醫(yī)學(xué)教程 免疫性疾病的治療

第19章

常見免疫性疾病

的藥物治療主講：亢澤春何為免疫？免疫(Immunity):意為“免于疾患”。目前的含義—機(jī)體免疫系統(tǒng)“識(shí)別”和“排除”非己抗原的一種生物學(xué)應(yīng)答過程，以維持體內(nèi)的生理平衡。免疫功能：免疫防御（Immunologicaldefense）：防止外源病原微生物入侵及將其清除。免疫監(jiān)視（Immunologicalsurveillance）:監(jiān)視機(jī)體內(nèi)突變細(xì)胞和腫瘤，將其清除，防止腫瘤發(fā)生和抑制腫瘤發(fā)展。BZMC免疫系統(tǒng)由免疫組織/器官、細(xì)胞和分子組成中樞性免疫器官外周性免疫器官細(xì)胞組成：淋巴細(xì)胞單核－吞噬細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞分子組成：細(xì)胞因子抗體BZMC中樞免疫器官骨髓胸腺BZMC淋巴結(jié)脾臟粘膜相關(guān)淋巴組織MALT(MucosalAssociatedLymphoidTissues)外周免疫器官BZMC免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞—特異性細(xì)胞免疫效應(yīng)B淋巴細(xì)胞—特異性體液免疫效應(yīng)自然殺傷細(xì)胞—非特異性免疫效應(yīng)（抗病毒）抗原呈遞細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞—非特異性免疫效應(yīng)（抗細(xì)菌）嗜酸性粒細(xì)胞—非特異性免疫效應(yīng)嗜堿性粒細(xì)胞—非特異性免疫效應(yīng)參與免疫應(yīng)答和效應(yīng)的細(xì)胞：肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板BZMC免疫分子免疫球蛋白：IgA,IgD,IgE,IgG,IgM補(bǔ)體系統(tǒng)：補(bǔ)體固有成分，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，補(bǔ)體受體主要組織相容性復(fù)合物：MHC細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素（IL1-22）干擾素（IFN

、、）腫瘤壞死因子（TNF

、）集落刺激因子生長因子趨化因子BZMC天然免疫天然免疫：在長期進(jìn)化過程中機(jī)體逐漸形成的抵御微生物侵襲的能力.（機(jī)體的第一道防線）特點(diǎn)：個(gè)體出生時(shí)即具備；不針對特定抗原；作用范圍廣。機(jī)制：皮膚、黏膜、黏膜分泌的抑菌物質(zhì)的屏障效應(yīng)非特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞的生物學(xué)作用效應(yīng)分子的生物學(xué)作用BZMC獲得性免疫個(gè)體接觸特定抗原產(chǎn)生的針對該抗原的特異性反應(yīng)。特點(diǎn)：特異性：特定免疫細(xì)胞克隆僅能識(shí)別特定抗原。記憶性：T/B淋巴細(xì)胞初次接觸特定抗原并產(chǎn)生應(yīng)答后，能形成特異性記憶細(xì)胞，再次接觸同樣抗原刺激時(shí)，可迅速被激活并大量擴(kuò)增，產(chǎn)生強(qiáng)的再次應(yīng)答。耐受性：免疫細(xì)胞接受抗原刺激后，表現(xiàn)出對特定抗原的特異性不應(yīng)答。BZMC免疫系統(tǒng)的功能紊亂免疫防御：過強(qiáng)－超敏反應(yīng)性疾病 不足－免疫缺陷性疾病免疫穩(wěn)定：失調(diào)－自身免疫性疾病免疫監(jiān)視：受損－癌變，或持續(xù)感染BZMC自身免疫和自身免疫性疾病自身免疫（autoimmune）機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原成分發(fā)生免疫應(yīng)答，形成特異性自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞。自身免疫性疾?。╝utoimmunedisease）

自身免疫反應(yīng)達(dá)到一定強(qiáng)度，導(dǎo)致組織損傷和器官功能障礙引發(fā)臨床癥狀的疾病狀態(tài)。。BZMC自身免疫性疾病的特征1.患者血清中可查出針對自身抗原成分的高效價(jià)特異性自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T細(xì)胞。2.自身抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞作用于靶抗原時(shí),造成表達(dá)相應(yīng)抗原的組織、細(xì)胞損傷和（或）器官功能障礙。3.應(yīng)用免疫學(xué)方法可復(fù)制出與該自身免疫病的臨床癥狀和病理改變相似的動(dòng)物模型，包括主動(dòng)免疫、被動(dòng)轉(zhuǎn)移。BZMC4.病情的嚴(yán)重程度與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度度密切相關(guān)，免疫抑制劑治療有一定療效。5.多數(shù)自身免疫病呈反復(fù)發(fā)作和慢性遷延的疾病過程。6.疾病的發(fā)生有遺傳傾向。7.部分自身免疫性疾病易發(fā)于女性。自身免疫性疾病的特征BZMC自身免疫性疾病的分類（一）按免疫系統(tǒng)攻擊的靶器官分：

1.器官特異性自身免疫病(organspecificautoimmunedisease)：如胰島素依賴型糖尿病（IDDM）、MS、ITP等，也可轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)性。

2.器官非特異性自身免疫病(non-organspecificautoimmunedisease)

又稱全身性或系統(tǒng)性自身免疫病：如SLE、RA等。BZMC自身免疫性疾病的分類（二）根據(jù)發(fā)病原因分——原發(fā)性和繼發(fā)性1、原發(fā)性AID：免疫系統(tǒng)在發(fā)育成熟過程中出現(xiàn)異常。病因：多與遺傳因素相關(guān)。誘發(fā)因素：多數(shù)可無明顯誘因，少數(shù)可由感染、藥物等因素誘發(fā)。特點(diǎn)：常慢性遷延性，不可逆，多預(yù)后不良。疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、混合結(jié)締組織病、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、慢性甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病等。BZMC2、繼發(fā)性AID特點(diǎn)：往往有明確的誘因，如藥物和感染，遺傳傾向不明顯，去除病因后病情多可逆轉(zhuǎn)、甚至完全恢復(fù)，預(yù)后一般較好。反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、Reiter綜合征疾?。核幬锼掳准?xì)胞減少癥、眼外傷所致的交感性眼炎、外傷后睪丸炎所致的男性不育癥、B組柯薩奇病毒感染后的自身免疫性心肌病等。自身免疫性疾病的分類BZMC第一節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

（RheumatoidArthritisRA）RA是一個(gè)累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。主要表現(xiàn)為慢性、對稱性、進(jìn)行性、多關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。BZMC

流行病學(xué)全球性分布；幾乎見于所有的種族和民族歐美國家白人患病率約1%；我國為0.32-0.36%RA可以發(fā)生在任何年齡，但發(fā)病高峰在40-60歲女性與男性患本病的比例為2-3:1BZMC類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因由抗原導(dǎo),多因素參與的自身免疫病感染免疫內(nèi)分泌環(huán)境遺傳

RABZMC病因感染：并未在RA的關(guān)節(jié)液中分離出病原體，但血清中對某些病毒、細(xì)菌、支原體的抗體滴度升高。細(xì)菌因素：A組鏈球菌及菌壁肽聚糖病毒因素：EB病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒等BZMC病因遺傳流行病學(xué)調(diào)查顯示RA有遺傳傾向：與RA有血緣關(guān)系者患病率是無血緣關(guān)系者的3.6倍，同卵雙生RA的一致率為30%。分子生物學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)RA的共同表位：HLA-DR4（0401，0404，0405）的第三高變區(qū)的70-74氨基酸有共同序列，即谷氨酸-精（賴）氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QRRAA/QKRAA）。

RA易感基因BZMC發(fā)病機(jī)制抗原呈遞：感染，病原體進(jìn)入人體，巨噬細(xì)胞吞噬、處理、與細(xì)胞膜HLA-DR4結(jié)合，抗原呈遞，同時(shí)分泌IL-1、6、8、TNFαT細(xì)胞激活：抗原-HLA-DR4復(fù)合物與T細(xì)胞上的TCR結(jié)合、細(xì)胞因子激活Th細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞），激活的T細(xì)胞又分泌IL-2、3、4和γ干擾素細(xì)胞因子：細(xì)胞因子促進(jìn)花生四烯酸代謝，激活膠原酶和破骨細(xì)胞，關(guān)節(jié)破壞。滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過程B細(xì)胞激活：B細(xì)胞激活、分化為漿細(xì)胞，分泌Ig。其中RF和Ig形成免疫復(fù)合物在關(guān)節(jié)局部和關(guān)節(jié)外沉積造成滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變。BZMC發(fā)病機(jī)制

Ag

巨噬細(xì)胞Th細(xì)胞活化

T細(xì)胞

B細(xì)胞細(xì)胞因子：IL-1、IL-6、TNF

繼續(xù)分泌：IL-2、IL-3、IL-4

干擾素等

免疫球蛋白：RF、其他的免疫球蛋白

關(guān)節(jié)的滑膜炎血管炎BZMC80%患者30～45歲發(fā)病，女:男=3:1起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對稱性多關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)

BZMC

晨僵概念：病變的關(guān)節(jié)在夜間靜止不動(dòng)、清晨清醒后出現(xiàn)較長時(shí)間的(至少一小時(shí))的僵硬，如膠粘著樣的感覺。出現(xiàn)在95％以上的患者；持續(xù)時(shí)間與關(guān)節(jié)炎癥的程度成正比；是疾病活動(dòng)的指標(biāo)之一；主觀性較強(qiáng)。BZMC關(guān)節(jié)痛與觸痛關(guān)節(jié)痛往往是最早的關(guān)節(jié)癥狀最常出現(xiàn)的部位:

手關(guān)節(jié)如腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)

其次是趾、膝、踝、肘、肩等關(guān)節(jié)多呈對稱性、持續(xù)性，但時(shí)輕時(shí)重受累關(guān)節(jié)的皮膚可出現(xiàn)褐色色素沉著BZMC

關(guān)節(jié)腫原因：對稱性形狀：梭形關(guān)節(jié)腔積液關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥滑膜慢性炎癥后肥厚BZMCRA的關(guān)節(jié)受累特點(diǎn)1、小關(guān)節(jié)

近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)2、對稱性

早期可為單側(cè)受累3、持續(xù)性

≥6周，因病程而異4、晨僵

>1小時(shí)BZMCBZMC關(guān)節(jié)畸形腕肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直掌指關(guān)節(jié)半脫位尺側(cè)偏斜屈曲畸形天鵝頸畸形鈕孔花畸形其它畸形原因：1、滑膜炎絨毛破壞骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，造成關(guān)節(jié)纖維性和骨性強(qiáng)直2、關(guān)節(jié)周圍的肌腱和韌帶損傷3、關(guān)節(jié)周圍肌肉的萎縮、痙攣BZMC類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨質(zhì)損傷炎性滑液關(guān)節(jié)軟骨受損變薄(a)健康關(guān)節(jié)(b)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎BZMC

RA患者膝關(guān)節(jié)滑膜皺折BZMCBZMCBZMCBZMCBZMC梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜峰谷畸形頸椎受累

頸痛、活動(dòng)受限，脊髓受壓肩、髖關(guān)節(jié)受累

局部疼痛和活動(dòng)受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹顳頜關(guān)節(jié)受累講話或咀嚼時(shí)疼痛加重，甚至張口受限特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn)BZMC關(guān)節(jié)X線檢查—關(guān)節(jié)病變的分期

I期關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松；

II期關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄；

Ⅲ期關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變；

Ⅳ期關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況影像學(xué)檢查BZMCBZMCBZMC關(guān)節(jié)影像X線ECTBZMC關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級(jí)（美國）

反映關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)破壞程度Ⅰ級(jí)：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作Ⅱ級(jí)：可進(jìn)行一般的日?；顒?dòng)和某種職業(yè)工作，但參與其他項(xiàng)目活動(dòng)受限Ⅲ級(jí)：可進(jìn)行一般的日?；顒?dòng)，但參與某種職業(yè)工作或其他項(xiàng)目活動(dòng)受限Ⅳ級(jí)：日常生活的自理和參與工作的能力均受限BZMC1.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoidnodules)

多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動(dòng)。2.類風(fēng)濕血管炎可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)3.其他臟器受累等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)BZMC類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoidnodule)是本病較特異的皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)在20-30%患者多位于關(guān)節(jié)隆突部及受壓部位的皮下大小不一、質(zhì)硬、無壓痛、對稱性分布提示本病的活動(dòng)與類風(fēng)濕因子相關(guān)BZMCBZMCBZMC類風(fēng)濕血管炎典型的病理改變?yōu)閴乃佬匝苎撞课唬浩つw、肌肉、眼、肺、心、腎、神經(jīng)等

侵犯肺部—胸膜炎、肺間質(zhì)性病變心臟受累－心包炎，冠狀動(dòng)脈炎神經(jīng)系統(tǒng)－脊髓受壓、周圍神經(jīng)炎BZMCBZMCBZMCBZMCBZMC其他干燥綜合癥：RA患者30％～40％病人出現(xiàn)為繼發(fā)性干燥綜合征，是外分泌腺（淚腺，腮腺，舌下腺、頜下腺）炎癥。表現(xiàn)有口干，眼干，可有腮腺腫大。經(jīng)眼科及口腔科相關(guān)檢查，確診為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征。最后經(jīng)唇粘膜活檢、唾液腺ECT及抗SSA和抗SSB抗體等檢查，診斷為干燥綜合征。BZMC實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)血沉(ESR)C反應(yīng)蛋白(CRP)免疫復(fù)合物和補(bǔ)體類風(fēng)濕因子(RF)關(guān)節(jié)滑液BZMC實(shí)驗(yàn)室和其他檢查血常規(guī)(bloodroutine)

輕至中度貧血。活動(dòng)期可有血小板增高紅細(xì)胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)

觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(Creactiveprotein,CRP)

觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)BZMC其他免疫學(xué)檢查免疫復(fù)合物(immunocomplex,IC)70％患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，尤其是活動(dòng)期和RF陽性的RA患者補(bǔ)體(complement,C)

急性期和活動(dòng)期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥

BZMC自身抗體檢查

類風(fēng)濕因子（rheumatoidfacter,RF）有IgM、1gG和IgA型臨床IgM型RF多見，見于約70％的患者，其滴度與RA的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈比例

RF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等

5％的正常人出現(xiàn)低滴度的RF

BZMC抗角蛋白抗體(anti-keratinantibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclearfactors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrinantibody,AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)

上述各抗體對RA的敏感性較RF低，特異性90％，較RF高，有助于RA的早期診斷抗角蛋白抗體譜

BZMC名稱陽性率（%）特異性（%）

RF60～7086AKA44～7390APF48～6692AFA47～6993anti-CCP47～8296RA相關(guān)的自身抗體BZMC關(guān)節(jié)滑液(synovialfluid)?正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過3.5ml；

關(guān)節(jié)有炎癥時(shí)滑液增多

?正常滑液中WBC

200×106/L，粘度高；關(guān)節(jié)炎滑液WBC(2000～75000)×106/L，

中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢，粘度差類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢

呈血管炎改變其他輔助檢查

BZMC

治療目的控制炎癥、緩解癥狀保持關(guān)節(jié)功能防止畸形促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)并改善其功能BZMC治療措施一般性治療:休息、關(guān)節(jié)制動(dòng)、關(guān)節(jié)功能鍛煉、物理療法藥物治療外科手術(shù)治療BZMC治療原則早期診斷、盡早治療聯(lián)合用藥功能鍛煉BZMC治療RA常用的三線藥物一線藥物：非甾體抗炎藥NSAIDs阿司匹林；布洛芬、芬布芬、萘普生；炎痛喜康；保泰松；扶他林二線藥物：病情緩解藥物金制劑-硫代蘋果酸金鈉、金諾芬；青霉胺；氯喹、羥氯喹；免疫抑制劑-甲氨蝶呤（小劑量沖擊療法）、硫唑嘌呤、 環(huán)磷酰胺（控制滑膜炎，改善晨僵）三線藥物：糖皮質(zhì)激素（不首選）只在以下情況下使用：急性期高熱，多關(guān)節(jié)嚴(yán)重腫脹、疼痛，NSAIDs無效者，伴有嚴(yán)重關(guān)節(jié)外癥狀—嚴(yán)重血管炎、心包炎、胸膜炎、重度鞏膜炎BZMC藥物治療（1）改善癥狀的：NSAIDs糖皮質(zhì)激素慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDs&DMARDs）抗瘧藥金制劑D青霉胺抗代謝藥免疫調(diào)節(jié)藥BZMC藥物治療（2）控制疾病的：改善并維持關(guān)節(jié)功能，減輕滑膜炎癥防止或明顯減低關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展，且至少維持1年習(xí)慣分類：一線：NSAIDs二線：緩解病情的，慢作用的三線：糖皮質(zhì)激素BZMC非甾體抗炎藥（NSAIDs）

花生四烯酸

環(huán)氧化酶（COX-1/COX-2）COX-1COX-2TXA2PGI2PGE2PGs白三烯維持胃黏膜、腎血供維持血小板功能維持血管穩(wěn)定性引起炎癥、疼痛軟組織、軟骨、骨破壞白三烯脂氧化酶細(xì)胞膜磷脂酸磷脂酶A2BZMC作用機(jī)制:現(xiàn)在使用的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素炎癥、疼痛維護(hù)腎及血小板功能保護(hù)胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性現(xiàn)有的NSAIDs{BZMC花生四烯酸胃腸道腎血小板(--)NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2COX-2特異性抑制劑COX-1(基礎(chǔ)性)COX-2(誘導(dǎo)性)巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)炎部位特點(diǎn)：起效快，可緩解關(guān)節(jié)疼痛和晨僵等癥狀。但不能控制病情的進(jìn)展。副作用：胃腸道、血小板調(diào)節(jié)等選擇性COX-2抑制劑心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

塞來昔布(celecoxib)抑制cox-2的作用是cox-1的375倍治療劑量不影響TXA2的合成可抑制PGI2的合成可以用于風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)和骨關(guān)節(jié)炎的治療；亦可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)胃腸道副作用較小有腎臟損害作用羅非昔布-萬洛高度的COX-2選擇性抑制。潛在的心血管毒性，2004年10月全球召回。尼美舒利

臨床應(yīng)用普遍人們對COX-2特異性抑制劑的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭議；研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。

不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-2慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）甲氨喋呤(methotrexate,MTX)

作用機(jī)制：MTX是葉酸合成拮抗劑，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)換為四氫葉酸，干擾核苷酸代謝而阻斷了DNA合成；同時(shí)可抑制抗體反應(yīng)和某些炎癥介質(zhì)釋放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）來氟米特作用機(jī)制主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成，使淋巴細(xì)胞的生長受抑。慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）D-鹽酸青霉胺(D-Penicillamine,DPA)作用機(jī)制：為青霉素代謝產(chǎn)物。抑制纖維血管組織增生；抑制多形核白細(xì)胞髓過氧化酶；清除自由基；干擾抗原遞呈。慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine,SASP)SASP為5-氨基水揚(yáng)酸(5-ASA)和磺胺吡腚(SP)通過氮鍵連接的酸性化合物。既有水揚(yáng)酸類抗風(fēng)濕作用，又有磺胺類抗炎作用。環(huán)孢素抑制Th細(xì)胞產(chǎn)生IL-2Etanercept為重組的TNFα受體P75與IgGFc段融合蛋白，在體內(nèi)和細(xì)胞表面的TNFα受體競爭性結(jié)合循環(huán)中可溶性TNFα，減少TNFα的生物學(xué)作用。Infliximb是人鼠嵌合性抗TNFα單克隆抗體，它作用于表達(dá)TNFα的關(guān)節(jié)組織細(xì)胞，破壞該細(xì)胞，使該細(xì)胞活性下降，所表達(dá)TNFα活性下降。Anakinra為重組的IL-1受體拮抗劑。阻斷IL-1的生物學(xué)作用，緩解關(guān)節(jié)炎癥，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨和阻止骨侵蝕進(jìn)展。

植物藥雷公藤

青藤堿白芍總甙（帕夫林）

強(qiáng)大的抗炎作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。在DMARDs起效前發(fā)揮“橋梁”作用GC治療RA的原則：不需用大劑量時(shí)則用小劑量；能短期使用者，不長期使用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)NSAIDs的選用

小劑量止痛退熱、大劑量抗炎不并用≥2種抗炎藥

1-2周無效換另類藥品活動(dòng)性潰瘍禁用心血管肝腎病慎用個(gè)體化原則（老年人-半衰期短的、選擇性高的）常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d

非酸性類

萘丁美酮

nabumetone 24 1000-2000

1000

1-2

息康類

炎痛喜康piroxicam30-8620201

烯醇酸類

美洛昔康

meloxicam

20

15

7.5-15

1

磺酰苯胺類

尼美舒利

nimesulide 2-5

400

100-200

2

昔布類

塞來昔布

celecoxib

11 200-400

100-200

1-2

羅非昔布

rofecxib

1725 25

1

DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個(gè)月，故又稱慢作用藥

RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs慢作用抗風(fēng)濕藥治療策略治療時(shí)機(jī)非常重要早期合理使用DMARDs治療是減少致殘的關(guān)鍵推薦首選甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羥氯喹

多數(shù)患者至少采用兩種或兩種以上的DMARDs聯(lián)合治療

DMARDs聯(lián)合用藥方案

MTX+柳氮磺吡啶

MTX+羥氯喹（或氯喹）

MTX+青霉胺

MTX+金諾芬

MTX+硫唑嘌呤

MTX+植物藥藥物起效時(shí)間(個(gè)月)

常用劑量(mg)

給藥途徑

毒性反應(yīng)甲氨蝶呤

1-2

7.5-15

每周

口服

肌注

靜注

胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，可能危及生命）

柳氮磺吡啶1-2

1000

2-3次/日口服

皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道不耐受。

對磺胺過敏者不宜服用

來氟米特

1-2

10-20

1次/日

口服

腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹

氯喹2-4

250

1次/日

口服

頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者

常用于RA的DMARDs常用于RA的DMARDs

藥物

起效時(shí)間(個(gè)月)

常用劑量(mg)

給藥

途徑

毒性反應(yīng)

羥氯喹

2-4

200

1~2次/日

口服

偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者

金諾芬

4-6

3

1~2次/日

口服

可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低，腹瀉常見。

硫唑嘌呤

2-3

50~150

1次/日

口服

骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀、肝功能異常）

青霉胺

3-6

250~750

1次/日

口服

皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán)重自身免疫病

糖皮質(zhì)激素的使用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管炎過渡治療局部治療；但一年內(nèi)不宜超過3次類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方案聯(lián)合治療疾病所致關(guān)節(jié)破壞多在2年內(nèi)出現(xiàn)所有藥物均為病情緩解抗風(fēng)濕藥聯(lián)合用藥可作用于不同環(huán)節(jié)，增加療效聯(lián)合用藥可減少各藥用量，降低副反應(yīng)常用藥物治療方案早期聯(lián)合治療方案得到推崇金字塔方案：延誤治療時(shí)機(jī)；Ⅰ型下臺(tái)階方案：小劑量潑尼松+NSAIDs+SAARDsⅡ、Ⅲ型鋸齒型方案：SAARDs的更換，Ⅰ、Ⅱ型聯(lián)合用藥注意毒副作用金字塔方案RA病情分期(四期)Ⅰ期（早期）：①X線檢查無破壞性改變；②可見骨質(zhì)疏松的X線片證據(jù)。Ⅱ期（中期）：①有骨質(zhì)疏松的X線片證據(jù)，可有輕度的軟骨破壞；②關(guān)節(jié)活動(dòng)受阻，但無關(guān)節(jié)畸形；③關(guān)節(jié)鄰近肌肉萎縮；④有關(guān)節(jié)外軟組織病損，如結(jié)節(jié)或腱鞘炎。RA病情分期(四期)Ⅲ期（嚴(yán)重期）：①骨質(zhì)疏松加上軟骨或骨質(zhì)破壞的X線片證據(jù)；②關(guān)節(jié)畸形或骨性強(qiáng)直；③廣泛的肌萎縮；④有關(guān)節(jié)外軟組織病損，如結(jié)節(jié)或腱鞘炎。Ⅳ期（末期）：符合Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn)各條，并有纖維性或骨性強(qiáng)直。治療藥物的相互作用糖皮質(zhì)激素+甲氨蝶呤（毒性增加）糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺提高免疫抑制作用、減少用量所有NSAIDs均增加甲氨蝶呤毒性（老年、腎衰）完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)晨僵＜15分鐘無疲勞感,無關(guān)節(jié)痛活動(dòng)時(shí)無關(guān)節(jié)痛或壓痛無關(guān)節(jié)腫ESR女<30mm/h

男<20mm/h

符合5條并至少連續(xù)2月；有活動(dòng)性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期無原因的體重下降或發(fā)熱，不能認(rèn)為緩解.預(yù)后多數(shù)RA患者病程遷延，頭2～3年的致殘率較高持續(xù)高滴度RF陽性、ESR增快、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者提示預(yù)后差影響預(yù)后的因素①疾病的自然病程規(guī)律②治療的早晚和治療方案的合理性常見死亡原因內(nèi)臟血管炎、感染、淀粉樣變性等

第二節(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡SystemicLupusErythematosusSLELupus=Wolf系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）多種自身抗體存在多系統(tǒng)損害流行病學(xué)發(fā)病率4-250/10萬人，我國70/10萬人，其中女性113/10萬人男:女1:7-10，育齡婦女多見發(fā)病同性別、年齡、種族、社會(huì)環(huán)境和經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)病因一、遺傳證據(jù)SLE近親發(fā)病率5-12%，異卵雙生發(fā)病率1-3%，同卵雙生發(fā)病率25-70%。HLA-DR2、HLA-DR3在SLE患者高于正常人群，HLA-Ⅲ類分子C2、C4缺乏時(shí)SLE患病率增加。低水平TNF-α可能使狼瘡腎的分子基礎(chǔ)病因二、環(huán)境日光

光過敏見于40%SLE患者UV照射使皮膚DNA轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶二聚體，抗原性增強(qiáng)，使患者產(chǎn)生抗DNA抗體，IC形成，補(bǔ)體激活，局部炎癥反應(yīng)啟動(dòng)。病因二、環(huán)境感染狼瘡鼠組織中分離出C型RNA病毒麻疹、副流感、風(fēng)疹、EB病毒結(jié)核、鏈球菌等藥物誘發(fā)癥狀：青霉胺、磺胺、保泰松、金制劑引起狼瘡綜合征：肼屈嗪、普魯卡因胺、苯妥英鈉與SLE相關(guān)的環(huán)境因子肯定有關(guān)的：紫外線；染發(fā)劑（含芳香族胺）很可能有關(guān)的：化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺食物含補(bǔ)骨脂素（芹菜、無花果、歐芹，歐洲防風(fēng)）含聯(lián)胺基團(tuán)（蘑菇、煙熏食物含L-刀豆素（苜蓿類種子、新芽，其他豆莢類）嚴(yán)重的生理或心理壓力感染：寄生蟲、細(xì)菌、病毒與SLE相關(guān)的環(huán)境因子可能有關(guān)的煙草（含聯(lián)胺、芳香族胺）氯化乙烯石棉硅石硅酮多聚物某些免疫接種病因三、性激素

雌激素對SLE的發(fā)病起重要作用。育齡婦女多見。SLE患者妊娠、口服含雌激素的避孕藥可加重病情。睪酮治療女性SLE，可降低疾病活動(dòng)性。在狼瘡鼠雄鼠閹割后其SLE發(fā)病率增高，發(fā)病鼠用雌激素可加重病情，雄激素可減少發(fā)病。發(fā)病機(jī)制外來抗原引起人體B細(xì)胞活化.在易感者因免疫耐受異常，B細(xì)胞通過交叉反應(yīng)與模擬外來抗原的自身抗原相結(jié)合,并將抗原遞呈給T細(xì)胞,使之活化,在T細(xì)胞活化刺激下,B細(xì)胞得以產(chǎn)生大量不同類型的自身抗體,造成大量組織損傷。致病性自身抗體致病性免疫復(fù)合物細(xì)胞因子發(fā)病機(jī)制1、SLE免疫學(xué)特點(diǎn):體內(nèi)多種自身抗體

自身抗原⑴.細(xì)胞核不溶性成分95%抗核抗體陽性

⑵.抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體）

細(xì)胞膜成分（如RBC和PLT表面抗原）

細(xì)胞內(nèi)其它成分（如磷脂等）2、免疫復(fù)合物的形成和沉積是發(fā)病主要機(jī)制臨床表現(xiàn)多樣性起病隱匿或急劇癥狀不多，不典型易誤診消化系統(tǒng)眼抗磷脂抗體綜合征血液系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)肺臟心血管肌肉骨骼皮膚粘膜漿膜炎腎臟全身癥狀干燥綜合征SLE發(fā)熱,乏力、疲倦、消瘦系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要癥狀的發(fā)生率癥狀發(fā)生率（%）疲勞發(fā)熱消瘦關(guān)節(jié)痛皮膚損害腎臟病變胃腸道病變呼吸道病變心血管損害淋巴系統(tǒng)損害中樞神經(jīng)癥狀80～100﹥80﹥60～95﹥80～50380.9～9846～5025～75(引自TextbookofRheumatology,3rd.,NewYork,1989)多臟器多系統(tǒng)受累，故臨床表現(xiàn)多種多樣。一、周身癥狀

1.發(fā)熱，見與90%患者

2.乏力

3.體重減輕臨床表現(xiàn)二、皮膚與粘膜80%-85%有皮疹

1.蝶形紅斑，為SLE的特征性皮疹

2.盤狀紅斑，也是SLE的特征性皮疹

3.甲周紅斑

4.網(wǎng)狀青斑

5.雷諾現(xiàn)象（Raynoud現(xiàn)象）蒼白→紫紺→潮紅

6.光過敏現(xiàn)象

7.口腔潰瘍

8.脫發(fā)蝶形紅斑面部及軀干皮疹雷諾氏現(xiàn)象指掌部紅斑盤狀紅斑三、關(guān)節(jié)與肌肉

1.關(guān)節(jié)疼痛90%

（1）非侵蝕性關(guān)節(jié)炎（2）最常受累膝關(guān)節(jié)、

5%-10%股骨頭壞死

2.肌肉疼痛，5%可有肌炎75%腎臟受累

1.各種腎炎

2.腎病綜合征WHO分六種類型（了解）四、腎臟改變—狼瘡性腎炎

1.心包炎（纖維素性心包炎或心包積液）

2.心肌炎

3.心衰

4.周圍血管病變。如血栓性靜脈炎五、心血管改變50%

1.35%胸膜炎，有或無胸腔積液

2.急性狼瘡性肺炎重者ARDS

3.慢性狼瘡性肺炎勞累后呼吸困難六、肺臟改變狼瘡性性腦病

1.癲癇是狼瘡性腦病最常見的癥狀

2.腦血管病放射學(xué)檢查可見梗塞或出血灶

3.精神癥狀：思維障礙意識(shí)、情感、行為七、神經(jīng)系統(tǒng)病變1.30%可有腹痛、嘔吐、腹瀉、腹腔積液2.少數(shù)有急腹癥胃腸穿孔、急性胰腺炎、腸梗阻及腸系膜血管炎八、消化系統(tǒng)改變1.60%多數(shù)患者有慢性貧血，可伴有

Coombs’試驗(yàn)陽性的自身免疫性溶血性貧血2.40%白細(xì)胞常減少或淋巴細(xì)胞絕對值降低3.20%血小板可減少4.20%淋巴結(jié)腫大（頸部、腋下）5.15%脾大九、血液系統(tǒng)改變50%流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩妊娠期和產(chǎn)后注意腎病和子癇的發(fā)生

十、SLE與妊娠實(shí)驗(yàn)室檢查和其他輔助檢查一、一般檢查

1.血常規(guī)可有三系血細(xì)胞減少

2.尿常規(guī)蛋白尿、血尿、管型尿

3.血沉常增快二、自身抗體1.ANA：是抗細(xì)胞核抗原成分的自身抗體的總稱80%-95%以上的SLE患者為陽性是SLE的篩選實(shí)驗(yàn)ANA替代了狼瘡細(xì)胞的檢查對SLE無特異性用免疫熒光發(fā)檢測，在皮膚的表皮和真皮交界處有藍(lán)綠色的熒光（免疫球蛋白）沉積。狼瘡