【指南解讀】糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療共識(shí)

糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)隨著生活質(zhì)量的提升，糖尿病成為最常見的慢性病之一，糖尿病神經(jīng)病理性疼痛是糖尿病病人最常見的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響生活和工作,疼痛長時(shí)間得不到解決則會(huì)出現(xiàn)抑郁甚至死亡。日前，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺障礙專委會(huì)針對(duì)這一問題，發(fā)表了最新診療共識(shí)。本文是對(duì)上述共識(shí)解讀、要點(diǎn)總結(jié)，以期同行更快領(lǐng)會(huì)共識(shí)意見前言目錄CONTENT流行病學(xué)06發(fā)病機(jī)制10臨床表現(xiàn)15治療33診斷及鑒別診斷21定義04定義01由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病理性疼痛。它最常見的表現(xiàn)形式為以肢體遠(yuǎn)端受累為主的對(duì)稱性周圍神經(jīng)病理性疼痛，也可表現(xiàn)為單神經(jīng)痛或臂叢、腰骶叢神經(jīng)痛。糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛DPNP由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛。根據(jù)感覺神經(jīng)系統(tǒng)受損的部位，神經(jīng)病理性疼痛可分為周圍神經(jīng)病理性疼痛和中樞神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛定義2024/12/15流行病學(xué)021980年1994至1995年2007至2008年20歲以上患病率為1.0%。

1980年全國14省市30萬人的流行病學(xué)資料顯示，糖尿病的患病率為0.67%,其中20歲以上人群的糖尿病患病率為1.0%?；疾÷蕿?.5%1994至1995年進(jìn)行了全國19省市21萬人的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，25～64歲人群的糖尿病患病率為2.5%，糖耐量異常為3.2%。20歲以上患病率為9.7%2007至2008年，全國14個(gè)省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查，我國20歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期為15.5%。流行病學(xué)近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。2024/12/15約1/3的糖尿病病人和1/4的糖尿病前期者有對(duì)稱性遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)病。在糖尿病神經(jīng)病變中，糖尿病周圍神經(jīng)病變占50%。糖尿病診斷后10年內(nèi)，常有明顯的臨床神經(jīng)病變，神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)，60%～90%的病人有不同程度的神經(jīng)病變，其中30%～40%的病人無癥狀。流行病學(xué)2024/12/15知曉程度低，就診率低多個(gè)人群的流行病學(xué)研究顯示，國外DPNP的患病率為10%～26%。目前國內(nèi)尚無針對(duì)DPNP的流行病學(xué)調(diào)查，但值得注意的是相當(dāng)部分的病人并不知曉或及時(shí)就醫(yī)。我國糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛2024/12/15發(fā)病機(jī)制03030102疼痛上行傳導(dǎo)功能增強(qiáng)急性血糖改變發(fā)生疼痛的機(jī)制疼痛下行抑制功能受損發(fā)病機(jī)制DPNP形成的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等，并且多種機(jī)制相互影響。2024/12/15231疼痛上行傳導(dǎo)功能增強(qiáng)DPNP損害的纖維主要為Aδ纖維以及C纖維。外周神經(jīng)受損對(duì)DRG以及軸突細(xì)胞膜電壓門控各通道的功能與表達(dá)容易產(chǎn)生影響，造成自發(fā)性異位放電以及痛性神經(jīng)病變。DPNP期間周圍神經(jīng)向中樞第二、第三級(jí)神經(jīng)元傳遞沖動(dòng)增加。這種中樞傳遞的敏感化增加，改變了神經(jīng)元對(duì)感覺傳入的敏感度和感覺閾值范圍從而造成疼痛。231疼痛下行抑制功能受損病程比較長的糖尿病痛性神經(jīng)病變病人，丘腦和大腦精細(xì)感覺區(qū)域皮質(zhì)之間所具有的聯(lián)系功能下降，可見慢性疼痛能夠使丘腦皮質(zhì)之間的聯(lián)系發(fā)生改變，使丘腦負(fù)反饋調(diào)節(jié)受到影響和破壞，所以當(dāng)丘腦皮質(zhì)之間功能發(fā)生紊亂時(shí)會(huì)表現(xiàn)出慢性疼痛。231急性血糖改變發(fā)生疼痛的機(jī)制目前尚存爭議。高血糖被認(rèn)為是DPNP的觸動(dòng)因素。神經(jīng)元暴露在高糖狀態(tài)2h即可產(chǎn)生明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并啟動(dòng)細(xì)胞的程序化死亡即細(xì)胞凋亡。因?yàn)橹車窠?jīng)抗氧化能力弱，所以周圍神經(jīng)系統(tǒng)比中樞神經(jīng)系統(tǒng)較易受損。此外，在血糖急劇降低后造成后續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)改變使得神經(jīng)內(nèi)膜缺血缺氧，小纖維明顯受損，也可導(dǎo)致DPNP癥狀的發(fā)生。臨床表現(xiàn)04癥狀體征急性DPNP的臨床表現(xiàn)慢性DPNP的臨床表現(xiàn)1對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端疼痛下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端，夜間痛甚2重度疼痛，痛覺超敏常伴有感覺異常、體重下降、重度抑郁，神經(jīng)系統(tǒng)體征不明顯。3疼痛持續(xù)>6個(gè)月夜間痛甚，包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。。臨床表現(xiàn)2024/12/15（一）癥狀體征癥狀以雙側(cè)對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端疼痛為主要特征，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端，夜間痛甚。病程初期以雙足遠(yuǎn)端受累多見，后逐漸向近端發(fā)展至小腿和手部。常見的疼痛包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。自發(fā)性疼痛可表現(xiàn)為持續(xù)灼痛，間斷刺痛、撕裂痛、電擊痛、感覺遲鈍等。（二）急性DPNP的臨床表現(xiàn)多繼發(fā)于血糖水平的突變，包括突然改善與惡化。表現(xiàn)為重度疼痛，痛覺超敏明顯，影響日常活動(dòng)。常伴有感覺異常、體重下降、重度抑郁，神經(jīng)系統(tǒng)體征不明顯。電生理檢查正?；蜉p微異常。急性DPNP較為少見，預(yù)后較好，有自限性，病程多小于6個(gè)月，1年內(nèi)?？赏耆徑?。（三）慢性DPNP的臨床表現(xiàn)多見于糖尿病病程數(shù)年后，疼痛持續(xù)>6個(gè)月，夜間痛甚，包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。慢性DPNP應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑效果較差，后期常發(fā)生鎮(zhèn)痛劑依賴或鎮(zhèn)痛劑耐受，影響生活質(zhì)量。急、慢性DPNP臨床表現(xiàn)2024/12/15診斷及鑒別診斷05診斷標(biāo)準(zhǔn)周圍性神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍；②病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾?。虎壑辽?項(xiàng)輔助檢查證實(shí)疼痛符合神經(jīng)解剖范圍；④至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)存在相關(guān)的損害或疾病?？隙ǖ纳窠?jīng)病理性疼痛:03排除其他導(dǎo)致痛性周圍神經(jīng)病理性疼痛04存在周圍神經(jīng)病變02有糖尿病或處于糖尿病前期01Option01Option02Option03Option04診斷標(biāo)準(zhǔn)2024/12/15（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.有糖尿病或處于糖尿病前期空腹血糖糖耐量試驗(yàn)糖化血紅蛋白2024/12/15

臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)電生理檢查證實(shí)存在周圍神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變，可以大致分為大纖維神經(jīng)病變和小纖維神經(jīng)病變。大纖維神經(jīng)病變包括Aα-和Aβ-纖維，受損的主要臨床表現(xiàn)包括麻、木、肌肉深部疼痛、無力、伴有平衡障礙的共濟(jì)失調(diào)。小纖維神經(jīng)包括Aδ纖維和C纖維，受損的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為燒灼樣、刀割樣、電擊樣疼痛、痛覺過敏和超敏。（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)2.存在周圍神經(jīng)病變2024/12/15（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)大纖維神經(jīng)病變查體可發(fā)現(xiàn)腱反射減低、音叉振動(dòng)覺減弱、手足肌肉萎縮小纖維神經(jīng)受損的體格檢查包括冷熱溫度覺和痛覺的減退，正常的肌力、反射和神經(jīng)傳導(dǎo)，影響自主神經(jīng)功能會(huì)出現(xiàn)排汗異常、皮膚干燥等。2024/12/15肯定的神經(jīng)病理性疼痛符合上述①~④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)很可能的神經(jīng)病理性疼痛符合上述第①、②、③或④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可能的神經(jīng)病理性疼痛：符合上述第①和②項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)但缺乏輔助檢查的證據(jù)1疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍2病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病4至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)疼痛符合神經(jīng)解剖范圍（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)存在相關(guān)損害或疾病32024/12/15（二）輔助檢查神經(jīng)傳導(dǎo)檢查神經(jīng)傳導(dǎo)測定在DPNP的診斷中具有重要作用。DPNP病人早期感覺神經(jīng)傳導(dǎo)可正?；騼H有輕微改變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變與DPNP的發(fā)生和嚴(yán)重程度無相關(guān)性。病程后期大纖維受累時(shí)，隨病程增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度逐漸下降，波幅減低。如果測定主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低,以下肢遠(yuǎn)端更為明顯,傳導(dǎo)速度相對(duì)正常,也可有輕度減慢，符合長度依賴性軸索性周圍神經(jīng)病的特點(diǎn)。2024/12/15（二）輔助檢查針極肌電圖針極肌電圖檢查可見異常自發(fā)電位,運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限增寬、波幅增高。小纖維病變往往伴有自主神經(jīng)功能的損害，皮膚交感反應(yīng)測定有助于發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)通路的異常，表現(xiàn)為潛伏期延長，波幅降低或引不出波形。定量感覺測定可以定量評(píng)估深感覺和痛溫覺的異常，對(duì)于痛覺纖維的評(píng)估有助于小纖維神經(jīng)病變的判斷，在肌電圖正常、臨床表現(xiàn)主要為小纖維神經(jīng)病的病人，可以進(jìn)行皮膚活體組織檢查，通過顯微鏡下神經(jīng)末梢密度檢測有助于診斷。痛覺誘發(fā)電位也可以評(píng)估痛覺通路的異常，目前主要用于臨床研究。及針極肌電圖，；2024/12/15（二）輔助檢查輔助量表推薦使用數(shù)字評(píng)分量表評(píng)估疼痛的嚴(yán)重程度，如簡單的視覺模擬評(píng)分（0=不痛，10=最嚴(yán)重的疼痛）。其他經(jīng)過驗(yàn)證的量表和問卷包括神經(jīng)病理性疼痛癥狀量表DPNPI、改良后的簡明疼痛量表(BPI-SF)、神經(jīng)病理性疼痛問卷、LANSS疼痛量表、McGill疼痛問卷等。除此之外，還可以使用生活質(zhì)量量表和醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)來評(píng)估疼痛對(duì)病人生活質(zhì)量和情緒的影響。簡明疼痛量表視覺模擬評(píng)分2024/12/15010402050306主要累及大纖維神經(jīng)的病人單克隆丙種球蛋白病甲狀腺功能減退神經(jīng)肌肉病維生素B12和葉酸缺乏副腫瘤綜合征以及放療藥物副作用所致（三）鑒別診斷急、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病2024/12/15010402050306主要累及小纖維神經(jīng)和無髓纖維神經(jīng)的病人，需要排除代謝等原因引起的疾病甲狀腺功能減退急性間歇性卟啉病急性中毒：酒精中毒、重金屬、工業(yè)碳?xì)浠衔镏卸狙装Y或感染、結(jié)締組織病、血管炎病毒感染：人類免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒等。（三）鑒別診斷尿毒癥

2024/12/15治療06概述主要藥物治療原則臨床中就可以選用不同鎮(zhèn)痛機(jī)制的藥物。緩解糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛，藥物治療是最基本的。三環(huán)類抗抑郁藥物、5-HT和NE雙通道再攝取抑制藥物、抗驚厥藥物、局部用藥、鹽酸曲馬多和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物等。在選擇藥物治療時(shí)應(yīng)遵循幾項(xiàng)原則：個(gè)體化用藥、聯(lián)合治療、充足的療程、有效的血糖管理等（一）概述2024/12/15（二）藥物治療此類藥物主要的作用機(jī)制為抑制5-HT和NE的再攝取。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)肯定了SNRI類尤其是度洛西汀的治療效果。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：此類藥物禁止與單胺氧化酶抑制劑或者和5-羥色胺強(qiáng)化劑聯(lián)用，因?yàn)闀?huì)出現(xiàn)危及生命的中樞五羥色胺綜合征。其他常見不良反應(yīng)有胃腸道不適，多汗和增加出血風(fēng)險(xiǎn)。SNRIs類藥物三環(huán)類抗抑郁藥本類藥物屬于非選擇性單胺攝取抑制劑。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Meta分析肯定了三環(huán)類抗抑郁藥特別是阿米替林在治療DPNP的效果。2024/12/15抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林可以結(jié)合鈣離子通道的α-2-δ亞單位，減少鈣離子內(nèi)流。大量高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)肯定了加巴噴丁和普瑞巴林的治療效果。普瑞巴林在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面相比加巴噴丁有明顯優(yōu)勢。阿片類藥物證據(jù)表明，阿片類藥物對(duì)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變性疼痛有顯著療效。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：阿片類物質(zhì)應(yīng)用最主要的擔(dān)憂在于藥物濫用及呼吸抑制作用。局部用藥局部用藥：辣椒堿、利多卡因貼劑。（二）藥物治療2024/12/15（二）藥物治療（1）SNRIs類藥物：此類藥物主要的作用機(jī)制為抑制5-HT和NE的再攝取。度洛西汀在改善病人睡眠和生活質(zhì)量方面有顯著幫助。2004年，美國FDA批準(zhǔn)了度洛西汀用于治療DPNP。在一項(xiàng)中國的臨床試驗(yàn)中顯示，60mg度洛西汀對(duì)治療DPNP的安全性和有效性的結(jié)果和國外相似。此類藥物中，與安慰劑相比，文拉法辛也對(duì)治療DPNP有顯著療效。度洛西?。撼跏贾委熗扑]劑量30~60mg/d，最大推薦劑量60mg/d。文拉法辛：初始治療推薦劑量37.5mg/d，最大推薦劑量75~225mg/d常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：此類藥物禁止與單胺氧化酶抑制劑或者和5-羥色胺強(qiáng)化劑聯(lián)用，因?yàn)闀?huì)出現(xiàn)危及生命的中樞五羥色胺綜合征。其他常見不良反應(yīng)有胃腸道不適，多汗和增加出血風(fēng)險(xiǎn)[45]。2024/12/15（二）藥物治療（2）三環(huán)類抗抑郁藥：本類藥物屬于非選擇性單胺攝取抑制劑。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Meta分析肯定了三環(huán)類抗抑郁藥特別是阿米替林在治療DPNP的效果。然而，特別在老年病人中，因?yàn)樗幬锬憠A能的副作用常常會(huì)限制其使用。所以在老年病人中，應(yīng)從小劑量開始，視病情酌情用量。阿米替林：初始治療推薦劑量10~25mg/d，最大推薦劑量25~150mg/d常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：最值得注意的副作用為心律失常，所以在初次使用此類藥物前應(yīng)充分評(píng)估病人心血管情況。對(duì)于有心臟疾病或者高度懷疑心臟疾病的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。2024/12/15（二）藥物治療（3）抗驚厥藥：加巴噴丁和普瑞巴林可以結(jié)合鈣離子通道的α-2-δ亞單位，減少鈣離子內(nèi)流。普瑞巴林在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面相比加巴噴丁有明顯優(yōu)勢。托吡酯：一項(xiàng)大型的安慰劑對(duì)照研究評(píng)估了托吡酯作為藥物治療DPNP的療效。結(jié)果顯示相比較安慰劑，托吡酯顯示有緩解DPNP的效果。普瑞巴林：初始治療推薦劑量25~75mg，1~3