醫(yī)學(xué)教程 藥理學(xué)第十七章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第十七章解熱鎮(zhèn)痛藥主講：張曉一非甾體抗炎藥具有解熱、鎮(zhèn)痛作用抗炎、抗風(fēng)濕作用共同的作用基礎(chǔ):抑制前列腺素的生物合成甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素（一）PGs的生物合成LTA4

膜磷脂花生四烯酸PLA2COX5-HPETEPGG2PGH2

TXA2合成酶

PGI2

PGE2PGF2TXA2甾體抗炎藥LTB4

LTD4

LTC4LTE4非甾體抗炎藥脂氧酶PGI2合成酶一、PGs的作用COX-1和COX-2特性比較COX-2保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流分布TXA2/PGI2病理學(xué)：損傷性因子誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子，細(xì)胞因子誘導(dǎo)COX-2表達(dá)，生成蛋白酶，PG及其他炎癥介質(zhì)引起炎癥COX-1生成功能固有型誘生型1.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用（二）PGs的作用發(fā)熱2.本身是致痛物質(zhì)，可產(chǎn)生痛敏感加強(qiáng)使下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)升高PGE2體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)產(chǎn)熱散熱4.血管作用

PGE2

、PGI2擴(kuò)張血管，TXA2收縮血管TXA2:促進(jìn)血小板聚集血管收縮抑制血栓形成促進(jìn)血栓形成5.血小板聚集及血栓形成3.作為炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)增強(qiáng)組胺、緩激肽等炎癥介質(zhì)的作用.PGI2:抑制血小板聚集血管擴(kuò)張6.對(duì)消化道作用保護(hù)胃粘膜

抑制組胺、食物、胃泌素引起的胃酸分泌7.支氣管作用強(qiáng)內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì):白三烯二、NSAID藥理作用療效肯定（不能根治，不能防止疾病發(fā)展及合并癥產(chǎn)生）機(jī)制：作用于外周抑制炎癥時(shí)PG的合成1.抗炎抗風(fēng)濕2.鎮(zhèn)痛作用中度鎮(zhèn)痛對(duì)嚴(yán)重劇痛及內(nèi)臟絞痛無(wú)效對(duì)慢性鈍痛如牙、頭、神經(jīng)、肌肉、月經(jīng)痛等有良效無(wú)藥物依賴性，無(wú)呼吸抑制作用部位主要；在外周，抑制PG合成和釋放部分藥物有中樞鎮(zhèn)痛作用PG↑調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱散熱3.解熱作用使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常對(duì)正常體溫?zé)o影響（與氯丙嗪）發(fā)熱過(guò)程：外熱源病毒、細(xì)菌內(nèi)毒素組織損傷發(fā)熱非選擇性COX酶抑制劑

水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林）

苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁

吡唑酮類：保泰松、羥基保泰松

其他有機(jī)酸類：吲哚美辛（消炎痛）芳基乙酸（雙氯芬酸）芳基丙酸（布洛芬）烯醇酸類（吡羅昔康）選擇性COX酶抑制劑：塞來(lái)希布、羅來(lái)希布三、分類（一）水楊酸類四.常用及代表藥

阿司匹林（aspirin）常用水楊酸鈉阿司匹林（aspirin）

1.體內(nèi)過(guò)程口服吸收，分布全身并可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔和腦脊液血漿蛋白結(jié)合率80-90%肝代謝小劑量(<1g)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/22-3h，大劑量(>1g)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/215-30h尿液pH變化量影響排泄

2.藥理作用和臨床應(yīng)用1)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用均強(qiáng)頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛等急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷及治療(4-5g)2)影響血栓形成：每日口服75mgPGI2TXA2COXCOX（血管）（血小板）低濃度花生四烯酸

PGH2/PGG2高濃度血栓形成抗血栓形成缺血性心臟病及進(jìn)展性心肌梗塞患者3、不良反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)最常見:惡心、嘔吐，誘發(fā)或加重潰瘍機(jī)制：1）直接刺激2）抑制胃粘膜PG合成3）刺激CTZ（2）凝血障礙治療量：抑制血小板聚集大劑量、長(zhǎng)期：抑制凝血酶元合成注意：凝血功能障礙者禁用，術(shù)前停用（4）水楊酸反應(yīng)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)過(guò)度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯(cuò)亂解救：立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液（5）瑞夷反應(yīng)（Reye）綜合征:肝毒+腦?。?）過(guò)敏反應(yīng)阿司匹林哮喘:內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)增多，支氣管痙攣用AD無(wú)效，應(yīng)用LT抑制藥或阻斷藥（Ｈ）（二）苯胺類

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen

撲熱息痛paracetamol）解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，幾無(wú)抗炎作用肝毒性非那西丁可致高鐵血紅蛋白血癥胃腸道反應(yīng)少（三）吡唑酮類

保泰松口服吸收后，約98%與血漿蛋白結(jié)合抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)多:水、鈉潴留，肝、腎功能損害等（四）其他類

吲哚美辛（消炎痛indomethacin）最強(qiáng)的PG合成抑制藥，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癌性發(fā)熱及其他藥物不易控制的發(fā)熱不良反應(yīng)多:胃腸道、中樞、造血等新型布洛芬（ibuprofen）(芳香丙酸類)COX1<COX2

胃腸反應(yīng)較輕，易耐受吡羅昔康（pi