知識金牌細菌組蛋白、分子伴侶、糖醛酸代謝編碼基因基因豐度相對穩(wěn)定，但表達高度變異；蛋白酶體的編碼基因和轉(zhuǎn)錄表達均高度變異。解

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長知識金牌案例分析內(nèi)容解

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|陪伴醫(yī)生科研成長知識金牌微生物相關(guān)疾病Bacteroidaceae

sp.痛風Bacteroides痛風、類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、糖尿病Clostridium（梭菌）T2D、痛風Porphyromonadaceae（紫單胞菌科）腸道中機會致病菌（痛風、強直性脊柱炎、克羅恩病）Rhodococcus（紅球菌屬）痛風、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）Erysipelatoclostridium腸道中機會致病菌（痛風）Anaerolineaceae（厭氧繩菌科）腸道中機會致病菌（痛風）Prevotella（普氏菌）來源于口腔和陰道牙周疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎Klebsiella（克雷伯氏菌）口腔致病菌、高血壓Porphyromonas（卟啉單胞菌屬）口腔致病菌、結(jié)直腸癌Faecalibacterium（糞桿菌屬）腸道有益菌Lactobacillus（乳桿菌）肝硬化Roseburia（羅氏菌）腸道有益菌Bifidobacterium（雙歧桿菌）腸道有益菌propionibacterium

acnes（丙酸痤瘡桿菌）痤瘡Fusobacterium（梭桿菌）肝硬化、結(jié)直腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎、高血壓疾病相關(guān)菌期刊名稱影響因子研究方向Nature

Biotechnology41.667生物工程與應(yīng)用微生物Nature

MicrobiologyNA微生物學Nature40.137綜合性期刊Science37.205綜合性期刊Nature

Reviews

Microbiology26.819微生物學Cell

Host

&

Microbe14.946微生物學FEMS

microbiology

reviews12.198微生物學Nature

Communications12.124綜合性期刊Trends

in

Biotechnology11.126生物工程與應(yīng)用微生物Trends

in

Microbiology11.02微生物學Nucleic

Acids

Research10.162生化與分子生物學Nature

Protocols10.032生化研究方法The

ISME

Journal9.664微生物學PNAS9.661綜合性期刊Annual

Review

of

Microbiology9.415微生物學Microbiome8.496微生物學Water

Research6.942環(huán)境科學與工程學mBio6.956微生物學Current

opinion

in

microbiology6.635微生物學Global

environmental

change6.327環(huán)境科學Environmental

science

&

technology6.198環(huán)境科學與工程學Bioresource

Technology5.651