2020版肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)

2020版：肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)(完整版)門靜脈血栓(portalveinthrombosis，PVT)是指門靜脈主干和(或)門靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成。急性PVT易導(dǎo)致腸系膜缺血，甚至腸壞死等嚴(yán)重不良結(jié)局；慢性PVT可導(dǎo)致門靜脈閉塞或門靜脈海綿樣變性，繼發(fā)門靜脈高壓。肝硬化患者PVT發(fā)病隱匿，常在體格檢查或篩查肝癌過(guò)程中偶然被發(fā)現(xiàn)，需要與惡性腫瘤導(dǎo)致的癌栓鑒別。由于肝硬化本身存在凝血功能障礙和出血風(fēng)險(xiǎn)的矛盾，肝硬化PVT患者的抗凝治療難以實(shí)施。盡管越來(lái)越多的研究表明抗凝治療可促進(jìn)門靜脈再通，改善肝功能，但肝硬化PVT患者抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)和藥物仍未確定。有些醫(yī)院已將經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugularintrahepaticportosystemshunt，TIPS)用于肝硬化PVT的治療，但其具體適用人群有待商榷。迄今為止，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)專門針對(duì)肝硬化PVT管理的指南或共識(shí)。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)組牽頭，邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)致力于該領(lǐng)域的相關(guān)專家共同參與討論和修改，歷時(shí)1年余，撰寫(xiě)完成本專家共識(shí)，以規(guī)范肝硬化PVT的臨床診治。本專家共識(shí)重點(diǎn)參考并分析樣本量大且有代表性的原創(chuàng)性研究和meta分析結(jié)果。一、肝硬化PVT的流行病學(xué)共識(shí)意見(jiàn)1：PVT是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。肝硬化患者PVT患病率為5%～20%[\t"/CN311367202011/_blank"1,\t"/CN311367202011/_blank"2]，年發(fā)病率為3%～17%[\t"/CN311367202011/_blank"3,\t"/CN311367202011/_blank"4,\t"/CN311367202011/_blank"5,\t"/CN311367202011/_blank"6]。由于不同研究納入肝硬化患者的性別、年齡、病因、臨床表現(xiàn)、肝功能嚴(yán)重程度和診斷方法各異，報(bào)道的患病率和發(fā)病率差異也較大。在2項(xiàng)以Child-PughA級(jí)患者為主的隊(duì)列研究中，PVT的1年、3年累積發(fā)病率分別為4.6%、8.2%和3.7%、7.6%[\t"/CN311367202011/_blank"3,\t"/CN311367202011/_blank"4]。在另外2項(xiàng)以Child-PughB或C級(jí)患者為主的隊(duì)列研究中，PVT的1年累積發(fā)病率分別為16.4%和17.9%[\t"/CN311367202011/_blank"5,\t"/CN311367202011/_blank"6]。國(guó)內(nèi)多中心、回顧性研究表明，伴有急性失代償事件的肝硬化患者PVT患病率高于無(wú)急性失代償事件的肝硬化患者(9.36%比5.24%)[\t"/CN311367202011/_blank"7]。這些研究結(jié)果均表明PVT是肝硬化患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，且與肝功能損害嚴(yán)重程度相關(guān)。二、PVT對(duì)肝硬化預(yù)后的影響共識(shí)意見(jiàn)2：PVT影響肝硬化患者預(yù)后。PVT可能增加肝硬化患者遠(yuǎn)期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和肝移植術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN311367202011/_blank"8,\t"/CN311367202011/_blank"9]。臨床醫(yī)師需結(jié)合PVT分期、嚴(yán)重程度和范圍評(píng)價(jià)其對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響。PVT和肝功能不全的嚴(yán)重程度是影響肝硬化患者預(yù)后的潛在因素。Senzolo等[\t"/CN311367202011/_blank"10]發(fā)現(xiàn)抗凝治療后未再通的PVT僅增高Child-PughB和C級(jí)患者的病死率；而納入Child-PughA和B級(jí)患者的研究顯示，PVT并不會(huì)增加肝硬化失代償事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN311367202011/_blank"3]。因此，PVT可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者的預(yù)后。若PVT蔓延至腸系膜靜脈，將增加肝硬化患者肝移植的手術(shù)難度。三、肝硬化PVT的危險(xiǎn)因素菲爾紹(Virchow)靜脈血栓形成的三要素包括血流緩慢、局部血管損傷和血液高凝狀態(tài)[\t"/CN311367202011/_blank"11]，也適用于解釋肝硬化PVT的形成機(jī)制。(一)門靜脈血流速度降低共識(shí)意見(jiàn)3：門靜脈血流速度降低與肝硬化PVT風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。肝硬化患者肝內(nèi)纖維組織增生、肝竇破壞、血管扭曲閉塞，導(dǎo)致入肝的門靜脈血流速度降低。多項(xiàng)研究通過(guò)多普勒超聲檢查門靜脈血流速度發(fā)現(xiàn)，若門靜脈血流速度<15cm/s，肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)將增加10～20倍[\t"/CN311367202011/_blank"5,\t"/CN311367202011/_blank"6,\t"/CN311367202011/_blank"12]。非選擇性β受體阻滯劑是肝硬化門靜脈高壓患者最常用的藥物之一，可降低門靜脈血流速度，導(dǎo)致肝硬化PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[\t"/CN311367202011/_blank"13,\t"/CN311367202011/_blank"14]。(二)局部血管損傷共識(shí)意見(jiàn)4：脾切除術(shù)是我國(guó)肝硬化PVT最常見(jiàn)的局部血管損傷因素。腹部手術(shù)是肝硬化PVT形成最主要的局部血管損傷因素。脾切除術(shù)是國(guó)內(nèi)最常用于治療肝硬化門靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)的外科治療方式[\t"/CN311367202011/_blank"15]，開(kāi)腹或腹腔鏡脾切除術(shù)后PVT發(fā)生率約為22%。脾切除術(shù)可導(dǎo)致PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10倍以上[\t"/CN311367202011/_blank"16]。因此，對(duì)食管胃靜脈曲張(gastroesophagealvarices,GEV)伴脾功能亢進(jìn)患者行脾切除術(shù)應(yīng)特別慎重，術(shù)后需預(yù)防PVT。(三)易栓癥共識(shí)意見(jiàn)5：遺傳性易栓癥可能不是我國(guó)肝硬化PVT的主要危險(xiǎn)因素，獲得性易栓癥可能是部分肝硬化患者發(fā)生PVT的潛在危險(xiǎn)因素。對(duì)于脾大但血小板計(jì)數(shù)正?；蛏叩母斡不颊?，建議篩查骨髓增殖性腫瘤的可能。易栓癥繼發(fā)于止血缺陷的遺傳性或獲得性血液高凝狀態(tài)[\t"/CN311367202011/_blank"17]。靜脈血栓栓塞相關(guān)的遺傳性易栓癥的主要危險(xiǎn)因素包括亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR)C677T基因突變、凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變、遺傳性抗凝蛋白(抗凝血酶、蛋白C和蛋白S)缺乏等[\t"/CN311367202011/_blank"18,\t"/CN311367202011/_blank"19,\t"/CN311367202011/_blank"20]。相關(guān)meta分析證實(shí)，MTHFR

C677T純合突變、凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變與肝硬化PVT有關(guān)，而抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏與肝硬化PVT并無(wú)顯著相關(guān)性[\t"/CN311367202011/_blank"21,\t"/CN311367202011/_blank"22,\t"/CN311367202011/_blank"23]。我國(guó)漢族人群罕有凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變，其對(duì)我國(guó)肝硬化患者PVT的影響可能非常微弱[\t"/CN311367202011/_blank"24]。獲得性因素包括骨髓增殖性腫瘤(真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化)、抗磷脂綜合征、妊娠、產(chǎn)后、口服避孕藥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、高同型半胱氨酸血癥等，也可能是肝硬化患者PVT的潛在危險(xiǎn)因素[\t"/CN311367202011/_blank"25]。尤其是伴有脾大但血小板計(jì)數(shù)正?；蛏叩母斡不疨VT患者，應(yīng)特別注意骨髓增殖性腫瘤的可能[\t"/CN311367202011/_blank"26]。(四)炎癥共識(shí)意見(jiàn)6：門靜脈、腹腔和腸道炎癥可能是肝硬化PVT的重要危險(xiǎn)因素。肝硬化患者常存在腸源性內(nèi)毒素水平升高，其與肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)的凝血酶生成潛力增強(qiáng)有關(guān)，可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[\t"/CN311367202011/_blank"27,\t"/CN311367202011/_blank"28]。Huang等[\t"/CN311367202011/_blank"29]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并GEV的患者中，PVT組的IL-6和TNF-α水平均顯著高于無(wú)PVT組。四、肝硬化PVT的影像學(xué)檢查共識(shí)意見(jiàn)7：多普勒超聲是診斷肝硬化PVT的初篩影像學(xué)檢查方法，增強(qiáng)CT和MRI檢查有助于明確診斷。影像學(xué)檢查可診斷和評(píng)估PVT的分期、嚴(yán)重程度、海綿樣變性側(cè)支血管，這與肝硬化患者的預(yù)后和治療方法的選擇密切相關(guān)。主要的影像學(xué)檢查手段包括多普勒超聲、增強(qiáng)CT、MRI和血管造影。多普勒超聲操作簡(jiǎn)單、便捷，可作為肝硬化患者PVT臨床篩查和評(píng)估的首選方法。多普勒超聲診斷PVT的靈敏度為89%～93%，特異度為92%～99%[\t"/CN311367202011/_blank"30]。PVT表現(xiàn)為管腔內(nèi)高回聲或等回聲填充物，急性期可表現(xiàn)為血管腔擴(kuò)張。多普勒超聲還可用于測(cè)定門靜脈血流速度；門靜脈海綿樣變性表現(xiàn)為門靜脈周圍多發(fā)小血管影。然而，多普勒超聲常受到操作者診斷水平，以及腹水和氣體的影響。CT和MRI檢查，尤其是門靜脈重建，可用于進(jìn)一步確診PVT，其對(duì)腸系膜靜脈血栓和脾靜脈血栓的診斷更具優(yōu)勢(shì)。PVT表現(xiàn)為門靜脈管腔內(nèi)充盈缺損；新發(fā)PVT在CT平掃和MRI掃描下可表現(xiàn)為門靜脈管腔內(nèi)高密度影；門靜脈海綿樣變性在CT增強(qiáng)和MRI掃描下表現(xiàn)為阻塞的門靜脈周圍有諸多細(xì)小、迂曲的側(cè)支血管。CT檢查還可評(píng)判腸缺血和腸壞死。門靜脈直接或間接血管造影檢查屬于有創(chuàng)操作，目前很少用于PVT的診斷，而主要用于血管介入治療前的評(píng)估；此外，血管造影對(duì)附壁或部分性PVT的診斷未必優(yōu)于增強(qiáng)CT檢查。五、肝硬化PVT的診斷和病情評(píng)估共識(shí)意見(jiàn)8：根據(jù)慢性肝病病史和典型的影像學(xué)表現(xiàn)，可診斷肝硬化PVT。對(duì)于影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有PVT，但肝硬化診斷證據(jù)不足者，肝臟穿刺活組織檢查是肝硬化最重要的診斷方法。需結(jié)合生物化學(xué)指標(biāo)、血清甲胎蛋白水平、影像學(xué)特征和病理結(jié)果等，并注意與非肝硬化PVT和門靜脈癌栓進(jìn)行鑒別。(一)診斷和鑒別診斷通常根據(jù)慢性肝病病史和典型的影像學(xué)表現(xiàn)診斷肝硬化PVT。首選影像學(xué)檢查方法為多普勒超聲，增強(qiáng)CT和MRI檢查也可確診肝硬化PVT，并確定血栓范圍。對(duì)于影像學(xué)檢查有PVT表現(xiàn)，但肝硬化診斷證據(jù)不足者，肝靜脈壓力梯度測(cè)定和經(jīng)頸靜脈肝臟穿刺活組織檢查等是重要的診斷方法。肝硬化PVT需要與非肝硬化PVT和門靜脈癌栓鑒別，?？赏ㄟ^(guò)臨床病史、影像學(xué)特征和血清甲胎蛋白水平進(jìn)行初步鑒別。門靜脈癌栓常表現(xiàn)為門靜脈擴(kuò)張、血栓強(qiáng)化、新生血管、臨近血栓的腫瘤形成或血清甲胎蛋白水平>1000ng/dL；若滿足以上3個(gè)或3個(gè)以上表現(xiàn)，則考慮為門靜脈癌栓，靈敏度為100%，特異度為94%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80%，陰性預(yù)測(cè)值為100%[\t"/CN311367202011/_blank"25]。(二)病情評(píng)估1．肝硬化PVT的分期共識(shí)意見(jiàn)9：肝硬化PVT的分期主要包括急性癥狀性和非急性癥狀性。共識(shí)意見(jiàn)10：肝硬化患者發(fā)生急性腹痛，無(wú)論有無(wú)發(fā)熱或腸梗阻，均應(yīng)考慮急性癥狀性PVT可能。確定PVT分期對(duì)制定后續(xù)抗血栓治療策略至關(guān)重要。肝硬化PVT多是在常規(guī)影像學(xué)檢查評(píng)估肝硬化嚴(yán)重程度或監(jiān)測(cè)肝癌時(shí)偶然被發(fā)現(xiàn)，故常難以界定血栓形成時(shí)間。本共識(shí)并不推薦根據(jù)發(fā)病時(shí)間將肝硬化PVT分為急性和慢性，而推薦根據(jù)是否存在PVT相關(guān)的臨床癥狀進(jìn)行分期。肝硬化患者若存在急性腹痛(發(fā)病初期，癥狀與體征不一致)、惡心、嘔吐等PVT相關(guān)癥狀，則定義為急性癥狀性PVT；若無(wú)相關(guān)癥狀，則定義為非急性癥狀性PVT。建議肝硬化患者發(fā)生腹痛的時(shí)間>24h，無(wú)論有無(wú)發(fā)熱或腸梗阻，均應(yīng)考慮急性癥狀性PVT，均需進(jìn)行影像學(xué)檢查確診；當(dāng)伴有發(fā)熱、畏寒，無(wú)論有無(wú)腹腔感染，推薦進(jìn)行常規(guī)血液細(xì)菌培養(yǎng)。2．肝硬化PVT的嚴(yán)重程度共識(shí)意見(jiàn)11：肝硬化PVT的嚴(yán)重程度主要包括附壁、部分性、阻塞性和條索化。Yerdel分級(jí)是當(dāng)前最常用的PVT分級(jí)系統(tǒng)[\t"/CN311367202011/_blank"31]，包括4個(gè)等級(jí)：①血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以內(nèi)，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；②血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以上或完全占據(jù)門靜脈管腔，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；③門靜脈和近端腸系膜靜脈完全血栓；④門靜脈、近段和遠(yuǎn)端腸系膜靜脈完全血栓。Yerdel分級(jí)主要用于肝移植術(shù)前評(píng)估手術(shù)成功率和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于抗血栓治療選擇的價(jià)值有待商榷。BavenoⅥ共識(shí)[\t"/CN311367202011/_blank"32]提出了PVT評(píng)估系統(tǒng)，但并非專注于評(píng)估肝硬化患者，而是將惡性腫瘤、非肝硬化、肝移植術(shù)后等諸多疾病狀態(tài)均考慮在內(nèi)。目前，國(guó)內(nèi)有學(xué)者將肝硬化PVT的嚴(yán)重程度分為附壁、部分性、阻塞性和條索化，這更加簡(jiǎn)易，貼近臨床實(shí)踐，且有助于治療選擇和預(yù)后評(píng)判。附壁PVT指血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以下；阻塞性PVT指血栓完全或接近完全占據(jù)門靜脈管腔[\t"/CN311367202011/_blank"33]；部分性PVT指血栓程度介于附壁和阻塞性之間；條索化PVT指血栓長(zhǎng)期阻塞門靜脈而發(fā)生機(jī)化，影像學(xué)檢查無(wú)法探明門靜脈管腔[\t"/CN311367202011/_blank"34]。阻塞性和條索化PVT常伴有門靜脈海綿樣變性。3．肝硬化PVT的轉(zhuǎn)歸共識(shí)意見(jiàn)12：肝硬化PVT的轉(zhuǎn)歸評(píng)判主要包括新發(fā)、部分再通、完全再通、進(jìn)展、穩(wěn)定和復(fù)發(fā)。臨床需動(dòng)態(tài)觀察肝硬化PVT的發(fā)生和發(fā)展，以便及時(shí)調(diào)整治療方案。規(guī)范肝硬化PVT轉(zhuǎn)歸的定義有助于未來(lái)研究觀察終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化。根據(jù)肝硬化PVT發(fā)生及其程度的變化，轉(zhuǎn)歸評(píng)判的定義如下。新發(fā)指既往影像學(xué)檢查提示無(wú)血栓，本次首次診斷為血栓；部分再通指血栓嚴(yán)重程度較前降低至少1個(gè)等級(jí)，但仍存在血栓；完全再通指原有血栓完全消失；進(jìn)展指血栓的嚴(yán)重程度較前加重至少1個(gè)等級(jí)；穩(wěn)定指血栓的嚴(yán)重程度較前無(wú)明顯變化；復(fù)發(fā)指原有血栓完全消失后再次出現(xiàn)血栓。六、肝硬化PVT的治療流程共識(shí)意見(jiàn)13：對(duì)于肝硬化急性癥狀性PVT，一旦出現(xiàn)腸缺血或腸壞死表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系外科醫(yī)師商討手術(shù)的必要性。共識(shí)意見(jiàn)14：對(duì)于肝硬化非急性癥狀性PVT，可根據(jù)PVT的嚴(yán)重程度、范圍和動(dòng)態(tài)演變，酌情考慮是否采取抗凝藥物治療。肝硬化PVT是否需要治療、何時(shí)啟動(dòng)治療及采用哪種治療方式，取決于PVT的分期、嚴(yán)重程度、范圍，臨床表現(xiàn)，門靜脈高壓并發(fā)癥、出血風(fēng)險(xiǎn)，以及隨訪期間血栓動(dòng)態(tài)變化結(jié)局等[\t"/CN311367202011/_blank"35]。肝硬化PVT的初步治療流程(\t"/CN311367202011/_blank"圖1)提示，急性癥狀性PVT應(yīng)盡早啟用抗凝藥物治療，以再通血管并預(yù)防血栓蔓延；急性癥狀性PVT經(jīng)抗凝治療無(wú)效且出現(xiàn)腸缺血、腸壞死表現(xiàn)，應(yīng)積極請(qǐng)外科醫(yī)師會(huì)診，探討手術(shù)的必要性和可行性；伴有GEV出血或高危GEV的肝硬化PVT患者應(yīng)在控制靜脈曲張后再酌情啟用抗凝藥物治療；經(jīng)內(nèi)鏡和藥物治療后GEV仍反復(fù)出血的肝硬化PVT患者應(yīng)積極考慮TIPS；PVT程度<50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可隨訪觀察，其中一部分患者的血栓可能在隨訪期間減輕或消失而無(wú)需抗凝藥物治療，而另一部分患者的血栓發(fā)生進(jìn)展后可酌情啟用抗凝藥物治療；若血栓占據(jù)門靜脈管腔≥50%或伴腸系膜靜脈血栓，則需考慮啟用抗凝藥物治療。圖1肝硬化門靜脈血栓的治療流程七、肝硬化PVT的治療方法肝硬化PVT的治療方法主要包括抗凝治療、溶栓治療和TIPS。一部分肝硬化PVT患者在未應(yīng)用任何抗血栓藥物或其他血管介入治療的情況下可自發(fā)再通，即肝硬化一過(guò)性PVT[\t"/CN311367202011/_blank"25,\t"/CN311367202011/_blank"36]，但如何準(zhǔn)確預(yù)判此類患者尚不清楚，影像學(xué)檢查隨訪間隔和觀察時(shí)限也未明確。由于PVT再通率在很大程度上取決于從診斷到啟動(dòng)治療的時(shí)間間隔，越早開(kāi)始治療再通率越高[\t"/CN311367202011/_blank"37,\t"/CN311367202011/_blank"38]，目前仍需更多研究明確肝硬化PVT啟動(dòng)治療的最佳時(shí)機(jī)。(一)抗凝治療共識(shí)意見(jiàn)15：抗凝治療的主要適應(yīng)證為急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成；伴有近期出血史、重度GEV、嚴(yán)重血小板減少癥的肝硬化PVT患者應(yīng)暫緩抗凝治療。共識(shí)意見(jiàn)16：肝硬化PVT患者抗凝治療前，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡和血液學(xué)檢查，充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。共識(shí)意見(jiàn)17：存在GEV高危出血風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化PVT患者，在抗凝治療前，建議啟用非選擇性β受體阻滯劑和(或)內(nèi)鏡下治療進(jìn)行GEV破裂出血的一級(jí)預(yù)防。共識(shí)意見(jiàn)18：既往有GEV破裂出血的肝硬化PVT患者，在抗凝治療前，建議啟用非選擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下治療進(jìn)行GEV破裂出血的二級(jí)預(yù)防。盡早抗凝可有效安全治療非腫瘤、非肝硬化急性PVT已達(dá)成共識(shí)[\t"/CN311367202011/_blank"39,\t"/CN311367202011/_blank"40]。肝硬化患者常存在GEV破裂出血和鼻出血等出血風(fēng)險(xiǎn)，也常伴有PT、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internationalnormalizedratio,INR)明顯延長(zhǎng)和血小板計(jì)數(shù)減少等凝血異常表現(xiàn)。對(duì)于肝硬化PVT患者，是否需要抗凝治療、何時(shí)啟用抗凝治療及如何應(yīng)用抗凝藥物均需謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益。有2項(xiàng)meta分析研究提示，抗凝治療后肝硬化PVT的門靜脈再通率為66%～71%，門靜脈完全再通率為41.5%～53%，血栓進(jìn)展率為5.7%～9%[\t"/CN311367202011/_blank"41,\t"/CN311367202011/_blank"42]，抗凝治療較無(wú)抗凝治療可顯著提高門靜脈再通率和完全再通率，降低PVT進(jìn)展率；抗凝治療和無(wú)抗凝治療組出血風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隊(duì)列研究提示，抗凝治療可延長(zhǎng)肝硬化PVT患者的生存時(shí)間，尤其是抗凝治療后達(dá)到門靜脈完全再通的患者[\t"/CN311367202011/_blank"43,\t"/CN311367202011/_blank"44]。然而，這些研究在選擇抗凝治療的患者時(shí)可能存在潛在偏倚，如非阻塞性PVT、凝血功能和血小板計(jì)數(shù)相對(duì)正常、既往未發(fā)生過(guò)出血、無(wú)或低風(fēng)險(xiǎn)GEV和肝功能更好的患者等?？鼓委煹娘L(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于高危GEV和嚴(yán)重血小板減少癥。因此，抗凝治療需在預(yù)防上消化道出血措施實(shí)施后啟動(dòng)。啟用抗凝治療前，可用非選擇性β受體阻滯劑和(或)內(nèi)鏡下治療預(yù)防GEV破裂出血。1．抗凝藥物的適應(yīng)證和禁忌證：肝硬化PVT的抗凝治療應(yīng)個(gè)體化。主要適應(yīng)證包括急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓的肝硬化。主要禁忌證包括近期出血史、嚴(yán)重的GEV、嚴(yán)重的血小板減少癥。然而，界定嚴(yán)重血小板減少癥的閾值仍存爭(zhēng)議；國(guó)外學(xué)者認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)<50×109/L的肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高[\t"/CN311367202011/_blank"17,\t"/CN311367202011/_blank"32]，但國(guó)內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L的肝硬化患者采用抗凝治療并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)展期肝硬化患者，特別是Child-PughC級(jí)患者，需謹(jǐn)慎考慮抗凝治療[\t"/CN311367202011/_blank"17]。共識(shí)意見(jiàn)19：低分子肝素和直接口服抗凝藥物對(duì)代償期肝硬化伴PVT患者相對(duì)安全、有效。直接口服抗凝藥物對(duì)于Child-PughC級(jí)肝硬化患者的安全性和療效需進(jìn)一步評(píng)估。2．抗凝藥物類型的選擇：抗凝藥物包括維生素K拮抗劑、肝素類和新型直接口服抗凝藥物。維生素K拮抗劑主要是華法林。華法林劑量達(dá)標(biāo)常需密切監(jiān)測(cè)INR，傳統(tǒng)認(rèn)為將INR升高至正常參考值上限的2.0～3.0倍為達(dá)標(biāo)。終末期肝病患者未服用華法林時(shí)INR已較高，在肝硬化患者中如何準(zhǔn)確監(jiān)控華法林的使用尚不確定。INR會(huì)受食物、藥物等因素的干擾，這也給華法林的藥效評(píng)估帶來(lái)了困難。肝素類藥物主要包括普通肝素、低分子肝素和磺達(dá)肝癸鈉。普通肝素劑量達(dá)標(biāo)常需密切監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(activatedpartialthromboplastintime，APTT)，傳統(tǒng)認(rèn)為將APTT升高至正常參考值上限的1.5～2.5倍為達(dá)標(biāo)。值得注意的是，普通肝素可引起血小板減少癥，常于應(yīng)用肝素5d后出現(xiàn)，建議在使用后第3至10天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)；低分子肝素發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-inducedthrombocytopenia，HIT)和出血風(fēng)險(xiǎn)低于普通肝素，常無(wú)需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，但腎功能不全者慎用。低分子肝素需要皮下注射，如果患者用藥依從性差，可采取低分子肝素-口服抗凝藥物序貫治療。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低分子肝素注射治療1個(gè)月后口服華法林5個(gè)月的抗凝治療方案對(duì)肝硬化PVT患者安全、有效[\t"/CN311367202011/_blank"45]。亦有研究報(bào)道，磺達(dá)肝癸鈉成功治療7例失代償期肝硬化合并PVT患者，未發(fā)生出血或HIT等藥物不良反應(yīng)[\t"/CN311367202011/_blank"46]。新型直接口服抗凝藥物包括直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班)和直接Ⅱa因子抑制劑(如達(dá)比加群)，此類抗凝藥物的安全性和有效性可能優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物[\t"/CN311367202011/_blank"47,\t"/CN311367202011/_blank"48]，輕、中度腎功能不全者可以正常使用直接Ⅹa因子抑制劑。肝臟血管病興趣組進(jìn)行的多中心調(diào)查顯示，38例肝硬化PVT患者中，最常應(yīng)用的直接口服抗凝藥物是利伐沙班，其次是達(dá)比加群和阿哌沙班；選擇直接口服抗凝藥物的原因是無(wú)需監(jiān)測(cè)INR[\t"/CN311367202011/_blank"49]。一項(xiàng)來(lái)自埃及的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了利伐沙班與華法林治療慢性丙型肝炎感染、因脾功能亢進(jìn)行脾切除或化膿性門靜脈炎后發(fā)生急性PVT、處于代償期患者的效果和安全性[\t"/CN311367202011/_blank"50]。利伐沙班組門靜脈完全再通率(85%比45%)和部分再通率(15%比0)均顯著高于華法林組，而利伐沙班組消化道出血發(fā)生率(0比43.3%)和病死率(0比36.4%)均顯著低于華法林組，結(jié)果表明肝病患者PVT抗凝藥物應(yīng)首選利伐沙班，而非華法林?？紤]到這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)患者選擇的局限性，其結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究證實(shí)。利伐沙班主要通過(guò)肝臟代謝，適用于Child-PughA級(jí)患者，慎用于Child-PughB或C級(jí)患者。3．抗凝藥物劑量的選擇：深靜脈血栓形成的診斷和治療指南推薦皮下注射低分子肝素的劑量為100U/kg，1次/12h[\t"/CN311367202011/_blank"51]。對(duì)于肝硬化PVT患者而言，各項(xiàng)研究報(bào)道的抗凝藥物劑量包括那屈肝素5700U/d[\t"/CN311367202011/_blank"52]、那屈肝素85U·kg-1·12h-1[\t"/CN311367202011/_blank"53]和依諾肝素鈉200U·kg-1·d-1[\t"/CN311367202011/_blank"54]。Cui等[\t"/CN311367202011/_blank"55]比較了皮下注射2種不同劑量(1mg/kg，2次/d；1.5mg/kg,1次/d)的依諾肝素鈉治療肝硬化PVT的療效和安全性，結(jié)果表明2種不同劑量組間門靜脈再通率和靜脈曲張出血率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但1.5mg·kg-1·d-1劑量組出血風(fēng)險(xiǎn)更高。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，利伐沙班為凝血因子Ⅹa抑制劑，使用時(shí)常可按固定劑量給藥，無(wú)需因食物、體質(zhì)量、輕度肝腎功能損害調(diào)整劑量。共識(shí)意見(jiàn)20：對(duì)于腸系膜靜脈血栓形成或既往有腸缺血、腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長(zhǎng)期抗凝治療。4．抗凝治療療程：BavenoⅥ共識(shí)和歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南推薦抗凝治療療程常為6個(gè)月以上；門靜脈完全再通后仍需繼續(xù)抗凝治療數(shù)月或直至肝移植手術(shù)；對(duì)于腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長(zhǎng)期抗凝治療[\t"/CN311367202011/_blank"32,\t"/CN311367202011/_blank"56]。一部分肝硬化PVT患者經(jīng)6個(gè)月的抗凝治療后門靜脈未再通，但繼續(xù)抗凝治療至12個(gè)月可實(shí)現(xiàn)門靜脈再通[\t"/CN311367202011/_blank"37]。因此，若條件允許，對(duì)于抗凝治療6個(gè)月后PVT無(wú)明顯改善的患者，可嘗試持續(xù)抗凝治療至12個(gè)月。共識(shí)意見(jiàn)21：抗凝治療過(guò)程中發(fā)生出血事件，建議根據(jù)出血嚴(yán)重程度延緩使用或停用抗凝藥物；發(fā)生消化道出血時(shí)應(yīng)及早行內(nèi)鏡檢查和治療；發(fā)生致命性大出血時(shí)，及時(shí)使用拮抗劑，并進(jìn)行紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿、血小板輸注等替代治療。5．抗凝治療過(guò)程中的出血管理：首先明確抗凝藥物的類型、劑量和末次使用時(shí)間，完善血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能，有條件者評(píng)估血漿藥物濃度，同時(shí)評(píng)估出血嚴(yán)重程度。輕度出血應(yīng)延遲用藥或停藥，并進(jìn)行對(duì)癥治療，調(diào)整抗凝藥物的種類和劑量；發(fā)生非致命性大出血，應(yīng)停用抗凝藥物，并根據(jù)出血部位采用機(jī)械按壓、補(bǔ)液、輸注紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿和血小板替代等對(duì)癥治療，也可考慮使用拮抗劑；發(fā)生消化道出血時(shí)，盡早行內(nèi)鏡檢查，明確出血部位和原因，可按相應(yīng)指南進(jìn)行處置；發(fā)生致命性大出血時(shí)，應(yīng)立即停藥，并采取生命支持措施，使用拮抗劑對(duì)癥處理[\t"/CN311367202011/_blank"54]。共識(shí)意見(jiàn)22：抗凝治療成功后定期監(jiān)測(cè)門靜脈通暢性，以評(píng)估血栓是否復(fù)發(fā)。6．抗凝治療后的監(jiān)測(cè)和隨訪：抗凝治療達(dá)到門靜脈再通后，仍可再發(fā)血栓。有研究報(bào)道，停用抗凝藥物后PVT的復(fù)發(fā)率分別為27%、38%，中位隨訪時(shí)間分別為1.3、4個(gè)月[\t"/CN311367202011/_blank"37,\t"/CN311367202011/_blank"54]?？鼓委熀?個(gè)月內(nèi)仍需再次監(jiān)測(cè)門靜脈通暢性，以決定是否繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物。(二)溶栓治療共識(shí)意見(jiàn)23：溶栓治療肝硬化PVT的療效和安全性需要更多高質(zhì)量研究證實(shí)。溶栓治療肝硬化PVT的相關(guān)證據(jù)匱乏，故可參考深靜脈血栓的治療經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合肝硬化PVT自身特點(diǎn)制定溶栓治療方案。溶栓前需判斷以下問(wèn)題：首先要排除禁忌證，如近期大手術(shù)、近期創(chuàng)傷史、近期未控制的活動(dòng)性出血、嚴(yán)重高血壓、主動(dòng)脈夾層等。其次是評(píng)估患者的意愿和整體情況，如年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、肝功能、腎功能、凝血功能等。最后再考慮適應(yīng)證，溶栓治療的最佳適應(yīng)證是急性癥狀性PVT，伴有血漿D-二聚體水平升高，且門靜脈高壓癥狀輕，無(wú)門靜脈海綿樣變性。條索化PVT或廣泛門靜脈海綿樣變性不適合溶栓治療。溶栓治療方式主要包括全身溶栓和局部溶栓。局部溶栓包括經(jīng)皮肝穿刺、經(jīng)頸靜脈穿刺或腸系膜上動(dòng)脈置管溶栓等。鑒于經(jīng)皮肝穿刺途徑的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇[\t"/CN311367202011/_blank"57]。溶栓治療期間，需密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿D-二聚體水平和凝血功能，避免出血并發(fā)癥；溶栓治療3～5d后評(píng)估血管通暢情況；最長(zhǎng)溶栓治療時(shí)間≤2周。溶栓治療后可根據(jù)門靜脈再通情況和患者整體情況判斷是否需要繼續(xù)口服抗凝藥物及其療程。在一項(xiàng)意大利單中心研究中，9例診斷為近期PVT的肝硬化患者連續(xù)靜脈泵入0.25mg·kg-1·d-1重組組織型纖溶酶原激活物聯(lián)合皮下注射低分子肝素，最長(zhǎng)療程為7d；4例患者達(dá)到門靜脈完全再通，4例患者門靜脈部分再通，1例患者PVT穩(wěn)定；無(wú)臨床顯著的不良事件發(fā)生[\t"/CN311367202011/_blank"58]。經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈間接溶栓或經(jīng)門靜脈直接溶栓可有效、安全地治療肝硬化急性或亞急性門靜脈和腸系膜靜脈血栓[\t"/CN311367202011/_blank"59,\t"/CN311367202011/_blank"60]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也比較了經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)泵入15000U·kg-1·d-1尿激酶與TIPS治療肝硬化PVT的療效差異[\t"/CN311367202011/_blank"60]。雖然溶栓組與TIPS組的門靜脈主干血栓的再通率相近，但溶栓組的腸系膜上靜脈和脾靜脈血栓的再通率顯著高于TIPS組，且肝性腦病發(fā)生