《粗品肝素生產(chǎn)質量管理指南》

T/CBPIA0001—2022PAGET/CBPIA0001—2022PAGEI團體標準粗品肝素生產(chǎn)質量管理指南Guideforqualitymanagementofcrudeheparinproduction（征求意見稿）2022-**-**發(fā)布2022-**-01實施中國生化制藥工業(yè)協(xié)會發(fā)布PAGE1粗品肝素生產(chǎn)質量管理指南1.范圍本指南規(guī)定了粗品肝素生產(chǎn)過程及其質量管理、起始物料追溯數(shù)據(jù)的一般要求。本指南適用于粗品肝素生產(chǎn)質量過程符合性的判斷。也適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱MAH）對用于低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品生產(chǎn)的生物原料藥（即活性物質）從起始物料獲取、工藝中間體生產(chǎn)，到原料藥生產(chǎn)等工藝鏈進行有效的質量控制。2.規(guī)范引用文件下列文件對于本指南的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本指南。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本指南?！端幤飞a(chǎn)質量管理規(guī)范》（2010版）及其生化藥品附錄ICHQ7原料藥GMP指南GB/T50457醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計標準GB/T19479生豬屠宰良好操作規(guī)范GB/T22637天然腸衣加工良好操作規(guī)范SN/T2905.3出口食品質量安全控制規(guī)范第3部門：腸衣國務院令第742號《生豬屠宰管理條例》GB/T1.1-2020標準化工作導則3.術語和定義下列術語和定義適用于本指南。3.1起始物料startingmaterials起始物料是指任何生物源性物質，例如：微生物、植物或動物源性器官和組織，人或動物源性細胞或液體及生物技術細胞構建。本指南是指用于生產(chǎn)肝素粗品的豬小腸黏膜，或成為該粗品重要結構組成部分的一種原料或工藝中間體。3.2豬小腸黏膜pooledporcineintestinalmucosa即為匯集的豬小腸黏膜，是任何肝素或豬源低分子肝素的起始物料。該起始原料可以是企業(yè)自行采集豬小腸加工的，或是以合同協(xié)議方式購自一家或多家供應商豬小腸加工而成。3.3工藝中間體processintermediates工藝中間體是指為加工活性物質的步驟中產(chǎn)生的物質。本指南是指其在成為粗品肝素前，需進一步的分子改變或純化。3.4粗品肝素crudeheparinsodiumproduction本指南所指粗品肝素是成為肝素原料藥前的工藝中間體，需進一步的分子改變或純化。其存在的形式包括但不僅限于樹脂結合粗品肝素、部分純化的肝素鈉/鈣粗品、固體粉末粗品肝素鈉/鈣、液體粗品肝素鈉/鈣等。3.5過程控制processcontrol生產(chǎn)過程中為監(jiān)測、必要時調節(jié)工藝和/或保證工藝中間、粗品肝素符合預定的可接受標準或規(guī)范而進行的檢查和檢驗。3.6批batch(orlot)指經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的，具有預期均一質量和特性的一定數(shù)量的原料、工藝中間體或粗品肝素成品。在連續(xù)生產(chǎn)的情況下，批可指生產(chǎn)的一個具體部分，由一個固定量或一個固定的時間間隔內(nèi)所生產(chǎn)的量來確定。4.一般要求4.1由于粗品肝素全球供應鏈的復雜性，粗品肝素企業(yè)及其供應鏈參與企業(yè)（以下簡稱企業(yè)）應當建立和維護質量管理體系并使其文件化，以保證粗品肝素安全性、有效性和質量可控性，并確保粗品肝素起始物料及生產(chǎn)全過程可追溯。4.2企業(yè)應當按照ICHQ7原料藥GMP原則，從早期步驟到后續(xù)步驟逐漸增強，即從豬小腸黏膜進入反應過程到工藝中間體分離、純化等后續(xù)工藝步驟GMP控制要求增加，并保證人員、廠房、設施與設備和生產(chǎn)過程控制符合要求。企業(yè)應當自覺接受MAH質量審核，與MAH或下游肝素原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽定質量協(xié)議，并可根據(jù)與MAH簽定的質量協(xié)議要求對其生產(chǎn)場地實行鄧氏編碼（D-U-N-S?Number）登記管理。4.3企業(yè)應當制定起始物料、輔料和包裝材料質量標準和檢測方法，并定期進行供應商質量審核，以保證對粗品肝素工藝鏈涉及的關鍵生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)場地進行必要的質量控制。4.4并非所有生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)場地都必須嚴格遵守藥品GMP規(guī)范。例如：多來源豬小腸黏膜采集；MAH采取足夠的GMP措施確保起始物料、工藝中間體來源于不同供應商時具有適當?shù)目刂?；保持起始原料、工藝中間體供應商適當?shù)撵`活性以確保粗品肝素能夠持續(xù)供應。4.5粗品肝素企業(yè)應當與供應鏈參與企業(yè)簽訂質量協(xié)議或作為商業(yè)合同一部分，明確規(guī)定各自的質量管理職責，并定期進行供應商質量審核。5.質量管理與質量保證5.1企業(yè)建立質量管理體系時，應當配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設施和設備，涵蓋粗品肝素豬小腸黏膜采集、工藝中間體生產(chǎn)過程所有生產(chǎn)場地，以及工藝鏈關鍵質量特性(CQA)和關鍵工藝參數(shù)(CPP)，并保證所有出廠放行的產(chǎn)品可追溯性。企業(yè)應當對所有生產(chǎn)過程控制制定工藝規(guī)程和標準操作規(guī)程，并根據(jù)實際經(jīng)驗在不同工藝中間體階段進行適當控制，以保證能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合后續(xù)工藝質量控制要求的產(chǎn)品。5.2企業(yè)應當設立一個獨立于生產(chǎn)部門的質量管理部門或指定質量管理人員，負責質量管理體系建立，履行質量保證和質量控制的職責，組織企業(yè)人員參與所有與質量有關的活動。5.3為保證質量管理體系的實施，產(chǎn)品實現(xiàn)過程中應當考慮對資源的具體要求，包括：法規(guī)要求、工藝設計與開發(fā)、企業(yè)要求或標準、物料采購、廠房設施和設備、生產(chǎn)過程控制、產(chǎn)品放行和儲運條件等，以持續(xù)對生產(chǎn)工藝和質量進行改進。5.4質量風險管理5.4.1企業(yè)質量風險管理應當作為質量管理體系一部分。有效的質量風險管理（QRM)應當通過質量管理體系、藥品GMP、質量控制、ICHQ9指導原則提供的風險管理工具等綜合性方法識別和控制潛在的風險。例如：多來源豬小腸黏膜收集重點考慮物種來源及其健康的控制，包括其攜帶的相應病毒侵害的可能性與防范措施；肝素粗品過程控制取決于不同加工處理階段的風險，并保證工藝鏈不同階段工藝信息可追溯。5.4.2在肝素產(chǎn)品全生命周期內(nèi)，粗品肝素應當符合滿足其預定用途所要求的質量標準，企業(yè)應當基于風險利益平衡防止由于安全性、有效性、質量可控性等方面給患者造成的風險。例如：基于風險確定粗品肝素的關鍵質量特性(CQA)和關鍵工藝參數(shù)(CPP)，制定相應的粗品肝素質量標準和生產(chǎn)工藝，確保其生產(chǎn)的不同工藝中間體或粗品肝素質量能滿足MAH或下游原料藥企業(yè)進一步分子改變或純化的需要；從人、機、料、環(huán)、法各方面評估各生產(chǎn)步驟可能出現(xiàn)的風險并制定過程控制措施，減少生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，防止多硫酸軟骨素（OSCS）等外來物質污染。5.4.3鼓勵企業(yè)建立風險管理手冊或程序，對工藝質量問題、偏差或變更等基于科學知識和生產(chǎn)工藝經(jīng)驗等進行風險評估，采取的風險控制措施應當與風險級別相匹配并文件化；基于風險對生物原料藥工藝鏈完整的生產(chǎn)過程涉及的所有生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)場地進行監(jiān)控。5.5質量保證質量保證是企業(yè)質量管理體系一部分，包含GMP有關要素。例如：本指南有關產(chǎn)品設計、研究、生產(chǎn)過程控制和質量檢測系統(tǒng)等。質量保證體系應當充分文件化并可指導工藝鏈涉及的生產(chǎn)場地和崗位，以確保生產(chǎn)過程可控和產(chǎn)品質量穩(wěn)定。5.5.1產(chǎn)品質量回顧分析。企業(yè)應當每年進行一次粗品肝素質量回顧分析并文件化，通過質量趨勢分析數(shù)據(jù)確認產(chǎn)品現(xiàn)有工藝的穩(wěn)定性和質量標準的適用性。產(chǎn)品質量回顧分析可以對以下內(nèi)容進行風險回顧：（1）起始物料的質量回顧分析；（2）關鍵工藝控制回顧分析；（3）質量控制和質量監(jiān)測結果回顧分析；（4）影響關鍵質量屬性的所有變更回顧分析；（5）設備確認的回顧分析；（6）質量協(xié)議和委托合同的回顧分析；（7）所有顯著偏差、非一致性，以及執(zhí)行的預防糾正措施回顧分析；（8）質量審核和外部檢查結果及預防糾正措施回顧分析；（9）質量投訴及產(chǎn)品召回的回顧分析；（10）生豬等動物來源、設施、飼養(yǎng)管理、健康監(jiān)測、符合傳染性動物海綿狀腦病（TSE）等生物安全信息回顧分析。5.5.2變更管理（1）企業(yè)應當在質量管理體系下，參照國家藥品法律法規(guī)、規(guī)范、標準和GMP建立變更控制系統(tǒng)，對可能影響粗品肝素、工藝中間體生產(chǎn)和控制的所有變更行為進行管理。例如：生產(chǎn)場地、廠房和設備、生產(chǎn)工藝、豬小腸供應屠宰點。（2）企業(yè)應當制定變更管理規(guī)程并有完整記錄。對所有影響產(chǎn)品質量的變更進行評估和管理，最終由企業(yè)質量管理部門審核批準。對可能影響肝素原料藥或制劑質量的已確認的生產(chǎn)工藝變更等應當及時通知現(xiàn)有MAH。（3）鼓勵企業(yè)建立變更控制系統(tǒng)，包括變更管理計劃、風險評估、變更批準實施、變更清單及溝通交流程序等內(nèi)容，評估生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)場地等關鍵變更對粗品肝素、工藝中間體穩(wěn)定性、有效期或復驗期影響，并有研究、驗證數(shù)據(jù)充分證明變更的可行性。5.5.3偏差管理（1）企業(yè)應當在質量管理體系下，建立偏差控制系統(tǒng)。對產(chǎn)品生產(chǎn)操作中發(fā)生的與規(guī)程及其他質量相關要求不相符的事件進行記錄和調查，并評估相關事件對粗品肝素產(chǎn)品質量的影響。（2）企業(yè)應當制定偏差管理規(guī)程并有完整記錄。對所有影響產(chǎn)品質量的偏差進行評估和管理。對偏差所生產(chǎn)的產(chǎn)品經(jīng)評估如放行使用等，由企業(yè)質量管理部門審核批準并及時通知現(xiàn)有MAH。（3）企業(yè)可以對偏差或不相符的事件處理結果在適當?shù)臅r間間隔進行數(shù)據(jù)追蹤和趨勢分析，以利于工藝改進并采取有效的預防糾正措施。5.6質量管理文件。企業(yè)質量管理部門應該制定完善的、切實可行、便于操作和監(jiān)督檢查的文件體系，包括質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件，所有與質量有關的文件應當由質量保證部或質量負責人審核批準。（1）與本指南有關的每項活動均應當有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質量控制和質量保證等活動可以追溯。記錄應當留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應當及時填寫，內(nèi)容真實，字跡清晰、易讀，不易擦除。（2）記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應當作為重新謄寫記錄的附件保存。（3）每批產(chǎn)品應當有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄和產(chǎn)品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關的記錄。6.組織機構和人員6.1企業(yè)應當設置與產(chǎn)品生產(chǎn)質量管理相適應的組織機構，配備足夠數(shù)量并具有適當資質（含學歷、培訓和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，并以文件形式明確規(guī)定質量、生產(chǎn)、物料、工程設備和儲運等人員崗位職責。所有人員應當明確并理解自己的職責，熟悉與其職責相關的要求。6.2企業(yè)的關鍵人員至少應當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質量管理負責人。6.2.1生產(chǎn)管理負責人主要職責（1）確保產(chǎn)品按照經(jīng)批準的工藝規(guī)程、質量控制要求等生產(chǎn)、檢測、貯存并有記錄，以保證產(chǎn)品質量；（2）確保廠房和設備的維護保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)；（3）確保生產(chǎn)相關人員經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調整培訓內(nèi)容；6.2.2質量管理負責人主要職責（1）批準工藝規(guī)程及批記錄、質量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質量管理規(guī)程。（2）確保起始物料和產(chǎn)品放行前完成所有必要的檢驗并對批記錄進行了審核。（3）審核和批準所有與質量有關的偏差、變更、投訴、自檢、產(chǎn)品質量回顧分析等，確保影響產(chǎn)品關鍵因素均進行了風險控制或已采取了相應的糾正和預防措施。配合MAH完成年度報告并提供相關數(shù)據(jù)。（4）監(jiān)督廠房和設備的維護，以保持其良好的運行狀態(tài)。（5）確保質量控制和質量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調整培訓內(nèi)容。6.3員工培訓。企業(yè)應當指定部門或專人負責培訓管理工作，并建立培訓方案或計劃，培訓記錄應當予以保存。凡與產(chǎn)品生產(chǎn)、質量有關的所有人員（包括清潔、維護保養(yǎng)人員）都應當經(jīng)過培訓，培訓的內(nèi)容應當針對具體生產(chǎn)品種并與崗位的要求相適應。6.4員工衛(wèi)生要求。所有人員都應當接受人員衛(wèi)生操作規(guī)程的培訓，包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內(nèi)容，最大限度地降低人員對產(chǎn)品生產(chǎn)造成污染的風險。生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用產(chǎn)品等非生產(chǎn)用物品。6.5人員健康要求。生產(chǎn)人員及與生產(chǎn)有關的管理人員應當建立職工健康檔案，至少每年進行一次健康檢查。凡體表有傷口、患有傳染病或其他可能危及產(chǎn)品質量的人員，不得從事直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)活動。7.生產(chǎn)場地及設施設備7.1豬小腸等生物源性起始物料采集場所應符合《生豬屠宰管理條例》要求，根據(jù)需要配置固定或移動冷鏈設施設備并具有溫濕度監(jiān)控裝置。7.2企業(yè)廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險。廠址選擇應考慮電源、水源及運輸條件，并有經(jīng)過處理的污水排放渠道和途徑。7.3企業(yè)應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲Ξa(chǎn)品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得互相妨礙。7.4廠房應當有適當?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風，并進行適當維護，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。7.5企業(yè)應當采取適當措施防止未經(jīng)批準人員的進入。采取適宜措施能夠有效防止蚊蟲、昆蟲、鼠類或其它動物進入生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質量控制區(qū)。7.6生產(chǎn)區(qū)要求7.6.1生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料和成品。生產(chǎn)區(qū)的墻壁、地面、天棚應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落。必要時配備空調系統(tǒng)。7.6.2黏膜收集車間地面應采用不滲水、防滑、易清洗的材料，其表面應平整無裂痕、無局部積水。車間內(nèi)墻面及墻裙應光滑平整，并應采用無毒、不滲水、耐沖洗的材料。車間入口處和車間內(nèi)適當位置應設置與生產(chǎn)能力相適應的洗手、消毒、干手設施。車間入口處應設置消毒池。7.6.3車間內(nèi)應設有能夠滿足工器具和設備清洗或消毒的區(qū)域，其操作對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品不會造成污染。產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當采取防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔的措施。7.6.4生產(chǎn)區(qū)應當有適度的照明，存在目視操作區(qū)域的照明應當滿足操作要求。主要生產(chǎn)區(qū)照明的照度值應保持在220lx以上，輔助區(qū)和走廊等區(qū)域照明的照度值應在110lx以上。照明設施應裝有防護罩。7.6.5排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置和防止異味溢出的水封裝置。應當盡可能避免明溝排水，黏膜收集車間不可避免時，明溝宜淺，溝底角應呈弧形，以方便清潔和消毒。7.7倉儲區(qū)要求7.7.1倉儲區(qū)的設計和建造應當確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設施。應當能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控。7.7.2倉儲區(qū)應當有足夠的空間，確保有序存放各類物料和產(chǎn)品。倉儲區(qū)內(nèi)不同質量狀態(tài)物料或產(chǎn)品應當隔離存放，并有醒目的標識。如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應當具有同等的安全性。7.7.3接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應當能夠保護物料、產(chǎn)品免受外界氣候環(huán)境影響。接收區(qū)的布局和設施應當能夠確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。7.8質量控制區(qū)要求。實驗室的設計應當與生產(chǎn)區(qū)分開，并確保其適用于預定的用途，能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。必要時，應當設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。7.8設施設備7.8.1設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，設備材質、清洗劑及潤滑劑等不得與產(chǎn)品發(fā)生化學反應、吸附產(chǎn)品或向產(chǎn)品中釋放物質，并便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒。應當制定并保存設備采購、安裝的文件和記錄。7.8.2應當制定設備使用、清潔、維護和維修管理操作規(guī)程并保存相應的記錄。設備應當在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)使用。應當按照規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設備，包括清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法等。7.8.3應當制定設備的維護和維修管理操作規(guī)程并有相應的記錄。設備的維護和維修不得影響產(chǎn)品質量。7.8.4生產(chǎn)設備及主要固定管道應當有明顯的狀態(tài)標識，標明設備編號、內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、批號）、管道流向；沒有內(nèi)容物的應當標明清潔狀態(tài)。7.8.5應當建立操作規(guī)程對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準的量程范圍應當涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。所有經(jīng)校準的設備或儀器應當有明顯的標識，標明其校準有效期。7.9生產(chǎn)用水至少應當采用生活飲用水，并符合GB5749《生活飲用水水質衛(wèi)生規(guī)范》。加工用自來水、井水或地下水可根據(jù)當?shù)厮|特點增設水質處理措施（例如：軟化裝置、加氯裝置）。如采用水處理系統(tǒng)，其產(chǎn)水水質應能滿足產(chǎn)品生產(chǎn)及企業(yè)標準要求，水處理設備的運行不得超出其設計能力。水系統(tǒng)用儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。8.采購控制和物料管理8.1由于粗品肝素鈉供應鏈廣泛性和復雜性，企業(yè)應當基于質量風險管理原則進行控制。應當建立文件證明供應鏈的可追溯性，并簽訂質量協(xié)議明確供應鏈中各參與方質量職責，確保物料正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。8.2豬小腸等采集管理要求8.2.1豬小腸應當來自經(jīng)監(jiān)管部門批準和企業(yè)質量管理部門審核的合規(guī)屠宰廠。供宰生豬經(jīng)宰前、宰后檢驗檢疫符合人類食用要求，并具有檢疫合格證明。8.2.2企業(yè)應當制定豬小腸采集管理規(guī)程。內(nèi)容至少包括采集方法及注意事項、包裝要求、儲存溫度要求。如需在屠宰廠進行預儲存，應當根據(jù)豬小腸儲存期確定儲存條件。8.2.3豬小腸應當采用冷鏈運輸或其他適宜的方式。運輸車應專用，不得運輸反芻動物。運輸前后應對冷藏車進行全面的消毒處理。8.2.4企業(yè)應制定豬小腸驗收管理規(guī)程及驗收標準，驗收內(nèi)容至少包括：供應商名稱、豬小腸數(shù)量、該批豬小腸的動物檢疫合格證明文件等。嚴禁變質、腐爛、破壞，摻雜其他動物原腸等入庫儲存。8.2.5企業(yè)應當根據(jù)豬小腸質量控制技術要求和生產(chǎn)計劃確定豬小腸儲存條件及期限。8.3輔料及包材管理要求。生產(chǎn)用輔料，例如：腸衣鹽、堿性蛋白酶、氫氧化鈉等應當根據(jù)物料儲存條件分區(qū)放置。并按照制定的輔料及包材的質量標準經(jīng)檢驗合格后方可用于生產(chǎn)。超過有效期的輔料不得用于生產(chǎn)。8.4供應商管理要求。企業(yè)應當制定物料供應商質量審核管理規(guī)程，必要時，應對供應商進行現(xiàn)場質量審核。物料供應商的審核、批準及變更應當由質量管理部門進行并建立供應商管理檔案。9.粗品肝素鈉生產(chǎn)管理9.1由于粗品肝素注冊批準工藝起始物料可以來源不同供應商的豬小腸黏膜或工藝中間體。企業(yè)應當考慮使用不同來源的起始物料或工藝中間體，和/或初期生產(chǎn)步驟采用不同生產(chǎn)工藝，事先證明在相關質量屬性方面，類似的粗品肝素可始終如一地獲得。9.2證明粗品肝素鈉相似性而進行的必要研究內(nèi)容可以考慮以下因素：9.2.1根據(jù)多來源豬小腸黏膜或工藝中間體的復雜性，以確定粗品肝素的質量屬性；9.2.2對通過不同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的不同來源的中間體進行質量對比。如果無法確定處于中間體階段物料的關鍵屬性，可以在生產(chǎn)工藝中后續(xù)階段對其質量屬性進行檢測。9.2.3對于不同生產(chǎn)工藝的不同來源的中間體質量差別，企業(yè)應當對額外的純化或者提取步驟、工藝條件、中間體、物料和設備等列表并進行解釋。9.2.4通過不同生產(chǎn)工藝得到的中間體的質量是否可以接受，企業(yè)應當通過MAH對低分子肝素（LMWH）原料藥進行生產(chǎn)工藝驗證和確認，如最初的加工步驟或使用不同的中間體都可以生產(chǎn)質量等價性的原料藥，則在低分子肝素（LMWH）原料藥生產(chǎn)工藝中使用不同生產(chǎn)工藝得到的中間體就是可以接受的。MAH可以在低分子肝素（LMWH）原料藥質量（如產(chǎn)品均勻性）以及制劑產(chǎn)品的安全性和有效性方面研究并予以證明。9.2.5生產(chǎn)工藝中引入不同的中間體，應當根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定工藝中間體的儲存時間和條件。9.2.6當MAH低分子肝素（LMWH）原料藥的病毒安全性主要或僅僅依靠針對不同來源中間體的病毒滅活或生產(chǎn)工藝步驟的除去能力，企業(yè)應當研究、驗證粗品肝素病毒滅活工藝并進行質量控制。9.3粗品肝素生產(chǎn)管理應當在上述研究、驗證的前提下，采取適當?shù)腉MP措施進行管理：9.3.1粗品肝素生產(chǎn)應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保產(chǎn)品達到規(guī)定的質量標準。9.3.2應當制定產(chǎn)品生產(chǎn)批次管理規(guī)程。生產(chǎn)批次劃分應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質量和特性的均一性。應當制定編制產(chǎn)品批號和確定生產(chǎn)日期的管理規(guī)程。每批產(chǎn)品均應當編制唯一的批號。最終銷售批次的生產(chǎn)日期應為混合批次中最早生產(chǎn)批次的生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。9.3.3每批產(chǎn)品應當檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。如有偏差必須查明原因，確認無潛在質量風險后方可進行產(chǎn)品放行。9.3.4應當制定清潔操作規(guī)程確保在生產(chǎn)的每一階段產(chǎn)品和物料均進行了有效的清潔操作。9.3.5生產(chǎn)期間使用的所有物料的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應當標明生產(chǎn)工序。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)。9.3.6生產(chǎn)開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態(tài)。每次生產(chǎn)結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應當對前次清場情況進行確認。9.3.7應當建立包裝操作規(guī)程，規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆、差錯風險的措施。包裝前應檢查現(xiàn)場符合包裝要求：工作場所、包裝設備、工器具已處于清潔或待用狀態(tài)；檢查包材領用正確無誤。產(chǎn)品分裝、封口后應及時貼簽。包裝結束后應檢查：包裝是否完整、標簽信息是否正確。9.3.8應當盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應當按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。10.質量控制10.1質量控制是企業(yè)質量管理體系一部分。粗品肝素質量控制應當涵蓋產(chǎn)品工藝鏈，從起始物料、工藝中間體到肝素粗品生產(chǎn)關鍵控制點制定相應的質量技術規(guī)范；例如，保證種屬的可追溯性，防止不同動物臟器的混雜；工藝鏈過程中污染物控制和病毒安全性控制，防止生物負荷的過載和有害微生物污染；有效保障活性物質（肝素）不被破壞，提高產(chǎn)品得率。10.2粗品肝素質量控制技術要求應當根據(jù)粗品肝素關鍵質量屬性，以及對粗品肝素工藝理解的積累和風險評估原則，制定相應質量控制策略和技術要求，確保生產(chǎn)批間一致性和穩(wěn)定性。本指南提供的質量控制技術要求示例并不代表全部技術要求或必需要求，有關豬小腸質量控制技術要求見附錄A，粗品肝素鈉質量控制技術要求見附錄B。企業(yè)可根據(jù)不同產(chǎn)品（如固體或液體粗品肝素、樹脂結合粗品肝素等），以及不同工藝階段，增減質量控制技術要求或技術要求中的項目，以及變更分析方法。所有技術要求的增減與變更均應進行風險評估，建立新的分析方法還應當進行方法學驗證。10.3粗品肝素根據(jù)注冊批準的工藝可以作為低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品主要原料。由于粗品肝素生物源性起始物料、工藝中間體來源復雜性，粗品肝素質量控制可變性等特點，制定質量控制技術時可以考慮以下因素：10.3.1起始物料或工藝中間體可以來源于不同供應商，并可能會采用不同的生產(chǎn)工藝來獲取分離的中間體，粗品肝素生產(chǎn)企業(yè)應當與低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品MAH,對不同生產(chǎn)工藝獲得的中間體或粗品肝素進行等價性評估、確定關鍵質量特性(CQA)和關鍵工藝參數(shù)(CPP)。10.3.2由于生物源性起始物料加工中間體的工藝復雜性，對其特征和質量可接受標準的判定，需要理化和生物的檢測組合，包括檢測體系控制、生產(chǎn)工藝的監(jiān)測和過程控制。10.3.3企業(yè)從生物源性起始物料開始，特別是對較前期的工藝中間體生產(chǎn)工藝應當具有一定的靈活性，允許不同的工藝中間體或粗品肝素存在，并可以在低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品生產(chǎn)中使用，例如：樹脂結合肝素、部分純化的肝素鈉粗品或肝素鈉/鈣等。10.3.4MAH在低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品上市許可或上市后變更時，應當對肝素活性成分完整的工藝鏈生產(chǎn)工藝及質量過程控制進行研究和評估，包括將粗品肝素有關研究和評估的信息作為LMWH產(chǎn)品既定條件（ECs）研究驗證數(shù)據(jù)和（或）支持性信息。10.4由于粗品肝素活性成分同一性特征不僅需要生物分析特征描述，而且需要其下游工藝制造的低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品使用體外和/或體內(nèi)免疫系統(tǒng)研究，并與其相關參考產(chǎn)品進行檢測結果比較。鼓勵企業(yè)與產(chǎn)品MAH進行粗品肝素等效性評價并建立相關檢測系統(tǒng)。粗品肝素活性成分同一性特征描述包括以下內(nèi)容：10.4.1理化特性；10.4.2肝素來源物料和解聚方式；10.4.3二糖組分、片段組成和低聚糖序列；10.4.4生物和生化檢驗；10.4.5體內(nèi)藥效動力學圖譜以及高度敏感于生產(chǎn)條件的微小變更且能識別LMWH產(chǎn)品符合相關藥典標準的屬性差異（例如：抗-Xa活性，抗-IIa活性和抗-Xa/IIa活性）10.5企業(yè)粗品肝素檢測系統(tǒng)文件化可以包括以下信息：10.5.1檢測系統(tǒng)（指標、質控品等）、設備和試劑試液描述；10.5.2實驗原理描述；如采用新技術應有與現(xiàn)檢測系統(tǒng)檢測結果比較或驗證，以保證檢測系統(tǒng)準確和穩(wěn)定；10.5.3質量標準的描述和檢測規(guī)程；10.5.4取樣計劃、程序、樣品處理及檢測程序；10.5.5檢測結果和（或）結果轉化的解釋。10.5.6在肝素粗品質量未經(jīng)判定并符合相關質量控制技術要求之前，不得放行使用或供應。10.6企業(yè)質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產(chǎn)品性質和生產(chǎn)規(guī)模相適應，制定起始物料、工藝中間體和產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程并保證檢測數(shù)據(jù)真實性、可靠性。11.顧客管理和售后服務11.1企業(yè)應當制定產(chǎn)品發(fā)運管理規(guī)程，采取適宜措施保證產(chǎn)品質量在發(fā)運過程中不會受到影響。每批產(chǎn)品均應當有發(fā)運記錄。發(fā)運記錄內(nèi)容應當包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式等。發(fā)運記錄應當至少保存至產(chǎn)品有效期后一年。11.2應當建立產(chǎn)品追溯制度，可采用二維碼等通用技術追溯每批產(chǎn)品的銷售情況。11.3應當制定產(chǎn)品召回操作規(guī)程，確保不合格產(chǎn)品及時召回。11.4企業(yè)應當建立顧客投訴規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調查和處理程序。所有投訴都應當?shù)怯浥c審核。與產(chǎn)品質量缺陷有關的投訴，應當詳細記錄投訴的日期、時間、產(chǎn)品批號、數(shù)量、投訴內(nèi)容、投訴調查和處理等，并定期回顧分析。11.5應當建立顧客滿意度系統(tǒng)，收集和分析來自顧客的有關產(chǎn)品與服務的信息反饋，致力于MAH關心的合理需求，共同持續(xù)提高肝素粗品質量及其質量控制方法。附錄A：豬小腸質量標準1范圍本標準適用于供粗品肝素生產(chǎn)用的鮮（凍）豬小腸產(chǎn)品。2術語和定義2.1鮮豬小腸活豬宰殺、加工后，不經(jīng)過冷凍處理的小腸。2.2凍豬小腸活豬宰殺、加工后，經(jīng)過速凍處理并在不高于-18℃冷凍貯藏的小腸。3技術要求3.1動物要求供粗品肝素生產(chǎn)用的鮮（凍）豬小腸應來自經(jīng)動物衛(wèi)生監(jiān)督機構檢疫、檢驗合格的活家豬。3.2感官指標感官指標應符合表1的規(guī)定。表1感官指標項目要求檢測方法外觀帶有血色的血紅色或淡血紅色，表面含少量或不含脂肪，充水呈透明狀，大小頭齊備，無腐敗發(fā)黑或局部腐敗變色，無糞便殘留。取適量試樣（凍豬小腸需先經(jīng)過合適的方法解凍），置于潔凈的白色瓷盤中，在自然光下觀察外觀和狀態(tài)，嗅其氣味。氣味帶有豬小腸的正常腥味，無異味和腐敗氣味。狀態(tài)具有產(chǎn)品應有的狀態(tài)（如有韌性和拉力等）,無正常視力可見外來異物（如蚊蠅、玻璃、金屬物等）。3.3理化指標理化指標應符合表2的規(guī)定。表2理化指標項目指標檢驗方法揮發(fā)性鹽基氮（mg/100g）≤15GB5009.2283.4污染物限量豬小腸的污染物限量應符合GB2762中畜禽內(nèi)臟的規(guī)定。3.5農(nóng)藥殘留限量和獸藥殘留限量3.5.1農(nóng)藥殘留量應符合GB2763的規(guī)定。3.5.2獸藥殘留量應符合國家有關規(guī)定和公告。3.6病原微生物不得含有人畜共患和其他國家規(guī)定不得含有的病原微生物。3.7數(shù)量清點小腸把數(shù)的數(shù)量，缺少數(shù)量不得超過所清點小腸總把數(shù)的1%。4標志、包裝、運輸和貯存4.1標志標識信息清晰，至少包括肉聯(lián)廠名稱、小腸數(shù)量、摘腸人員及日期等。4.2包裝接觸小腸的包裝材料應符合國家食品級要求。4.3運輸應采用符合冷鏈要求的運輸工具進行運輸。4.4貯存溫度及時限鮮（凍）豬小腸的貯存溫度與時限應按照穩(wěn)定性試驗的結果執(zhí)行。附錄B：粗品肝素鈉質量標準1范圍本標準適用于從豬小腸黏膜中提取得到需進一步精制純化和加工的粗品肝素鈉。2主要成分本品主要含有可延長血凝時間活性的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽。3要求與方法3.1性狀本品為類白色至黃色，或略帶棕褐色、略帶灰色，顏色均勻的塊狀物、顆?；蚍勰?.2比旋度比旋度應不小于+20°（依法按中國藥典2020年版四部通則0621測定）。3.3鑒別（1）取本品，照效價測定項下的方法試驗，本品能夠延長羊血漿的凝固時間。（2）取本品，照核磁共振波譜法（中國藥典2020年版四部通則0441）測定氫譜。系統(tǒng)適用性要求對照品溶液應在2.04ppm、3.27ppm（雙峰）、4.34ppm、5.22ppm和5.42ppm處出現(xiàn)主要信號峰，其化學位移值與規(guī)定值不超過±0.03ppm；2.02ppm到2.08ppm區(qū)域信號的信噪比不得低于1000。供試品溶液應在2.04ppm、3.27ppm、4.34ppm、5.22ppm和5.42ppm±0.03ppm處出現(xiàn)與對照品溶液一致的特征信號峰。（3）取本品，照聚合酶鏈式反應法（中國藥典2020年版四部通則1001）或按經(jīng)批準的試劑盒說明書方法測定。供試品豬基因呈陽性，反芻動物基因呈陰性。（4）本品的水溶液顯鈉鹽的鑒別反應（中國藥典2020年版四部通則0301）。3.4檢查3.4.1酸堿度取本品0.10g，加水10ml溶解（依法按中國藥典2020年版四部通則0631測定），pH值應為5～10。3.4.2多硫酸軟骨素3.3鑒別（2）項下供試品溶液的氫譜中，在2.16±0.03ppm處不得有多硫酸軟骨素甲基信號峰出現(xiàn)。3.4.3雙糖照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定?！鳍骃峰面積與△ⅠA峰面積