2020版中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(全文版)

2020版：中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（全文版）中性粒細胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥相關臨床癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如未及時給予恰當?shù)目咕幬镏委?，感染相關死亡率高。因此，充分認識粒缺伴發(fā)熱患者的相關風險、診斷方法以及如何合理使用抗菌藥物，對于降低粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率和死亡風險至關重要?！吨袊行粤＜毎狈Π榘l(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）》發(fā)表至今4年，對臨床診療發(fā)揮了很好的指導作用。期間國際及國內關于粒缺伴發(fā)熱的診療理念發(fā)生了一些重要變化，我國在粒缺伴發(fā)熱的病原學，尤其是耐藥菌監(jiān)測方面也積累了大量臨床研究和流行病學數(shù)據(jù)，新型靶向藥物及免疫治療的應用帶來新的危險因素。因此，參考歐洲白血病感染相關指南（ECIL指南）[\t"/CN121090202012/_blank"1,\t"/CN121090202012/_blank"2,\t"/CN121090202012/_blank"3]、美國感染病學會（IDSA）腫瘤合并粒缺患者治療指南（IDSA指南）[\t"/CN121090202012/_blank"4]、2019年西班牙血液惡性腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱管理共識[\t"/CN121090202012/_blank"5]等，結合我國當前細菌流行病學、耐藥菌監(jiān)測數(shù)據(jù)及抗菌藥物臨床應用經驗總結，中華醫(yī)學會血液學分會和中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會對2016年版指南進行修訂。一、定義1．粒缺：指外周血中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）<0.5×109/L，或預計48h后ANC<0.5×109/L；嚴重粒缺指ANC<0.1×109/L。2．發(fā)熱：指單次口腔溫度≥38.3℃（腋溫≥38.0℃），或口腔溫度≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續(xù)超過1h。粒缺期間應避免測定直腸溫度，以防止定植于腸道的微生物侵入。需要指出的是，發(fā)熱是粒缺患者應用抗菌藥物的指征，由于這群患者臨床表現(xiàn)差異較大，臨床醫(yī)師的判斷在決定是否需要給患者使用抗菌藥物治療時起著關鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，也需要醫(yī)師仔細甄別是否需要應用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者（尤其是老年患者）應警惕感染時可能無發(fā)熱或表現(xiàn)為低體溫。在考慮細菌感染同時也需要警惕其他病原菌感染和混合感染。二、流行病學1．粒缺伴發(fā)熱的流行病學：超過80%的血液腫瘤患者和10%~50%的實體腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生與粒缺有關的發(fā)熱。血液腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱常有較高的死亡率，其血流感染（BSI）的相關死亡率達7.1%~42%[\t"/CN121090202012/_blank"6,\t"/CN121090202012/_blank"7,\t"/CN121090202012/_blank"8]。粒缺伴發(fā)熱患者的臨床表現(xiàn)常不典型，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，病原菌培養(yǎng)陽性率低。能明確感染部位者占50%左右，最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周和BSI等[\t"/CN121090202012/_blank"8]。我國粒缺伴發(fā)熱的病原流行病學資料大多來源于BSI數(shù)據(jù)，與國外調查結果基本一致。致病菌以革蘭陰性桿菌為主，占50%以上。常見革蘭陰性桿菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動桿菌；常見革蘭陽性球菌包括腸球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。病原譜因感染部位和危險因素不同存在差異[\t"/CN121090202012/_blank"6,\t"/CN121090202012/_blank"9,\t"/CN121090202012/_blank"10,\t"/CN121090202012/_blank"11,\t"/CN121090202012/_blank"12]。中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）和北京大學人民醫(yī)院單中心粒缺伴發(fā)熱BSI流行病學研究顯示，成人BSI以革蘭陰性桿菌為主，最常見的病原菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，革蘭陽性球菌中最常見的是葡萄球菌屬[\t"/CN121090202012/_blank"6,\t"/CN121090202012/_blank"13,\t"/CN121090202012/_blank"14]。上海和廣東地區(qū)血液科數(shù)據(jù)顯示，粒缺伴發(fā)熱患者病原菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌和草綠色鏈球菌群等為主[\t"/CN121090202012/_blank"10,\t"/CN121090202012/_blank"15]。總體而言，我國不同區(qū)域粒缺伴發(fā)熱BSI的病原譜基本相同，但與醫(yī)院其他科室存在差異。值得一提的是，草綠色鏈球菌群從免疫功能正常群體血液分離出時可能被作為污染菌，但該菌在粒缺患者中可引起臨床膿毒癥的風險，因此不應被認為是一種污染菌，血液科不可忽視該菌群[\t"/CN121090202012/_blank"16]。2．耐藥菌感染的流行病學：粒缺伴發(fā)熱患者超過半數(shù)的耐藥菌從BSI中檢出，而呼吸道感染的耐藥菌檢出率較低。近5年BSI患者產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）大腸埃希菌（產ESBL-EC）、產ESBL肺炎克雷伯菌（產ESBL-KP）、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（CRAB）發(fā)生率分別為39.1%~68.3%、7.3%~41.2%、0.5%~11.4%、0~3.2%、5.7%~7.8%[\t"/CN121090202012/_blank"6,\t"/CN121090202012/_blank"8,\t"/CN121090202012/_blank"9,\t"/CN121090202012/_blank"10,\t"/CN121090202012/_blank"11,\t"/CN121090202012/_blank"12,\t"/CN121090202012/_blank"13,\t"/CN121090202012/_blank"15]。與歐美國家相比，我國整體人群碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌（CRE）感染的發(fā)生率相對高、且逐年增加，是粒缺伴發(fā)熱目前面臨的挑戰(zhàn)。CHINET監(jiān)測網(wǎng)資料顯示，CRE檢出率2014年為12.5%，2016年為22.9%，2019年則升至26.8%[\t"/CN121090202012/_blank"17,\t"/CN121090202012/_blank"18,\t"/CN121090202012/_blank"19]。基于出院人口的CRE檢出率，以江蘇最高（14.38例/10萬患者日），其次為上海（7.00例/10萬患者日），青海最低（0.32例/10萬患者日）[\t"/CN121090202012/_blank"20]。在分離菌株中，最常見的為肺炎克雷伯菌，其次為大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和產氣腸桿菌[\t"/CN121090202012/_blank"20,\t"/CN121090202012/_blank"21]。國內血液病患者CRE流行病學數(shù)據(jù)較少，中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）數(shù)據(jù)顯示0.72%患者存在CRE定植，其中25.5%在定植后發(fā)生了CRE感染[\t"/CN121090202012/_blank"22]；浙江大學附屬第一醫(yī)院2018—2019年的數(shù)據(jù)顯示造血干細胞移植患者CRE定植率可能高達10.8%[\t"/CN121090202012/_blank"23]。就臨床分離株而言，廣東地區(qū)50家醫(yī)院血液內科血標本來源菌的CRE檢出率低于重癥監(jiān)護治療病房（ICU），高于呼吸內科[\t"/CN121090202012/_blank"15]。盡管相當一部分的粒缺伴發(fā)熱患者最終無法明確致病原，考慮到這類患者病情嚴重、病死率較高，盡早開始抗菌藥物治療可顯著改善粒缺伴發(fā)熱患者的預后；同時，運用多種病原學檢測方法明確病原菌，對目標性抗感染治療至關重要。三、診斷1．病史詢問和體格檢查：詳細了解既往抗菌藥物使用、耐藥和定植情況，發(fā)現(xiàn)感染的高危和隱匿部位；但相當一部分患者無法明確感染部位。2．實驗室檢查：全血細胞計數(shù)、肝腎功能和電解質檢查，至少每3d復查1次；降鈣素原、C反應蛋白等感染相關指標的檢查對感染診斷有提示意義。3．微生物學檢查：至少同時行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈導管（CVC），一套血標本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應采集不同部位靜脈的兩套血標本進行培養(yǎng)，采血量為每瓶10ml。如果經驗性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔2~3d進行1次重復培養(yǎng)。同時根據(jù)臨床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染的部位進行相應的微生物學檢查。除培養(yǎng)外，根據(jù)疾病情況，也應當進行其他微生物學檢測，包括：（1）微生物涂片：采集組織分泌物如下呼吸道標本、肛周樣本，傷口創(chuàng)面和膿腫分泌物等進行涂片檢測，是經濟快捷發(fā)現(xiàn)病原菌的方法。涂片陽性且與培養(yǎng)結果一致，對病原學診斷有一定參考價值，可作為初始經驗性抗感染治療的依據(jù)。（2）血清學檢測：急性期血清學IgM抗體陽性對診斷有指導價值，恢復期IgG抗體滴度呈4倍或4倍以上變化或IgM抗體由陰轉陽具有回顧性確診的價值。但粒缺患者由于免疫功能底下，急性期血清學陽性檢出率低。血清1,3-β-D葡聚糖試驗（G試驗）、血清或分泌物半乳甘露聚糖抗原試驗（GM試驗）陽性對侵襲性真菌病診斷有輔助價值。（3）聚合酶鏈反應（PCR）和宏基因組二代測序（mNGS）：PCR和mNGS等分子生物學技術檢測出病原微生物，可作為病原學診斷的參考，但需結合流行病學和臨床特征綜合評估是否為致病菌。PCR檢測血液或組織中微生物DNA/RNA含量，對某些病毒性疾病如皰疹病毒感染的診斷具有確診價值?；趍NGS通過分析臨床標本中微生物的DNA/RNA含量與豐度來判斷致病菌，有望提高病原檢測的敏感性，縮短檢測時間，對罕見病原菌感染的診斷具有優(yōu)勢。但該技術臨床應用尚需解決許多問題，如標本中人類基因組的干擾、檢驗質量良莠不齊、結果解釋缺乏規(guī)范，結論易失信等，目前尚不作為常規(guī)臨床檢測方法推薦。4．相關感染部位的評估和影像學檢查：X線、CT、B超、PET-CT等。四、患者危險分層和耐藥評估危險分層是粒缺伴發(fā)熱患者治療開始前的必要工作，對于后續(xù)經驗性選擇抗菌藥物至關重要[\t"/CN121090202012/_blank"1,\t"/CN121090202012/_blank"3,\t"/CN121090202012/_blank"4]（\t"/CN121090202012/_blank"表1），危險分層包括高危和低?；颊?，高?；颊弑仨氉≡褐委?，不符合低危標準的患者均應按照高?；颊哌M行處理。表1中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險分層[\t"/CN121090202012/_blank"1,\t"/CN121090202012/_blank"3,\t"/CN121090202012/_blank"4]隨著抗菌藥物耐藥問題日趨嚴重，粒缺伴發(fā)熱患者在經驗性治療前，還應進行耐藥危險因素評估[\t"/CN121090202012/_blank"2]（\t"/CN121090202012/_blank"表2）。表2中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細菌感染的危險因素[\t"/CN121090202012/_blank"2]五、初始經驗性抗菌藥物治療在危險分層和耐藥危險因素評估后，盡快使用抗菌藥物初始經驗性治療，而不必等待微生物學的結果，其原則是覆蓋可迅速引起嚴重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，同時必須考慮本區(qū)域、本院及本科室感染的流行病學覆蓋耐藥菌，直至獲得準確的病原學結果。選擇恰當?shù)慕涷炐钥咕幬镏委熅哂兄匾R床意義。接受不恰當?shù)某跏冀涷炐钥咕幬镏委煟↖IAT：抗菌藥物對致病病原體的體外藥敏試驗為耐藥和/或中介）可導致感染相關病死率增高。近期兩項中國血液病粒缺合并革蘭陰性桿菌BSI病例研究均證實接受IIAT7d內病死率可高達29.9%~37.7%[\t"/CN121090202012/_blank"24,\t"/CN121090202012/_blank"25]。因此，制定合理的經驗性抗菌藥物治療方案至關重要。制定經驗性抗菌藥物治療方案需要綜合評估患者（危險分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、細菌（當?shù)丶氨締挝?、科室的流行病學和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）、抗菌藥物（廣譜、藥物代謝/效應動力學、不良反應等）等多方面的因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)疾病的藥物（化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在毒副作用的疊加。對于低危患者，初始治療可以在門診或住院接受口服或靜脈注射經驗性抗菌藥物治療[\t"/CN121090202012/_blank"1]。對接受門診治療的患者需要保證密切的臨床觀察和恰當?shù)尼t(yī)療處理，如病情加重須盡快住院治療。高?；颊弑仨毩⒓醋≡褐委?，根據(jù)危險分層、耐藥危險因素、當?shù)夭≡湍退幜餍胁W數(shù)據(jù)及臨床表現(xiàn)復雜性對患者進行個體化評估[\t"/CN121090202012/_blank"1]?？咕幬锷A梯和降階梯策略的適應證及經驗性抗菌藥物選擇的建議見\t"/CN121090202012/_blank"表3[\t"/CN121090202012/_blank"2]。表3中性粒細胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者升階梯和降階梯策略的適應證和經驗性抗菌藥物選擇的建議高?；颊哽o脈應用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物。鑒于目前國內流行病學數(shù)據(jù)，尤其是耐藥菌比例和耐藥譜的變化，經驗性用藥時，還應參照本地區(qū)、本院和本科室最新的耐藥菌流行病數(shù)據(jù)、感染部位、藥物在目標人群的藥物代謝/效應動力學等，盡可能做到準確的經驗用藥。對于既往發(fā)生過廣泛耐藥（XDR）細菌定植或感染的患者，初始經驗用藥更應慎重。對于有產ESBL菌定植或感染病史及產ESBL菌感染高?；颊?，選擇碳青霉烯類單藥或β內酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類或氨基糖苷類抗菌藥物治療；既往有CRE感染或定植患者初始抗菌藥物選擇可參考中國XDR共識[\t"/CN121090202012/_blank"26]及CRE共識[\t"/CN121090202012/_blank"27]。在以下特定情形，初始經驗性用藥中需要同時覆蓋嚴重的革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌：①血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重BSI證據(jù)；②X線影像學確診的肺炎；③在最終鑒定結果及藥敏試驗結果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性球菌；④臨床疑有嚴重導管相關感染；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦嚴重黏膜炎且已接受氟喹諾酮類藥物預防和頭孢他啶經驗性治療。六、抗菌藥物的調整在接受經驗性抗菌藥物治療后，應根據(jù)危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應等綜合判斷，決定后續(xù)如何調整抗菌治療。臨床上，在初始經驗性抗菌藥物應用，如果出現(xiàn)病情加重，如血流動力學不穩(wěn)定，宜及時調整抗菌藥物。對于明確病原菌的患者，可根據(jù)所識別細菌和藥敏結果采用窄譜抗生素治療，檢出細菌如屬于耐藥菌，應根據(jù)病原體及其MIC選擇針對性抗菌藥物，有條件的醫(yī)院可行耐藥表型、耐藥基因檢測。一般推薦聯(lián)合抗菌藥物治療耐藥菌感染，具體藥物選擇詳見\t"/CN121090202012/_blank"表4[\t"/CN121090202012/_blank"28,\t"/CN121090202012/_blank"29,\t"/CN121090202012/_blank"30,\t"/CN121090202012/_blank"31,\t"/CN121090202012/_blank"32,\t"/CN121090202012/_blank"33,\t"/CN121090202012/_blank"34,\t"/CN121090202012/_blank"35,\t"/CN121090202012/_blank"36,\t"/CN121090202012/_blank"37,\t"/CN121090202012/_blank"38,\t"/CN121090202012/_blank"39,\t"/CN121090202012/_blank"40,\t"/CN121090202012/_blank"41,\t"/CN121090202012/_blank"42,\t"/CN121090202012/_blank"43,\t"/CN121090202012/_blank"44,\t"/CN121090202012/_blank"45,\t"/CN121090202012/_blank"46,\t"/CN121090202012/_blank"47,\t"/CN121090202012/_blank"48,\t"/CN121090202012/_blank"49,\t"/CN121090202012/_blank"50,\t"/CN121090202012/_blank"51,\t"/CN121090202012/_blank"52,\t"/CN121090202012/_blank"53,\t"/CN121090202012/_blank"54,\t"/CN121090202012/_blank"55,\t"/CN121090202012/_blank"56,\t"/CN121090202012/_blank"57,\t"/CN121090202012/_blank"58,\t"/CN121090202012/_blank"59,\t"/CN121090202012/_blank"60,\t"/CN121090202012/_blank"61,\t"/CN121090202012/_blank"62,\t"/CN121090202012/_blank"63,\t"/CN121090202012/_blank"64,\t"/CN121090202012/_blank"65,\t"/CN121090202012/_blank"66,\t"/CN121090202012/_blank"67,\t"/CN121090202012/_blank"68,\t"/CN121090202012/_blank"69,\t"/CN121090202012/_blank"70,\t"/CN121090202012/_blank"71,\t"/CN121090202012/_blank"72,\t"/CN121090202012/_blank"73,\t"/CN121090202012/_blank"74]。對于接受抗感染治療72~96h后，未能明確病原菌的患者，抗菌藥物的調整流程見\t"/CN121090202012/_blank"圖1。在抗菌藥物治療無效時，需考慮真菌、病毒和其他病原菌感染的可能，參照相關指南和共識盡早開始抗真菌和抗其他病原菌的治療。圖1經驗性抗菌藥物治療后的中性粒細胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者治療調整流程表4中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物調整的具體藥物選擇七、抗菌藥物治療的療程對于不明原因發(fā)熱的粒缺患者抗菌藥物經驗性治療后若ANC≥0.5×109/L、穩(wěn)定退熱48h，可考慮停用抗菌藥物；若ANC持續(xù)<0.5×109/L，抗菌藥物可用至退熱7d后停藥；此外，有研究